LÄKEMEDEL TILL KATT VID DIABETES MELLITUS TYP 2

LÄKEMEDEL TILL KATT VID DIABETES MELLITUS TYP 2 Hur fungerar inkretinläkemedel på katt? Ulrika Karlsson Examensarbete, 15 hp Receptarieprogrammet, 180 hp Rapporten godkänd: VT 2018 Handledare: Katarina Nilsson-Sundström, Biträdande handledare: Sofia Mattsson, Examinator: David Andersson

Sammanfattning Inledning Diabetes mellitus (DM) är en vanligt förekommande endokrin sjukdom hos katter. De flesta katter som drabbas lider av en typ av diabetes som liknar typ 2 diabetes hos människa. Prevalensen ökar, precis som hos människor, och kopplas till övervikt och andra livsstilsfaktorer. Sjukdomen behandlas idag huvudsakligen med insulin och en kolhydratfattig kost. Prognosen är god om sjukdomen upptäcks i tid och om behandlingsrekommendationerna följs, det finns då också goda möjligheter till remission. Detta till trots avlivas många katter på grund av sjukdomens påverkan på ägarens eller kattens liv. Ungefär 35% av kattägare uppger att de valt avlivning på grund av kattens livskvalitet och närmare 20% uppger att de valt avlivning på grund av att ägaren har injektionsproblem. Orala blodglukossänkande läkemedel används till människor med DM typ 2. Glipizid är det enda orala blodglukossänkande läkemedlet idag som har tillräckligt med evidens för att användas som monoterapi till katt. Inkretinbaserad terapi introducerades för människor 2005 och har snabbt blivit en kompletterande terapi vid behandling av DM typ 2 inom humansjukvården. Syfte Undersöka om inkretiner kan vara ett behandlingsalternativ för katt med DM typ 2, om de är säkra att använda och om liknande effekter som ses hos människa också kan ses på katt. Metod En litteraturstudie baserad på nio vetenskapliga artiklar publicerade mellan 2010 2016. Resultat Endast en studie visade någon effekt på glukoskoncentrationerna vid behandling med inkretiner. För minskad glukagonutsöndring visade fyra studier signifikanta skillnader mellan behandlade och obehandlade katter medan en studie inte kunde dra några slutsatser angående glukagonutsöndringen. Fem studier visade en glukosberoende ökning av insulinutsöndringen hos behandlade katter. En studie visade ingen signifikant effekt på insulinkoncentrationerna och en studie visade en ökning av insulinkoncentrationerna efter infusion av glukos men inte efter måltid. När det gäller ökad glukostolerans visade två studier ett tydligt samband med behandlingen medan en studie inte kunde visa något samband. Två studier visade ingen förekomst av biverkningar medan fyra studier registrerade milda gastrointestinala störningar som kräkningar och diarré. De flesta studierna är utförda på ett litet antal friska katter, endast två studier har inkluderat katter med DM i sina studier. Diskussion och slutsats De inkretinläkemedel som undersökts i denna studie ökar insulinutsöndringen hos katt, precis som hos människa. Studier visar också att GLP-1 agonister är effektivare än DPP-4 hämmare, vilket stämmer överens med studier på människor. Inkretinläkemedlen tolereras väl, med få biverkningar i form av lindriga gastrointestinala biverkningar, vilket också är fallet hos människa. I studierna ses ingen skillnad på blodglukoskoncentrationerna före och efter behandlingen, och detta tros bero på att experimenten utförts på friska katter och att det finns regulatoriska system hos friska individer som ska förhindrar att hypoglykemi tillstöter. Hos människa är den glukossänkande effekten av läkemedlet mer uttalad hos patienter med prediabetes och diabetes jämfört med patienter med normalt blodglukos, så enligt denna teori borde inkretinläkemedel ha en mer tydlig effekt på katt med DM. Studiedesignen i de olika studierna skiljer sig åt, i vissa fall är skillnaderna så stora att det är svårt att jämföra studieresultaten och dra några slutsatser. Det behövs fler och längre studier. Framförallt behövs fler studier på katter med DM för att kunna dra några slutsatser om inkretinläkemedel är en fördelaktig behandling för katter med DM eller inte. Nyckelord: Diabetes mellitus, DPP-4 hämmare, GLP-1 analog, katt, feline.

