Fastställandedatum Dokument-id/Dnr Sida 2017-05-23 32599 1 (17) 2017-05-19 2019-05-19 Utgåva 1 Sammanfattning Denna riktlinje beskriver de läkemedel som finns tillgängliga för patienter med inflammatorisk tarmsjukdom (ulcerös kolit och Crohn s sjukdom). Syftet är att behandlingen skall ges på ett evidensbaserat sätt. Innehållsförteckning Sammanfattning... 1 Bakgrund... 1 Förutsättningar... 1 Genomförande... 2 5-ASA preparat... 2 Kortikosteroider... 3 Tiopurinbehandling... 4 Metotrexat... 7 Biologiska läkemedel... 9 Antibiotika... 15 Övrig behandling... 16 Dokumentinformation... 17 Referensförteckning, länkförteckning... 17 Bakgrund Allt fler läkemedel används vid behandling av inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), Crohn s sjukdom och ulcerös kolit. 5-ASA preparat, kortison, metotrexat och tiopuriner är läkemedel som har funnits sedan lång tid tillbaka och användningen av de båda sistnämnda har ökat. Biologiska läkemedel har använts vid inflammatoriska systemsjukdomar sedan slutet på 1990-talet i form av TNF-hämmare och de senaste åren har det tillkommit ytterligare läkemedel inom denna grupp. Förutsättningar Riktlinjerna berör läkare och sjuksköterskor som behandlar patienter med inflammatorisk tarmsjukdom vid mag-tarm mottagningen, medicinkliniken, SÄS, Borås.
Fastställandedatum Dokument-id/Dnr Sida 2017-05-23 32599 2 (17) 2017-05-19 2019-05-19 Utgåva 1 Genomförande Utredning inför ställningstagande till behandling CRP, blodstatus, s-albumin, s-kreatinin, s-alat/asat, s-alp, s- bilirubin och fekalt calprotectin Sigmoideoskopi/koloskopi och/eller MR (DT) tunntarm inte äldre än 3 mån Sammanfattande bedömning av sjukdomsaktivitet Infektionsprofylax inför immundämpande behandling Registrering i SWIBREG 5-ASA preparat Beredningsformer stolpiller, skum, rektallösning, tabletter/kapslar Kontroll (vid peroral behandling) njurfunktion o S-kreatinin före behandlingsstart och efter 3-4 veckor o S-kreatinin årligen vid kontinuerlig behandling Behandlingstyp o Akut behandling (underhållsbehandling) stolpiller, skum, rektallösning o Akut behandling och underhållsbehandling tabletter/kapslar Dosering o Stolpiller 0,5-2 g i minst 3-4 veckor o Skum 1 g i minst 3-4 veckor o Rektallösning 1 g i minst 3-4 veckor o Tabletter/Kapslar 1,6-4,8 g i minst 3 månader Akutbehandling 3-5 g Underhållsdos 1,6-3,2 g
Fastställandedatum Dokument-id/Dnr Sida 2017-05-23 32599 3 (17) 2017-05-19 2019-05-19 Utgåva 1 Kortikosteroider Beredningsformer stolpiller, skum, rektallösning, tabletter/kapslar, injektion Kontroll o B-glukos Äldre patient Hereditet för typ II diabetes och övervikt Vid symtom på högt blodsocker o Vid upprepad/långvarig behandling Bentäthetsmätning Behandlingstyp o Akut behandling samtliga beredningsformer o Underhållsbehandling (högst 3-6 mån) kapslar/tabletter Dosering o Stolpiller 10-20 mg i 2-4 veckor o Rektallösning o Tabletter 2/mg/30 mg i 2-4 veckor Prednisolon 40 eller 30 mg kur, nedtrappning vanligen 5 mg/vecka, men nedtrappningen kan vara långsammare eller snabbare, 6-10 veckors behandling o Kapslar o Injektion Cortiment: 9 mg dagligen i 8 veckor Budesonide: 9 mg i 4-8 veckor, därefter nedtrappning med 3 mg var 2-4:e vecka till 0, 8-12 veckors behandling Betametason 4 mg x 2 i 5-7 dagar
