Tumörlära. Anders Näsman, M.D., Ph.D. Avd. för patologi/cytologi, KS Solna

Tumörlära Anders Näsman, M.D., Ph.D. Anders.nasman@ki.se Avd. för patologi/cytologi, KS Solna

Översikt Vad är cancer? Hur vanlig är cancer? Orsaker och riskfaktorer Cancerutveckling Vad kännetecknar en cancercell? Hur ställer man diagnosen av cancer? Behandlingsmöjligheter, prognos Tonsillcaner (som exempel)

Översikt Vad är cancer? Hur vanlig är cancer? Orsaker och riskfaktorer Cancerutveckling Vad kännetecknar en cancercell? Hur ställer man diagnosen av cancer? Behandlingsmöjligheter, prognos Tonsillcancer (som exempel)

Vad är cancer? Tumör = betyder knöl, svullnad 2 typer av tumörer godartade (benigna) elakartade (maligna)=

Cancer är latinets ord för krabba/kräfta Vad är cancer?

Vad är cancer? Cancer är ett samlingsnamn för cirka 200 olika sjukdomar som alla har det gemensamt att celler på någon plats i kroppen har börjat dela sig okontrolerat.

Vad är cancer?

Benign Malign - välavgränsad, avkapslat - infiltrativt växande, stjärnformig - degenerativa förändringar - nekroser, blödningar - växer långsam - snabb växande - växer endast lokalt - metastaserar = bildar dottertumörer

- välavgränsad, avkapslat - infiltrativt växande, stjärnformig - degenerativa förändringar - nekroser, blödningar - växer långsam - snabb växande - växer endast lokalt - metastaserar = bildar dottertumörer

Benign (vårta) Malign (skivepitelcancer) - välavgränsad, avkapslat - infiltrativt växande, stjärnformig - degenerativa förändringar - nekroser, blödningar - växer långsam - snabb växande - växer endast lokalt - metastaserar = bildar dottertumörer

Översikt Vad är cancer? Hur vanlig är cancer? Orsaker och riskfaktorer Cancerutveckling Vad kännetecknar en cancercell? Hur ställer man diagnosen av cancer? Behandlingsmöjligheter, prognos Bröst cancer

Hur vanlig är cancer? - Epidemiologi Under 2011 har 57 726 maligna cancerfall diagnosticerats och rapporterats till cancerregistret i Sverige. Könsfördelningen är relativt jämn: 52 procent av fallen är bland män och 48 procent bland kvinnor. I världen är lungcancer den vanligaste cancerformen med 1,6 miljoner fall per år. Lungcancer är den cancersjukdom som orsakar flest dödsfall totalt sett, drygt 3 600 personer i Sverige dog av sjukdomen år 2011. (Källa: Cancerfondsrapporten 2013)

Hur vanlig är cancer? De vanligaste cancersjukdomarna i Sverige 2007 Kvinnor Antal Män Antal 1. Bröstcancer 7 049 1. Prostatacancer 8 870 2. Tjocktarmscancer 2 034 2. Hudcancer 2 345 3. Hudcancer 1798 3. Tjocktarmscancer 1851 4. Lungcancer 1576 4. Urinblåsecancer 1764 5. Livmodercancer 1369 5. Lungcancer 1627

Besvär som ger misstanke om cancer knöl i bröstet eller på andra ställen på kroppen sår som inte läker onormala blödningar hosta eller heshet som inte ger med sig svårigheter att svälja ändrade avföringsvanor eller problem att kissa nytt eller förändrat födelsemärke viktnedgång, trötthet

Antalet diagnostiserade fall av cancer

Antalet patienter med cancer stiger

I vilken ålder är cancer vanligast?