Förkortningar och definitioner BG blodglukos DM - Diabetes Mellitus DPP-4 hämmare - dipeptidylpeptidas-4 hämmare hämmar enzymet DPP-4, som hydrolyserar inkretiner. GH Growth Hormon tillväxthormon GIP glukosberoende insulinotropisk polypeptid ett peptidhormon som kallas inkretin och som utsöndras från speciella celler i tarmarna vid födointag. GLP-1 glukagonlik peptid- 1 receptoragonist - ett peptidhormon som kallas inkretin och som utsöndras från speciella celler i tarmarna vid födointag. Glucose clamp technique - en metod för att kvantifiera insulinsekretion och insulinresistens. Den används för att mäta hur väl en individ metaboliserar glukos eller hur känslig individen är för insulin. Olika varianter finns till exempel HGC och IGC. HGC - hyperglycemic clamp metod för att mäta glukosmetabolismen IGC - isoglycemic glucose clamp metod för att mäta vävnadens insulinkänslighet ivgtt- intravenöst glukostoleranstest metod för att mäta glukosmetabolismen MRT - meal response tests (måltidstest) -metod för att mäta glukosmetabolismen Polydipsi - ökad törst Polyphagi - ökad aptit Polyuri - ökad urinering Postprandial efter måltid Preprandial före måltid

Innehållsförteckning 1Introduktion... 1 Patofysiologi... 1 Riskfaktorer... 1 Symtom... 2 Prognos... 2 Behandling... 2 Kost... 2 Insulin... 3 Orala blodglukossänkande läkemedel... 3 Blodglukosreglerande inkretinläkemedel... 4 Syfte... 7 Metod... 7 Resultat... 11 Diskussion... 23 Metoddiskussion... 23 Resultatdiskussion... 23 Glukoskoncentrationer... 23 Insulinnivåer... 23 Glukagonnivåer... 24 Glukostolerans... 24 Hypoglykemi... 25 Vikt... 25 Remission... 25 Metabolisk kontroll... 26 Säkerhet... 26 Felkällor... 27 Slutsats... 27 Referenser... 29

Introduktion Med anledning av att Diabetes mellitus (DM) är en vanlig endokrin sjukdom hos katter och att de flesta katter som drabbas lider av en typ av diabetes som liknar typ 2 diabetes hos människa [1 3] är det intressant att undersöka om de läkemedel som används till människor även kan användas till katter. Ett flertal studier har undersöka prevalensen för sjukdomen och kommit fram till väldigt olika resultat, med allt från 1:100 till 1:800. De flesta är numera eniga om en prevalens på cirka 1:200 [4 8]. Prevalensen ökar, precis som hos människor, och kopplas till övervikt och andra livsstilsfaktorer [9]. Sjukdomen behandlas idag huvudsakligen med insulin och en kolhydratfattig kost [10]. För en effektiv behandling krävs ett stort engagemang från djurägare. Djurägaren bör vara motiverad att ge katten en strikt diet både för viktkontroll och för att minska kolhydratintaget, djurägaren ska dessutom behandla katten hemma med insulin två gånger per dag samt övervaka blodglukoskoncentrationerna. För detta krävs mycket stöd från den behandlande veterinärkliniken [11]. Studier har visat att överlevnadstiden för katter med diabetes mellitus är mellan 13 och 29 månader [10]. Ungefär 30% av alla diagnostiserade katter avlivas inom ett år [12]. Prognosen är dock god om sjukdomen upptäcks i tid och om behandlingsrekommendationerna följs. Om minskad glukostoxitet och god glykemisk kontroll uppnås finns dessutom goda möjligheter till remission [11]. Veterinärer har rätt att förskriva humanmedicinska läkemedel enligt kaskadprincipen då veterinärmedicinska alternativ saknas. Förskrivningsrätten begränsas av jordbruksverkets föreskrifter (SJVFS 2013:42) [13]. Patofysiologi Majoriteten av katter med DM har en sjukdom som beror på nedreglering av β-cellsfunktion och insulinresistens, vilket liknar människans DM typ 2. DM typ 1, som är immunmedierad, är sällsynt hos katter [14]. Många olika faktorer tros leda till nedregleringen av β- cellsfunktionen, bland annat öar av amyloidrester i pankreas. Hyperglykemi är en annan faktor, som har en negativ påverkan på β-cellsfunktionen. Den höga blodglukosen leder till toxiska förändringar på β-cellerna, så kallad glukostoxicitet [10,11]. Möjligen kan också skador från reaktivt syre och inflammatoriska cytokiner leda till insulinbrist [11]. Faktorer som bidrar till insulinresistensen är många, men till de vanligaste hör