Fastställandedatum Dokument-id/Dnr Sida 2017-05-23 32599 4 (17) 2017-05-19 2019-05-19 Utgåva 1 Tiopurinbehandling Dosering o Tiopuriner doseras utifrån kroppsvikt. Azatioprin doseras med 2-2,5 mg/kg och 6-merkaptopurin med 1-1,5 mg/kg. o Tiopuriner metaboliseras olika mellan individer, omkring 1/300 personer är homzygot för TPMT brist, se nedan. Dosering vid TPMT-mutation o Inför behandlingsstart kontrolleras TPMT-aktivitet. Vid nedsatt TPMT-aktivitet (10 % nedanför nedre referensintervallet) reduceras tiopurindosen med 50 %. Vid ännu lägre TPMT-aktivitet skall behandling med tiopuriner ges med stor försiktighet. Inför behandlingsstart o Beslut om start av immunmodulerande behandling fattas av PAL. o Blodprover CRP, blodstatus, s-albumin, s-kreatinin, s-alat/asat, s-alp, s-bilirubin och fekalt calprotectin, s-amylas, TPMT. o Vid läkarbesöket ska följande utföras av ansvarig doktor: Informera patienten om indikation för behandlingen, tid till förväntad effekt (2-3 månader), förväntade biverkningar (illamående, buksmärta), risken för pankreatit (att söka vård vid buksmärta), råd om adekvat solskydd, uppmuntra till gynekologisk cellprovtagning hos kvinnor. Lägg in provtagningskontroller i Melior Dela ut patientinformationen Gå igenom patientinformation tillsammans med patienten. Gå igenom planerat upptrappningsschema och planerad blodprovstagning. Säkerställ att patienten har förstått informationen. Skriv recept på tiopurinpreparat (Azatioprin, Imurel eller Purinethol ) med startförpackning och instruktion om upptrappning. Dokumentera i Melior under Vårdplan, när det blir infört i Melior I avseende på vaccinationer se separat riktlinje - Infektionsprofylax vid immunmodulerande behandling av inflammatoriska systemsjukdomar, SÄS
Fastställandedatum Dokument-id/Dnr Sida 2017-05-23 32599 5 (17) 2017-05-19 2019-05-19 Utgåva 1 Insättningsfas (vecka 0-12) o Insättningen av läkemedlet sker i tätt samarbete mellan IBD/sjuksköterska och patienten. o Under insättningsfasen kommer patienten för blodprovstagning (CRP, blodstatus, s-alat/asat, s-alp, s-bilirubin) varannan vecka och vid behov klinisk bedömning av IBD-sjuksköterska. Monitorering o Efter 8 veckor kontrolleras blodprover (CRP, blodstatus, s- ALAT/ASAT, s-alp, s-bilirubin) var tredje månad så länge behandlingen pågår. o Mottagningsbesök till PAL tre-fyra månader efter behandlingsstart för klinisk, biokemisk och endoskopisk bedömning. o Kontrollera tiopurinmetaboliter inför utvärderingsbesöket till PAL och därefter vid behov (sämre effekt, biverkningar). Biverkningar o Biverkningar vid behandling med tiopuriner är vanliga: Mag-tarmbiverkningar såsom illamående Influensaliknande symtom, inklusive hög feber. Leukopeni utvecklas hos cirka 3 % av patienterna. Leverpåverkan och pankreatit är potentiellt allvarliga biverkningar som är relativt ovanliga (<5 %). Hos en patient som utvecklat pankreatit under behandling med azatioprin ska generellt inte merkaptopurin prövas. Makrocytos och lymfopeni är vanligt vid tiopurinbehandling och föranleder inte någon åtgärd. o Vid avvikande blodprovssvar Kontrollera metaboliter 6-TGN och 6-MMPN Om antalet neutrofiler ligger mellan 1,0 och 1,5 x 109/l och/eller trombocyttalet ligger mellan 100 och 150 x 109/l minskas dosen tiopuriner till 50 % av aktuell dygnsdos och en omkontroll av prover görs två veckor senare.