Översikt Vad är cancer? Hur vanligt är cancer? Orsaker och riskfaktorer Cancerutveckling Vad kännetecknar en cancercell? Hur ställer man diagnosen av cancer? Behandlingsmöjligheter, prognos Tonsillcancer (som exempel)

Orsaker och riskfaktorer Ø Strålning: joniserande strålning och UV-strålning - radongas från mark och byggmaterial kan spridas i hus och avge radioaktivitet Ø Kemikalier och andra cancerframkallande ämnen i den yttre miljön, i vissa arbetsmiljöer samt i njutningsmedel - asbest - tobaksrökning och alkohol Ø Virus och bakterier

Orsaker och riskfaktorer Tumörvirus hos människa Virus Orsakad cancer/cancrar 1. Humant papillomvirus (HPV) livmoderhalscancer, tonsillcancer, vulva, anus, penis 2. Epstein-Barr virus (EBV) lymfom, cancer i ventrikel och nässvalget 3. Humant hepatit B-virus levercancer 4. Humant hepatit C-virus levercancer 5. Kaposi sarkom-associerat herpesvirus Kaposi sarkom 6. Humant T-lymfotropt virus-1 (HTLV-1) T-cellslymfom 7. Humant immunbristvirus (HIV) lymfom, Kaposi sarkom 8. Merkelcellsvirus Merkelcellskarcinom

Orsaker och riskfaktorer HPV- Humana papillomvirus - betyder vårtvirus hos människa - det finns fler än 100 olika virustyper - några typer (HPV-1, -2, -4) ger upphov till hudvårtor - andra typer (HPV-6 och -11) ger upphov till könsvårtor (kondylom) - onkogena typer (HPV-16, -18, -31, -33, m.fl.) cancer- LIVMODERHALSCANCER - viruset spridds väldigt lätt via sexuella kontakter - de flesta som infekteras gör sig av med viruset

Orsaker och riskfaktorer - Harald zur Hausen - Nobelpriset i Fysiologi eller Medicin år 2008 för hans upptäckt av "humana papillomvirus som orsakar livmoderhalscancer"

Orsaker och riskfaktorer Vacciner mot HPV-infektion HPV-16, -18 HPV-6, -11 godkänd för vaccination av flickor och pojkar i åldrarna 9-15 år samt kvinnor mellan 16-45 år. HPV-16, -18 godkänd för vaccination av flickor och kvinnor i åldrarna 10-25 år.

Orsaker och riskfaktorer Vem rekommenderas vaccination? Sen den 1 januari 2010 ingår HPV-vaccin i barnvaccinationsprogrammet och ges till flickor födda 1999 eller senare som går i årskurs 5 eller 6. Dessa flickor och de som är yngre blir vaccinerade utan kostnad i skolhälsovården. Landstingen erbjuder vaccination även till äldre flickor i åldern 13-18 år (flickor födda efter 1/1 1993). Även denna utvidgade vaccination blir kostnadsfri för flickan. Andra får själva bekosta vaccination. Vaccinet ges i tre doser (tre intramuskulära injektioner) under sex månader. http://www.vardguiden.se/sjukdomar-och-rad/filmer/gynekologisk-cellprovtagning/

4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan Cervarix orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få dem. Följande biverkningar har rapporterats i kliniska prövningar: Mycket vanliga (biverkningar som kan förekomma i fler än 1 av 10 vaccindoser): smärta eller obehag vid injektionsstället rodnad eller svullnad vid injektionsstället huvudvärk värk, ömhet eller svaghet i musklerna som inte är orsakad av träning trötthet. Vanliga (biverkningar som kan förekomma i färre än 1 av 10 men i fler än 1 av 100 vaccindoser): magtarmbesvär såsom illamående, kräkning, diarré och buksmärta klåda, röda hudutslag, nässelfeber (nässelutslag) ledvärk feber (38 C eller mer).

Mindre vanliga (biverkningar som kan förekomma i färre än 1 av 100 men i fler än 1 av 1 000 vaccindoser): övre luftvägsinfektions (infektion i näsa, hals eller luftstrupe) yrsel andra symtom vid injektionsstället såsom en lokal förhårdnad, stickningar eller känselbortfall. Biverkningar som rapporterats efter godkännandet av Cervarix: allergiska reaktioner som känns igen genom: utslag som kliar på händer och fötter. svullnad av ögon och ansikte. svårigheter att andas och svälja. plötsligt blodtrycksfall och medvetandeförlust. Dessa reaktioner inträffar normalt innan man lämnat vårdinrättningen. svullnad av körtlar i hals, armhåla eller ljumske. svimning som ibland uppträder tillsammans med skakningar eller stelhet.