övervikt, akromegali, pankreatit och läkemedelsinducerad diabetes från framför allt kortikosteroider och progesteron [6, 9,10,11,14]. Det är inte ovanligt att katter pendlar mellan ett insulinberoende tillstånd och ett icke insulinberoende tillstånd [15]. Om insulinresistensen kan minskas, till exempel genom viktreduktion och β-cellsfunktionen förbättras, genom förbättrad glykemisk kontroll och därmed minskad glukostoxisitet, kan remission uppnås och insulinterapin avslutas [10,11]. Remission innebär att katten tillfrisknar antingen permanent eller tillfälligt. I en översiktsstudie från 2014 [16] undersöktes remissionsfrekvensen bland katter med DM typ 2. I fem studier där katterna behandlades med insulinet glargin (Lantus ) sågs remission hos 17 100% (48,6% i medeltal) av katterna. Det var stora skillnader på studiedesignen både när det gällde kost och antal insulininjektioner per dag. I fyra studier behandlades katterna med porcine lante insulin (Caninsulin ) och remission sågs hos 11 43% (30% i medeltal) av katterna. Även här skiljde sig studiedesignen åt. I två studier behandlades katterna med Protamine Zinc Insulin (PZI) (ProZink ) och remission sågs i medel hos 38% av katterna. I en studie behandlades katterna med detemir (Levemir ) och remission sågs hos 67% av katterna. Två studier har undersökt på remissionsfrekvensen hos katter som behandlas med enbart glipizid, ett oralt antiglykemiskt läkemedel, och såg en frekvens på 10%. Enligt författaren till översiktsstudien är evidensen för studieresultaten låg till medel vilket gör det svårt att uttala sig om hur vanligt det är att katter går i remission. Riskfaktorer Flera studier har identifierat riskfaktorer hos katter för att utveckla DM. Både miljöfaktorer och genetiska faktorer tros bidra. Övervikt ökar insulinresistensen och för överviktiga katter är risken att utvecklar diabetes fyra gånger så hög jämfört med en normalviktig katt [6,9,11,14,17]. Äldre katter, över sju år, har en ökad risk att utveckla DM [9,11]. Fysisk inaktivitet ger också en ökad risk för att utveckla DM [5, 6, 11]. Flera studier har också visat att 1

hankatter och kastrerade katter löper en högre risk att utveckla DM [5, 6, 9, 17]. Behandling med läkemedel som glukokortikoider och progestagener kan orsaka insulinresistens vilket i sin tur ökar risken för DM [5, 9, 11, 14]. Genetiken har också betydelse, i flera olika studier har en ökad prevalens setts hos vissa raser. Burmakatter har till exempel upp till fyra gånger högre risk att utveckla DM [7, 8, 11, 14]. Akromegali är en sjukdom som beror på en tumör i hypofysen som producerar tillväxthormon eng. growth hormone (GH). GH verkar som antagonist till insulin, så med all sannolikhet har alla katter med akromegali också DM. De katabola effekterna av sjukdomen uppträder ganska snabbt, så DM brukar konstateras i ett tidigt skede av sjukdomen. Sjukdomen har endast setts hos katter med diabetes som utvecklat insulinresistens [18]. I en studie gjord 2015 undersöktes 1221 diabeteskatter för förekomst av akromegali och fann att 25% av katterna hade sjukdomen. Akromegali tros vara en underdiagnostiserad sjukdom på katt [19]. Symtom Klassiska symtom på DM är polyuri, polydipsi, polyphagi och viktminskning [11,14]. De kliniska tecknen uppstår inte förrän glukoskoncentrationerna i plasma når 12 15 mmol/l (220-270mg/dl) vilket resulterar i glukosuri. Hos människa ses ofta en subklinisk eller ett prediabetiskt stadium vilket inte ses hos katt [14]. Prognos Prognosen för katter med en tidigt diagnostiserad DM är god, om behandlingsrekommendationerna följs. Detta till trots avlivas många katter på grund av sjukdomens påverkan på ägarens eller kattens liv. Det kan vara svårt att få hjälp med katten när ägaren ska resa bort, ägarna oroar sig för kattens diabetes generellt och specifikt för risken att katten ska drabbas av hypoglykemi. Det kan vara svårt att anpassa arbetsliv och fritid till en katt med diabetes och utöver detta tillkommer sjukdomsrelaterade kostnader [11]. En studie har undersökt orsakerna till att ägare väljer att avliva sin katt med DM och här uppgav ägarna