Klimakteriella besvär Martin Stjernquist Professor Medicinska fakulteten Lunds Universitet
Klimakter (grekiska) = trappa vändpunkt Jfr. klimax
Menopaus (MP): Kvinnans sista menstruation, 40-55 år, median 50-51 år (Sverige) Klimakterium: Period kring MP (+ 2-5år). Förändring och reduktion av ovarialfunktionen
90 80 70 60 50 40 Förväntad livslängd Menopausålder 1850 1900 1950 2000
Antal folliklar Östrogen nivåer Ovulation Pubertet MP Mens UGA 0 10 50 Ålder
Menopausal transition Inhibin FSH LH Estradiol
Binjure Androstenedion E 1 E 2 Estrogen E 1 Fett Endometrium Hud Muskel Ovarium E 2 Androstenedion
Mitt i livet kris Förluster Oro
Det klimakteriella syndromet Blödningsrubbningar Vegetativa besvär Urogenitalt åldrande (UGA) Övriga symtom
Blödningrubbningar Premenstruella blödningar Menometrorrhagier Amenorré
Vegetativa besvär Värme/blod vallningar, svettningar Tidigt kring/efter MP Försvinner oftast på 5-6 år 50-80% drabbas någon gång >10% har besvär > 10 år
Urogenitalt åldrande (UGA - urogenital ageing) 30-40% har besvär 5-10 år efter MP Senil kolpit UVI Prolaps Urininkontinens (både stress och urge) Uretrit, uretrakarunkel
Övriga symtom Huvudvärk Depression Irritabilitet Ångest, oro Koncentrationssvårigheter, trötthet Sänkt libido Sömnsvårigheter *
Två självklara behandlingsindikationer Vegetativa besvär Urogenital atrofi
men hur ser vi på hormonbehandling och: Kranskärlsjukdom Stroke Tromboembolisk sjukdom Mammarcancer Endometriecancer Osteoporos och frakturer Colorectal cancer Demens, kognitiv funktion
och hur behandlar vi
Hormonbehandling Östrogener Konjugerade ekvina estrogener (CEE) MPA Gestagener 17-β-estradiol (valerat/mikroniserat) Estriol (Ethinylestradiol) NETA Levonorgestrel Dienogest Drospirenon
Gestagen cykliskt: = Östrogen = Gestagen Östrogen och gestagen cykliskt: Östrogen kontinuerligt, gestagen sekventiellt: Östrogen och gestagen kontinuerligt: Östrogen kontinuerligt, gestagen med spacing out: Östrogen kontinuerligt utan gestagen:
Behandlingsprinciper - Hormonbehandling Före och 1-2 år efter MP: Sekvensbehandling med östrogen + gestagen > 1-2 år efter MP: Kontinuerlig kombinerad behandling med östrogen + gestagen Hysterektomerade kvinnor: Kontinuerlig behandling med enbart östrogen
Administrationsmetoder Tabletter Plåster Gel Vagitorier Kräm Östrogen Tabletter Plåster Spiral (Mirena ) P-spruta Gestagen Impantat (Implanon )
Lokal östrogenbehandling mot UGA Oestriol vagitorier/kräm (E3) Oestring (E2) Vagifem (E2) OBS Peroral terapi med estriol rekommenderas ej! (Weiderpass et al, Lancet, 353, 1999)
men hur ser vi på hormonbehandling och: Kranskärlsjukdom Stroke Tromboembolisk sjukdom Mammarcancer Endometriecancer Osteoporos och frakturer Colorectal cancer Demens, kognitiv funktion
så här ser vi (just nu) på hormonbehandling och: Kranskärlsjukdom??? Stroke ökad risk (tidigt) Blodpropp ökad risk (tidigt) Bröstcancer ökande risk efter lång tid Livmoderkroppscancer motverkas med gulkroppshormon Benskörhet och frakturer minskad risk Tjocktarmscancer kanske minskad risk
Primärprevention CHD Ca 50 % riskminskning i fall/kontroll- och kohortstudier (ex Nurses Health Cohort Study, Uppsalastudien) Selektionsbias? Oftast CEE + MPA Prospektiva randomiserade studier har länge saknats
Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Hulley et al. JAMA-98 Sekundärprevention CHD Prospektiv/randomiserad 0,625mg CEE+2,5 mgmpa vs. Placebo 2763 kvinnor Ålder 67 (55-79) Uppföljningstid 4,1 år Trombosrisk? Atherosclerosrisk? 2 1 0 1,52 1 0,87 0,67 1 år 2 år 3år 4 år RR
Bröstcancer och hormonbehandling Metanalyser av observationsstudier ger RR 1,3 (1-3) Riskökning först efter 5-10 års behandling 1:a grads släkting med ca mam ökar risken Andra riskfaktorer ej synergism med HRT Ev bättre prognos för ca mam vid HRT Gestagen motverkar ej (ökar risken?) Genomgången ca mam kontraindikation mot HRT
Million women study, Lancet, 362, 419-427, 2003 Cohort study 1 084 110 UK women aged 50-64 years Recruited 1996-2001 50% ever users of HRT 9 364 invasive breast cancers (2.6 years) 637 breast cancer deaths (4.1 years)
Relative risk of breast cancer in relation to recency and type of HRT used Never users: 1.00 (0.96-1.04) All past users: 1.01 (0.95-1.08) Current users of: Estrogen only: 1.30 (1.22-1.38) Estrogen + progesteron: 2.00 (1.91-2.09) Tibolone: 1.44 (1.25-1.67) 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Million women study, Lancet, 362, 419-427, 2003
HABITS (Hormonal replacement therapy After Breast cancer - Is it Safe?) Öppen randomiserad klinisk studie HRT eller bästa symtomatiska behandling End point: Any new breast cancer event Intention to treat analysis Start maj 1997 Avbruten 17 december 2003
HABITS (Hormonal replacement therapy After Breast cancer - Is it Safe?) HRT 219 randomiserade 44% CC 22% sekvensiell 5% övrig beh 5% ingen HRT (0 BC event) 26 BC events RH: 3.3 (1.5-7.4) Ej HRT 215 randomiserade 18% HRT (2/7 BC events) 7 BC events RH: 1
HABITS (Hormonal replacement therapy After Breast cancer - Is it Safe?) No!
Endometriecancer och HRT Estrogenbehandling ökar risken (RR: ~ 6) Gestagen motverkar effektivt God prognos HRT ev möjlig vid recidivfrihet efter 1,5-2 år
Randomiserade studier Women s Health Initiative, USA (klar 2005) WISDOM - Womens International Study of Long-Duration Oestrogen use after Menopause, UK (klar 2016)
Women s Health Initiative (WHI) NIH-sponsrad multicenter studie (162.000) En observationsstudie (livsstil etc.) En samhällspreventionsstudie Tre kliniska studier (68.000 kvinnor): 1. HRT 2. Diet 3. Kalcium + vitamin D Start 1993
Women s Health Initiative (WHI) 10.738 hysterektomerade 16.608 med intakt livmoder 50% 50% 50% 50% Östrogen (CEE) Placebo Östrogen + gestagen (CEE + MPA) Avbruten i förtid 2/2 2004 efter ca 7 år Avbruten i förtid 31/5 2002 efter 5,2 år
WHI (E+P): Cases/10.000 person-years 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 (*) * 37 38 (*) 34 30 30 29 21 (*) (*) 16 16 15 10 10 CHD Breastca Stroke VTE Colonca Hip fract Placebo CEE+MPA
WHI: Global index, cases/10.000 person-years 200 180 160 151 (*) 170 140 120 100 80 Placebo CEE+MPA 60 40 20 0
WHI: Relative risks (RR) and CI (95%) Health event RR (nominal CI) CHD: 1.29 (1.02-1.63)* Breast cancer: 1.26 (1.00-1.59) Stroke: 1.41 (1.07-1.85)* VTE: 2.11 (1.58-2.82)* Colon cancer: 0.63 (0.43-0.92)* Hip fracture: 0.66 (0.45-0.98)* Total fractures: 0.76 (0.69-0.85)* Total cancer: 1.03 (0.90-1.17) Total mortality: 0.98 (0.82-1.18) Global index: 1.15 (1.03-1.28)* (Adjusted CI) (0.85-1.97) (0.83-1.92) (0.86-2.31) (1.26-3.55)* (0.32-1.24) (0.33-1.33) (0.63-0.92)*