Orsaker och riskfaktorer Kan bakterier också orsaka cancer??? Helicobacter pylori

Helicobacter pylori adenocarcinom MALT-lymfom Om lymfomet är lokaliserad till ventrikel kan den gå i komplett regress i 70-80% av fallen efter antibiotikabehandling av H.pylori infektionen

Kopplingen mellan inflammation och cancerutveckling kronisk inflammation ROS, RNI TNF, IL-1b mutationer cell delning Helicobacter pylori cancer ROS- reactive oxygen species RNI- reactive nitrogen intermediates

Orsaker och riskfaktorer Cirka 20 procent av alla cancerfall har en koppling till rökning!!! Totalt 50 000 - rökrelaterad: 10 000-3 000 lungcancer - 7 000??? Cancer i strupen och munhållan Cancer i urinblåsan Cancer i njurarna Cancer i magsäcken Cancer i livmoderhalsen Cancer i bukspottkörteln

Orsaker och riskfaktorer Tobakrök är en kemikalieblandning av nästan 5 000 olika ämnen, varav minst 50 stycken är cancerframkallande!

Cancerutveckling Tumörcellerna härstammar från en enda cell = de är en monoklonal proliferation av en enda transformerad cell transformation En klon av tumörceller!!!

Olika grupper av genetiskt förändrade gener 1. Onkogener ~ bilens gaspedal - överaktivitet, överproduktion - ena allel 2. Tumörsuppressorgener ~ bilens broms - förlust av funktion - båda alleler

Cancerutveckling

HER2-amplifiering förekommer i 20-25% av bröstcancrar normal amplifierad

Cancerutveckling

Antalet somatiska mutationer i olika humana cancrar upptäckta genom helgenomsekvenserings studier B Vogelstein et al. Science 2013;339:1546-1558

Antalet somatiska mutationer i olika humana cancrar upptäckta genom helgenomsekvenserings studier Lungcancrar hos rökarna har 10 gånger mer somatiska mutationer som hos icke rökarna!!! B Vogelstein et al. Science 2013;339:1546-1558

Cancerutveckling 1. En genetisk förändring uppstår. Det leder till ökad celldelning hos för övrigt normala celler.

Cancerutveckling 2. Med tiden uppkommer fler genförändringar vilka leder till att cellens självmordsprogram störs.

Cancerutveckling 3. Ytterligare förändringar leder till att de nya celler som bildas mer och mer liknar en cancercell.

Cancerutveckling 4. Fullt utvecklad cancer. Cancercellerna kan utveckla egna blodkärl och tar inte längre hänsyn till omkringliggande vävnad.

Cancerutveckling 5. Spridd cancer. Cancercellerna kan nu sprida sig via blodet och lymfvätskan och bilda dottertumörer, metastaser, på andra ställen i kroppen. http://www.cancerfonden.se/sv/cancer/vad-ar-cancer/vad-ar-cancer/

Cancerutveckling i tjocktarmen

Vad kännetecknar en cancercell? ( The hallmarks of cancer ) har en oförmåga att dö har en förmåga att dela sig in all oändlighet stimulerar sin egen tillväxt är okänsliga för utifrån kommande signaler att sluta växa stimulerar tillväxten av blodkärl i tumören har förmåga att via blod och lymfa sprida sig till andra organ och bilda dottertumörer (metastasera)

Angiogenes

Metastasering = bildning av dottertumörer

1. colon cancer = = primärtumör = ursprungtumören Hematogen spridning 2. metastas av colon cancer

Översikt Vad är cancer? Hur vanligt är cancer? Orsaker och riskfaktorer Cancerutveckling Vad kännetecknar en cancercell? Hur ställer man diagnosen av cancer? Behandlingsmöjligheter Tonsillcancer (som exempel)

Hur ställer man diagnosen av cancer? Klinisk undersökning Röntgen undersökningar Biopsi- erhålla vävnadsprov från den tumörmisstänkta förändringen- bedöms av patolog - finnålspuktion - mellannålsbiopsi - knivexcision

Stegen i cancerdiagnos i förhållande till en eventuell operation 1 Preoperativ Finnålsaspiration Exfoliativ cytology Mellannålsbiopsi Ø Cancer? Ø Typ av cancer? Ø Primär på platsen?