2017-05-23 32599 6 (17) Om antalet neutrofiler är < 1,0 x 109/l och/eller trombocyttalet < 100 x 109/l avbryts behandlingen tillfälligt och en ny blodprovskontroll görs 1-2 veckor senare. När antalet neutrofiler och trombocyter normaliserats eller återgått till den nivå som förelåg innan insättning av tiopuriner kan man prova att återinsätta tiopuriner i en dos som motsvarar 50 % av den dos som gav upphov till cytopenin. Om stegrade leverprover (transaminaser > 2 ggr övre normalgränsen och/eller ALP > 1,5 ggr övre normalgränsen) uppkommer och denna stegring kvarstår vid provtagning två veckor senare och man inte påvisar/misstänker annan orsak än behandlingen med tiopuriner, avbryts behandlingen. Lägre dos kan provas då leverprover normaliserats. o Övriga åtgärder Vid buksmärtor: leverstatus, amylas, CRP, temp Vid infektionssymtom: Hb, LPK, TPK, diff, CRP, temp. Illamående/kräkning i samband med insättning: Dosen reduceras till hälften eller tillfällig utsättning. Därefter successiv ökas upp till högsta tolererbara dos Även annan tiopurin kan prövas. Ny kontakt tas efter 1 vecka. Delegerat till sjuksköterska. Dosen kan delas och patienten rådas att ta medicinen tillsammans med mat. Mätning av tiopurinmetaboliter o Rutinmässigt mäts tiopurinmetaboliter tre månader efter initierad behandling för att upptäcka patienter med bristande compliance och patienter med skev metabolism. Hos patienter med oväntad låga/obefintliga metabolitnivåer får man efterforska compliance, och hos patienter med skev metabolism initieras kombination av Allopurinol och lågdos azatioprin. Hos övriga patienter som är i remission och inte upplever några biverkningar av sin medicinering ska generellt ingen justering av tiopurindosen göras utifrån metabolitkoncentrationerna. Skev metabolism o Skev metabolism innebär att man i blodet uppmäter oproportionerligt höga värden för 6-MMPN i relation till 6-TGN. Detta upptäcktes hos 14 % av patienterna vid en retrospektiv genomgång i Sverige. Definitionen för skev metabolisering är en kvot mellan 6-MMPN och 6-TGN >20 med ett 6-MMPN >5000 pmol/8 108 RBC och 6-TGN < 250 pmol/8 108 RBC.
2017-05-23 32599 7 (17) o Vid skev metabolism ges 25-30% av den viktbaserade grunddosen av tiopurin i 2 veckor. Därefter startas kombinationsbehandling med 100 mg Allopurinol dagligen. o Tiopurinmetaboliter kontrolleras minst 2 veckor efter att kombinationsbehandling har påbörjats. Metotrexat Dosering o Metotrexat ges som injektion subcutant i de allra flesta fall. Behandlingen ges en gång per vecka och består av o Induktionsbehandling Inj Metoject 25 mg sc en gång per vecka i 12 veckor ofta kombinerat med kortisonkur (T Prednisolon 40 mg med nedtrappning 5 mg/vecka till 0 eller TNF-blockad (Humira eller Remicade) o Underhållsbehandling Inj Metoject 15 mg sc en gång per vecka tills vidare eller T Methotrexate 2,5 mg, 6 tabletter per vecka. Vid kombinationsbehandling med TNF-blockad ev. lägre dos 3 tabletter (7,5 mg)/vecka. o För att undvika folsyrabrist ges en tablett Folacin 1 mg dag 1 och 2 efter injektionen/tabletterna. Inför behandlingsstart o Beslut om start av metotrexat behandling fattas av PAL i samråd med patienten. o Blodprover CRP, blodstatus, s-albumin, s-kreatinin, s-alat/asat, s-alp, s-bilirubin och fekalt calprotectin, s-amylas. o Lungröntgen o Vid läkarbesöket ska följande utföras av ansvarig doktor: Informera patienten om indikation för behandlingen, tid till förväntad effekt (2-3 månader), förväntade biverkningar (illamående) Dela ut patientinformationen