samtidig annan sjukdom (45%), kostnader (44%), kattens ålder (37%), problem att uppnå tillräcklig sjukdomskontroll (35%), kattens livskvalitet (35%), påverkan på ägarens livsstil (32%) och injektionsproblem (17%) [20]. Behandling Kost Hos vissa katter med DM förekommer en patologisk viktminskning. Det första målet med behandlingen är att motverka denna patologiska viktminskning, genom att katten får fri tillgång till mat eller ges mat flera gånger per dag. Övervikt associeras med insulinresistens, därför är det viktigt att en överviktig katt som debuterat med DM går ner i vikt på ett strukturerat sätt så fort glykemisk kontroll uppnåtts. Viktminskning kan uppnås genom ett minskat kaloriintag och genom att i huvudsak ge blötfoder istället för torrfoder. Blötfoder kan också öka det totala vattenintaget viket kan vara till fördel för katter med DM [11]. Flera kliniska studier har bekräftat fördelen med en diet på lågt kolhydratinnehåll och högt proteininnehåll för katter med diabetes. En diet med lågt kolhydratinnehåll ökar sannolikheten för remission och förbättrar den glykemiska kontrollen [11, 21-23]. Vilket som är det optimala kolhydratinnehållet har inte utretts tillräckligt med flera studier föreslår att ett energiinnehåll från kolhydrater på 12% (1,7-3g/100 kcal) skulle kunna vara lämpligt [11,23]. Eftersom diabetes är ett katabolt stadium där viktminskning och dålig muskelmassa förekommer rekommenderas även att fodret har ett högt proteininnehåll >40% ME (>12 g/100 kcal) [24]. En katt med fri tillgång på mat, småäter under hela dygnet. Hos katt förekommer ingen postprandial hyperglykemi vid konsumtion av kommersiellt kattfoder [10, 25]. När en diet med lågt kolhydratinnehåll ges blir det därför osannolikt med en kliniskt relevant postprandial ökning av blodglukosen vilket gör att insulininjektionerna inte behöver ges i samband med måltid [10, 11]. 2

Insulin Det finns idag inget insulin på marknaden som har samma aminosyrasekvens som kattens insulin. Det verkar dock inte som att antikroppsbildning mot injicerad insulin är något större kliniskt problem hos katt [15]. God glykemisk kontroll kan uppnås med både medellångt verkande insulin och långverkande insulin. Målet med insulinbehandlingen är att få en blodglukoskoncentration på <14 mmol/l (252 mg/dl) under större delen av dygnet. En vanlig biverkan av insulinbehandling på katt är hypoglykemi, vilket är ett kritiskt tillstånd som måste undvikas. Långverkande insuliner som insulinanalogerna glargin (Lantus ) och detemir (Levemir ) samt det humana insulinet (ProZink ) är de som rekommenderas i första hand till katt. Insulinet ges två gånger per dag och optimalt med 12 timmars intervall och behöver inte ges i samband med måltid [11]. Ungefär 50% av katter som får det långtidsverkande insulinet ProZink klarar sig med en injektion per dygn [10]. Insulinbehandling stoppar inte sjukdomens progression och behandlingen har en del biverkningar som bland annat viktuppgång. Hypoglykemi är ett annat vanligt problem vid insulinbehandling på katt och kan vara livshotande [10,11,19]. Orala blodglukossänkande läkemedel Orala blodglukossänkande läkemedel används till människor med diabetes som fortfarande har en förmåga att syntetisera och utsöndra endogent insulin [26]. Det finns idag ingen bra evidens för att orala läkemedel skulle vara fördelaktiga att använda till katt i jämförelse med insulin, se tabell 1. Den huvudsakliga användningen för orala blodglukossänkande läkemedel är när ägaren eller katten har problem med insulinbehandling. Glipizid är det enda läkemedlet idag som har tillräckligt med evidens för att användas som monoterapi till katt [11]. Tabell 1. Summering över användningen av orala blodglukossänkande läkemedel till katt med diabetes mellitus typ 2. Effekt Läkemedel Användning Ökar insulinutsöndringen från bukspottskörteln Sulfonylurea Glipizid Glyburid Glimeprid Meglitinider Repaglinid Har använts framgångsrikt på katter. Ca 30% svarar positivt på behandlingen, beroende på antalet fungerande β-celler. Biverkningar bland annat kräkningar och hypoglykemi. Risk för ökad amylinutsöndring