Stegen i cancerdiagnos i förhållande till en eventuell operation 1 2 Preoperativ Finnålsaspiration Exfoliativ cytology Mellannålsbiopsi Multidisciplinär terapikonferens - radiolog, - onkolog, - kirurg, - patolog Ø Cancer? Ø Typ av cancer? Ø Primär på platsen?

Stegen i cancerdiagnos i förhållande till en eventuell operation 1 2 3 Preoperativ Finnålsaspiration Exfoliativ cytology Mellannålsbiopsi Multidisciplinär terapikonferens - radiolog, - onkolog, - kirurg, - patolog OPERA -TION Ø Cancer? Ø Typ av cancer? Ø Primär på platsen? Intraoperativ diagnos med fryssnitt teknik: - Lymfkörtelmetastas? - Radikalitet?

Stegen i cancerdiagnos i förhållande till en eventuell operation 1 2 3 4 Preoperativ Finnålsaspiration Exfoliativ cytology Mellannålsbiopsi Multidisciplinär terapikonferens - radiolog, - onkolog, - kirurg, - patolog OPERA -TION Postoperativ Del av organet Hela organet tillsammans med regionala lymfkörtlar Multipla intilliggande organer ( en block resektat ) Ø Cancer? Ø Typ av cancer? Ø Primär på platsen? Intraoperativ diagnos med fryssnitt teknik: - Lymfkörtelmetastas? - Radikalitet? ² Operationens radikalitet? ² Stadieindelning och gradering? ² Prediktiva och prognostiska biomarkörer?

Fundamentalt två olika typer av preparater på patologen - Finnålspuktion - Exfoliativ cytologi celler cytologi (cytologisk undersökning) - Mellannålsbiopsi - Knivexcision vävnad (histopatologisk histopatologi

Behandlingsmöjligheter Ø kirurgisk behandling (operation) Ø strålbehandling (radioterapi) Ø kemoterapi- cytostatikabehandling - använder cellgifter som verkar genom att döda de celler i kroppen som delar sig - biverkningar: även en del av normala celler kan skadas (mag-tarmkanalens beklädnad, benmärg, hårfolliklar) Ø anti-hormonterapi- man försöker blockera det naturliga hormonets verkan

Syfte med behandlingen Kurativ (botande) Palliativ (symptomlindrande) Förlängd överlevnad Adjuvant (understödjande) 17 Maj 2017 67

Historia cytostatika Första världskriget, 1931: senapsgas (svavel) 1942: kvävesenapsgas (Gilman and Philips) 1947: folsyraanalog aminopterin (Farber) De flesta cancerläkemedel som används idag utvecklades före 1975. 17 Maj 2017 68

Behandling i cykler Illustrerad farmakologi 17 Maj 2017 69

Stadieindelning - beskriver utbredningen av tumörsjukdomen - stadiet vid diagnostillfället är den viktigaste prognostiska faktorn för överlevnad och beslutet om behandlingen ofta grundar sig på information om sjukdomens stadium - Stadium I-IV Stadium I: minsta tumörutbredningen Stadium IV: den generaliserade sjukdomen

TNM-klassifikationen, TNM-stadiet T ( tumor ) - tumörstorlek och/eller utbredning i relation till andra anatomiska stukturer N ( node ) - nodal sjukdom = engagemang av regionala lymfkörtlar M ( metastasis ) - fjärrmetastasering

ptnm för bröstcancer (UICC 7th edition) ptx pt0 ptis pt1 pt2 pt3 pt4 noduli) Primär tumör kan inte bestämmas Inget belägg för primär tumör Carcinoma in situ 20 mm >20 mm och 50 mm >50 mm Tumör oberoende av storlek, som växer direkt över på bröstkorgsväggen och/eller på huden (ulceration eller