2017-05-23 32599 8 (17) Skriv recept på metotrexat (Inj Metoject 25 mg, endosspruta) med startförpackning och möjlighet till 12 veckors behandling. OBS! Glöm inte recept på T Folacin 5 mg. Meddela IBD-sjuksköterska på mottagningen om behandlingsstart. Kontrollera insättningsprover Dokumentera i Melior under Vårdplan. Behandlingsstart o Behandlingen påbörjas i samband med mottagningsbesök hos IBD sjuksköterska. Inför besöket ska patienten haft möjlighet att läsa patientinformationen och hämta ut sina läkemedel på apoteket. Följande uppgifter utförs av sjuksköterska: I första hand ska patient ha möjlighet att få svar på sina frågor. Gå igenom patientinformation tillsammans med patienten. Säkerställ att patienten har förstått informationen. Instruktion om injektionsteknik och ssk ger första injektionen och i de flesta fall den andra injektionen efter en vecka. Insättningsfas (vecka 0-12) o Insättningen av läkemedlet sker i tätt samarbete mellan IBD/sjuksköterska och patienten. o Under insättningsfasen kommer patienten för blodprovstagning och vid behov klinisk bedömning av IBD/ -sjuksköterska varannan vecka. Monitoreringsfas o Blodprover kontrolleras var tredje månad så länge behandlingen pågår. o Kontrollera blodprover enligt PM, se nedan o Mottagningsbesök till PAL tre månader efter behandlingsstart för klinisk, biokemisk och eventuellt endoskopisk bedömning. Biverkningar o Biverkningar vid behandling med metotrexat är vanliga. Mage-tarm illamående, kräkningar och diarréer Mun blåsor i munnen Lever förhöjda levervärden, som går tillbaka vid dossänkning eller utsättning av läkemedlet
2017-05-23 32599 9 (17) Blod leukopeni och tromocytopeni, går tillbaka vid dossänkning eller utsättning av läkemedlet Lungor i ovanliga fall interstitiell alveolit/pneumonit o Vid avvikande blodprovssvar Uppehåll/avslut av behandlingen o Övriga åtgärder Vid infektionssymtom: Hb, LPK, TPK, diff, CRP, temp. Illamående/kräkning i samband med insättning: Symtomen kan försvinna, därför avvakta åtgärd till en början. o Ny kontakt tas efter 1 vecka. Delegerat till sjuksköterska. Biologiska läkemedel Inför behandlingsstart o Ställningstagande till indikation för behandling o Utförlig anamnes kontraindikationer, mm o Muntlig och skriftlig information indikationer för behandling, tid till förväntad effekt, möjliga biverkningar, hur behandlingen ges, uppföljnings- och utvärderingsrutiner, behandling vid graviditet och amning samt uppföljning via SWIBREG. o SWIBREG-registrering Symtomformulär, SHS, sjukdomsaktivitet o Ordinera följande prover: CRP, Hb LPK, TPK, krea, leverstatus, s- alb, fekalt calprotectin, virushepatitprover (HBsAg, anti-hbc, varicella-serologi (i visa fall), graviditetstest (fertila kvinnor), Quantiferon (IGRA-test) o Remiss för lungröntgen o Remiss för koloskopi o Remiss för MR tunntarm och/eller nedre delen av buken (Crohns sjukdom) o Vaccinationer och annan infektionsprofylax se särskilt riktlinje Infektionsprofylax vid immunmodulerande behandling av inflammatoriska systemsjukdomar, SÄS o Behandlingskonferens Beslut och behandlingsplan dikteras i journalen av PAL eller ordinerande läkare o Ansökan om behandling till läkarchefsgruppen enligt särskild blankett
2017-05-23 32599 10 (17) Vaccinationer och annan infektionsprofylax o Patienten uppmanas att ta alla de rekommenderade vaccinationerna innan behandlingsstart o Rekommenderade vaccinationer ges via, vårdcentral, vaccinationsmottagning eller infektionsklinik. o För utförlig information se riktlinjen Infektionsprofylax vid immunmodulerande behandling av inflammatoriska systemsjukdomar, SÄS och Patientinformation gällande vaccination. Indikationer o Måttlig till svår aktiv ulcerös kolit som svarat otillfredsställande på konventionell behandling med 5-ASA, kortison eller tiopuriner. Även i de fall då behandlingen ovan inte tolereras eller om det föreligger kontraindikationer. Infiximab (Remicade, Remsima, Inflectra) Adalimumab (Humira) Simponi (Simponi) Vedolizumab (Entyvio) o Akut svårt skov av ulcerös kolit Infiximab (Remicade, Remsima, Inflectra) o Måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom som svarat otillfredsställande på konventionell behandling med 5-ASA, kortison eller immunsuppressiv (tiopuriner, metotrexat) behandling. Även i de fall då behandlingen ovan inte tolereras eller är kontraindicerad. Infiximab (Remicade, Remsima, Inflectra) Adalimumab (Humira) Vedolizumab (Entyvio) Ustekinumab (Stelara)