WHI (E only): Cases/10.000 person-years 60 50 54 49 (*) 44 40 30 20 10 33 26 32 15 21 16 17 17 (*) 11 Placebo CEE 0 CHD Breastca Stroke VTE Colonca Hip fract
WHI (CEE): Relative risks (RR) and CI (95%) Health event RR (nominal CI) CHD: 0.91 (0.75-1.12) Breast cancer: 0.77 (0.59-1.01) Stroke: 1.39 (1.10-1.77)* VTE: 1.33 (0.99-1.79) Colon cancer: 1.08 (0.75-1.55) Hip fracture: 0.61 (0.41-0.91)* Total fractures: 0.70 (0.63-0.79)* Total cancer: 0.93 (0.81-1.07) Total mortality: 1.04 (0.88-1.22) Global index: 1.01 (0.91-1.12) (Adjusted CI) (0.72-1.15) (0.57-1.06) (0.97-1.99) (0.86-2.08) (0.63-1.86) (0.33-1.11) (0.59-0.83)* (0.75-1.15) (0.81-1.32) (0.89-1.14)
The Women s Health Initiative Memory Study (WHIMS) E + P 4532 women from WHI, > 65 years old Mean observation time 4.05 years HR for probable dementia: 2.05 (1.21-3.48)* Alzheimer s desease most frequent Mild cognitive impairment/function: no difference 50 40 30 20 10 0 Absolut risk/10 000 person-years 22 * 45 Probable dementia Placebo CEE+MPA
The Women s Health Initiative Memory Study (WHIMS) E only 2947 women from WHI, > 65 years old Mean observation time 4.05 years HR for probable dementia: 1.49 (0.83-2.66) Alzheimer s desease most frequent Mild cognitive impairment/function: no difference 30 25 20 15 10 5 0 Absolut risk/10 000 person-years 19 28 Probable dementia Placebo CEE
Aktuell riskbedömning - HRT Sjukdom Kranskärls sjd Bröstcancer Tromboemboli Stroke Fraktur Demens Coloncancer Kombinerad beh ( ) ( ) ( ) (?) ( ) Endast östrogen (?) ( ) ( ) (?)
Rekommendationer från NAMS advicory panel, Chicago 2002, Miami Beach 2003 Primära indikationer för HRT är menopausala symtom, dvs vasomotoriska, sömnstörning och UGA Tillägg av gestagen endast för skydd av endometriet till kvinnor med intakt livmoder HRT skall ej användas för primär- eller sekundär protektion mot kranskärlssjukdom Alternativa behandlingar bör övervägas mot osteoporos HRT skall begränsas till kortast möjliga tid Lägre dos än standard bör övervägas Alternativa administrationssätt kan erbjuda fördelar
Rekommendationer från NAMS advicory panel, Chicago 2002, Miami Beach 2003 En individuell riskprofil är väsentlig för varje kvinna som överväger någon form av hormonbehandling. Kvinnor skall informeras om kända risker. Prematur menopaus? Kvinnor < 50 år?
Rekommendationer från Läkemedelsverket dec 2003 För behandling av typiska klimakteriesymtom bedöms att HRT ger positiva vinster som överväger identifierade risker. Lägsta dos och kortast möjliga behandlingstid bör eftersträvas. För att förebygga osteoporos eller osteoporosfraktur, bedöms att riskerna vid långtidsbehandling med HRT är större än den gynnsamma effekten. Således kan HRT inte längre rekommenderas som förstahandsval. För behandling av friska kvinnor utan klimakteriesymtom överväger riskerna, varför HRT inte kan rekommenderas i denna situation.
Praktisk handläggning 1:a besök: Gyn us, bltr, bröst, mammografi (screening/vartannat år), rec 3 mån, iter ter Oregelbundna blödningar: Vanligt < 6 mån vid kontinuerlig beh, ovanligt vid cyklisk beh. Ultraljud, endometriebiopsi, fr abrasio HRT ej kontraceptivt!
Användning av HRT hos svenska gynekologer och allmänläkare 1996 24-30% av svenska kvinnor i allmänhet (18% 2004) 88% av kvinnliga gynekologer (71% 2004) 72% av kvinnliga allmänläkare 86% av partners till manliga gynekologer (68% 2004) 68% av partners till manliga allmänläkare