TNM-klassifikationen, TNM-stadiet N- regionala lymfkörtlar NX- regionala lymfkörtlar kan inte bedömmas N0- inget engagemang av regionala lymfkörtlar N1, N2, N3- ökande engagemang av regionala lymfkörtlar M- fjärrmetastaser MX- fjärrmetastasering kan inte bedömas M0- inga tecken på fjärrmetastaser M1- fjärrmetastasering påvisad Ex. T2 N1 M0 T4 N2 M1

20-års överlevnadskurvor för patienter med malignt melanom st. I och II- lokaliserad sjukdom st. III- regional metastas st. IV- fjärrmetastas

Prognos vid cancersjukdom - prognosen är mycket varierande för olika typer av cancersjukdomar - vid några typer, till exempel bröstcancer, är förbättringen avsevärd

Prognos vid cancersjukdom Den statistiska prognosen: är en sannolikhetsberäkning på data inhämtade från en mängd fall - kan ge vägledning, men behöver inte stämma i det enskilda fallet Bot är svårt att definiera i samband med cancer. Istället använder man begreppen relativ 5- och 10-årsöverlevnad. Dessa beskriver hur stor andel av cancer patienterna som fortfarande är i livet efter 5 respektive 10 år, jämfört med en normalbefolkning i samma ålder.

Prognos vid cancersjukdom Cancersjukdom relativ 10-årsöverlevnad bröstcancer 80% tjocktarmcancer 50% Cancersjukdom relativ 5-årsöverlevnad prostatacancer 87% lungcancer 12%(män), 15% (kvinnor) bukspottkörtelcancer 3-4%

Hur vanligt är tonsillcancer? Relativt ovanlig cancerform, men ökar i incidens. Incidens = antalet insjuknade per år i ett område (ex Sverige) Prevalens = hur vanlig är sjukdomen i en befolkning Riskfaktorer: Rökning, alkohol, HPV

Tonsillcancer Daniel L. Miller et al. Biochem. J. 2012;443:339-353

Tonsillcancer 100 75 Percent 50 25 0 2000-2002 2003-2005 2006-2007 Total 17 Maj 2017 anders.nasman@ki.se 81

Tonsillcancer överlevnad Tonsillcancer, sjukdomsspecifik överlevnad 1.00 1.00 0.75 0.50 0.25 p<0.0005 0.00 0 10 20 30 40 50 60 0.75 0.50 0.25 0.00 p=0.0008 Months Months - Totalöverlevnad (overall survival): Dagar från diagnos till död - Sjukdomssepcifik överlevnad (Disease specific survival): Dagar från diagnos till död i sjukdom 0 20 40 60 - Sjukdomsfri överlevnad (Disease free survival): Dagar från diagnos till återfall - Fall vs Censored 17 Maj 2017 anders.nasman@ki.se 82

Tonsillcancer - diagnos Symptomdebut med långvarig halsont, sväljsvårigheter, klumkänsla, öronvärk eller en knöl på halsen Patient remitteras till ÖNH-läkare som tar biopsi Patolog tittar i mikroskop:

Tonsillcancer - diagnos Symptomdebut med långvarig halsont, sväljsvårigheter, klumpkänsla, öronvärk eller en knöl på halsen Patient remitteras till ÖNH-läkare som tar biopsi Patolog tittar i mikroskop: Röntgen Konferens

Tonsillcancer - behandling Primärbehandling: strålning med eller utan cytostatika (som kan ges neoadjuvant eller konkomittant) Neoadjuvant: Innan strålning Konkomittant: Under pågående strålning Eventuellt efterföljande kirurgi Kontroller i 5 års tid, oftare de första 2-3 åren

Tonsillcancer - prevention Vaccinering?