2017-05-23 32599 11 (17) o Fistulerande, aktiv Crohns sjukdom hos vuxna patienter som inte svarat trots fullständig och adekvat konventionell behandling med antibiotika, dränage och/eller immunsuppressiv (tiopuriner, metotrexat) behandling. Infiximab (Remicade, Remsima, Inflectra) Adalimumab (Humira) Vedolizumab (Entyvio) Ustekinumab (Stelara) o OBS! Förstahandsbehandling vid nyinsättning av biologiska läkemedel är den billigaste varianten av infliximab. Detta under förutsättning att det inte föreligger kontraindikationer för infliximab eller annan medicinsk orsak till att annat biologiskt läkemedel bör användas. Kontraindikationer o Aktiv TB-infektion (anamnes, Quantiferontest/(PPD), lungröntgen). Vid latent tuberkulos kontakt med infektionsläkare för initiering av TB-behandling innan start av biologiskt läkemedel. o Andra allvarliga infektioner sepsis, CMV, listerios och övriga opportunistiska infektioner o Abscess o Hjärtsvikt (NYHA III-IV) Gäller framför allt TNF-hämmare o Överkänslighet mot det biologiska läkemedel eller något annat ämne ingående i läkemedlet o Okontrollerad tumörsjukdom Försiktighet o Återkommande svåra infektioner o Tumörsjukdom Kombination med andra läkemedel o Samtidig behandling med andra biologiska läkemedel skall i nuläget inte ges.
2017-05-23 32599 12 (17) o Biologiska läkemedel, framför allt infliximab, bör kombineras med ett immunosuppressivt läkemedel (tiopurin, metotrexat). Åtminstone under de första 6-9 månaderna då risken för antikroppsbehandling är som störst. o Behandling med 5-ASA preparat vid ulcerös kolit bör fortsättas Graviditet och amning o Infliximab Stor erfarenhet Vid stabil sjukdom Behandling fram till v.23-24 Vid tidigare svårt sjukdomsförlopp Behandling hela graviditeten Kan ges under amning o Adalimumasb Stor erfarenhet Vid stabil sjukdom Behandling fram till v.32 Vid tidigare svårt sjukdomsförlopp Behandling hela graviditeten Kan ges under amning o Golimumab (Simponi) Data saknas Bör kunna hanteras som övriga TNF-hämmare o Vedolizumab (Entyvio) Erfarenheterna för användning under graviditet och amning är i nulägetbegränsad och behandling bör inte ges. Det finns registerdata som inte visar på några risker under graviditet eller amning och i enstaka fall kan påbörjad behandling fortsatt övervägas fram till v.22-24. o Ustekinumab (Stelara) Erfarenheterna för användning under graviditet och amning är i nuläget begränsad och behandling skall inte ges Biverkningar o Infusionsreaktioner Framföra allt vid TNF-hämmare, särskilt infliximab
2017-05-23 32599 13 (17) o Infektioner, Framför allt opportunistiska infektioner o Tumörsjukdom Vetenskapliga data har möjligtvis visat en minimal riskökning för malignt melanom. I övrigt har ingen riskökning för malign sjukdom setts. Dosering o Infliximab Induktionsbehandling - v. 0, 2 och 6-5 mg/kg kroppsvikt - Tätare doseringsintervall vid partiellt svar Underhållsbehandling - Startas om behandlingssvar vid utvärdering v.12-14 - 5 mg/kg kroppsvikt var 8:e vecka - Dosändringar 10 mg/kg och/eller kortat doseringsintervall Beslut grundas på läkemedelskoncentration och ev antikroppsbildning o Adalimumab Induktionsbehandling - v. 0,och 2, därefter varannan vecka - 160 mg, 80 mg och 40 mg - Eventuellt tätare doseringsintervall vid partiellt svar Underhållsbehandling - Startas om behandlingssvar vid utvärdering v.12-14 - 40 mg varannan vecka - Dosändringar Tätare doseringsintervall, var 7:e-10:e dag, i vissa fall dubblerad dos, 80 mg Beslut grundas på läkemedelskoncentration och antikroppsbildning
2017-05-23 32599 14 (17) o Golimumab Induktionsbehandling - v. 0,och 2, därefter var 4:e vecka - 200 mg, 100 mg och 100 mg/50 mg (>80 kg/<80 kg) - Eventuellt tätare doseringsintervall vid partiellt svar Underhållsbehandling - Startas om behandlingssvar vid utvärdering v.12-14 - 100 mg/50 mg (>80 kg/<80 kg) var 4:e vecka - Dosändringar o Vedolizumab Tätare doseringsintervall, ner till varannan vecka Beslut grundas på läkemedelskoncentration och antikroppsbildning Induktionsbehandling - v. 0,och 2, därefter var 4:e vecka - 300 mg - Eventuellt tätare doseringsintervall vid partiellt svar Underhållsbehandling - Startas om behandlingssvar vid utvärdering v.12-14 - 300 mg var 8:e vecka - Dosändringar Tätare doseringsintervall, till var 4:e vecka, framför allt vid Crohns sjukdom Beslut grundas på läkemedelskoncentration och antikroppsbildning (om provtagning möjlig) o Ustekinumab Induktionsbehandling - v. 0 Infusion 6 mg/kg kroppsvikt (260/390/520 mg) - v. 8 Injektion 90 mg sc Underhållsbehandling - Startas om behandlingssvar vid utvärdering v.12-14 - Injektion 90 mg sc var 8:e-12:e vecka beroende på behandlingssvar
2017-05-23 32599 15 (17) Monitorering o Infusion IBD prover i samband med infusionen o Injektion IBD prover var 3:e månad o Läkarutvärdering efter 12-14 veckor (induktionsbehandling), därefter var 12:e månad o Läkemedelskoncentration /antikroppar var 12:e månad och vid primärt icke-svar, förlust av behandlingssvar eller vid misstänkt allergisk reaktion. Handläggning av infusionsreaktioner (akuta) o Avbryt infusionen. Ta blodtryck, puls, syrgasmättnad samt temp. Kontakta/tillkalla läkare. o Handläggning beroende på svårighetsgraden av reaktionen se riktlinje Reaktioner vid läkemedelsadministrering intravenöst o Läkare tar ställning till vidare handläggning. Information efter behandlingen o Noggrann information till patienten att höra av sig vid tecken till infektion, misstanke om biverkningar eller ökade tarmbesvär o Informera patienten om att led/muskelbesvär, utslag, klåda, svullnad av hand eller ansikte, feber, halsont och huvudvärk kan tillkomma och att de då skall kontakta mottagningen snarast. Förberedelse och hantering av läkemedlet o Se FASS Antibiotika Metronidazol o Intravenös behandling Buk- och perianalabscesser Dos 1:1500 mg, därefter 1000 mg dagligen o Peroralbehandling Buk- och perianalabscesser, fistlar och efter Crohnkirurgi 400/500 mg x 3
2017-05-23 32599 16 (17) Ciprofloxacin o Intravenös behandling Buk- och perianalabscesser 400 mg x 2 o Peroral behandling Buk- och perianalabscesser 500 mg x 2 Piperacillin/tazobaktam o Intravenös behandling Buk- och perianalabscesser. Perforation 3-4g x 4 Karbapenem o Intravenös behandling Buk- och perianalabscesser 0,5-1 g x 3 Cefotaxim o Intravenös behandling Buk- och perianalabscesser 1 g x 3 Övrig behandling Kostbehandling o Barn och ungdomar under 18 år o Elementarkost via sond eller per os Aferesbehandling o Ges för närvarande inte på grund av bristande vetenskaplig evidens
2017-05-23 32599 17 (17) Dokumentinformation För innehållet svarar Hans Strid, överläkare, medicinkliniken/mag-tarmsektionen, SÄS Remissinstanser Niklas Segerdahl, överläkare, barn- och ungdomskliniken, SÄS Fastställt av Dick Stockelberg, verksamhetschef, SÄS Nyckelord Inflammatorisk tarmsjukdom, Crohns sjukdom, ulcerös kolit, behandling Referensförteckning, länkförteckning 1. http://www.svenskgastroenterologi.se/ 2. https://www.ecco-ibd.eu/index.php/publications/ecco-guidelinesscience.html