som kan påskynda nedregleringen av β-cells. Har endast utvärderats på friska katter. Ger ökad insulinutsöndring och minskad glukoskoncentration. Har en snabb insättning och kort duration. Hämmar glukosupptag Från tarmen Alfa glukosidashämmare Akarbos Används inte till katter eftersom det visat sig att en diet med lågt kolhydratinnehåll har samma effekt. Biverkningar diarré och viktnedgång. Minskar leverns glukoneogenes, och glykogenolys samt ökar glukosupptaget i musklerna. Ökar perifer insulinkänslighet Fakta hämtad från [26]. Biguanider Metformin Tiazolidindioner Pioglitazon Har begränsad effekt hos katter. Det krävs att katten har fungerande β-celler och cirkulerande insulin. Ska ej ges till katter med nedsatt njurfunktion. Har dosberoende gastrointestinala biverkningar och ger minskad aptit. Förbättrar insulinkänsligheten och fettmetabolismen hos friska överviktiga katter. Har ej utvärderats på katter med DM [27]. 3

Det är svårt att veta hur stor användningen av orala blodglukossänkande läkemedel är på djur i Sverige. En viss uppfattning kan ges av Definierad Dygns Dos (DDD) per ATC-kod som utfärdats av veterinär, se tabell 2. Utskrivningen av metformin till djur har ökat med 100% de senaste fem åren medan utskrivningen av glipizid har minskat med 30% de senaste fem åren. För övriga orala blodglukossänkande läkemedel har utskrivningen helt upphört under de senaste fem åren. Observera att utfärdandet är till djur och alltså inte enbart till katt. Den största andelen av förskrivningar torde dock vara till katt med anledning av att DM typ 2 är ovanligt på hund [19] och häst [28]. Tabell 2. Apotekens försäljning av läkemedel per ATC-kod. utfärdare: veterinär 2013 2014 2015 2016 2017 DDD DDD DDD DDD DDD A10BA02 - metformin 31 652,50 45 580,00 56 105,00 64 852,50 65 410,00 A10BB01 - glibenklamid 25,00 75,00 A10BB07 - glipizid 38 312,50 32 311,50 29 248,50 26 361,00 28 824,00 A10BF01 - akarbos 60,00 120,00 60,00 60,00 A10BG03 - pioglitazon 1 176,00 Källa: E-hälsomyndigheten, hämtat 180507. DDD- Definierad Dygns Dos Blodglukosreglerande inkretinläkemedel Inkretinbaserad terapi introducerades för människor 2005 och har snabbt blivit en kompletterande terapi vid behandling av DM typ 2 inom humansjukvården [32]. Inkretineffekten innebär att mer insulin utsöndras vid oralt intag av glukos än om glukos ges intravenöst [31,32]. Det är två peptidhormoner som bidrar till inkretineffekten, glukagon-like peptid-1 (GLP-1) och glukosberoende insulinotropisk polypeptid (GIP). Dessa peptider utsöndras från speciella enteroendokrina celler i tarmarnas lumen som ett svar på den födan som finns i tarmen. Aktiviteten av GLP-1 och GIP begränsas av enzymet dipeptidylpeptidas -4 (DPP-4), som hydrolyserar inkretiner till inaktiva substanser. När blodglukosnivåerna är normala eller förhöjda, ökar GLP-1 och GIP insulinsyntesen samt insulinfrisättningen från β- celler i pankreas. GLP-1 sänker dessutom glukagonsekretionen från α-celler i pankreas, se figur 1. Sänkta glukagonkoncentrationer tillsammans med ökade insulinnivåer ger minskad glukosproduktion i levern vilket resulterar i minskade blodglukosnivåer. Effekten av GLP-1 och GIP är glukosberoende, GLP-1 stimulerar inte insulinfrisättning och hämmar inte glukagonutsöndring när blodglukoskoncentrationen är låg. GIP och GLP-1 förstärker β- cellerna svar på glukos, så att mer insulin utsöndras vid hyperglykemi [29,31,32]. Vid diabetes är utsöndringen av GIP normal men β-cellernas svarar dåligt på GIP. Utsöndringen av GLP-1 är däremot nedsatt vid diabetes, men det som utsöndras har en fortsatt bra stimulering av β- cellerna [29,32]. Fördelaktiga effekter som inkretinbehandling har hos människa är bland annat att den återställer glukoskänsligheten hos β-cellerna i pankreas, ökar insulinutsöndringen på ett glukosberoende vis samtidigt som glukagonutsöndringen minskar. Inkretinbehandling hindrar apoptos och ökar neogenes av β-celler. GLP-1 är en fysiologisk regulator av aptit och matintag, den exakta verkningsmekanismen är inte helt känd men aktivering av GLP-1 receptorn ger ökade mättnadssignaler och minskade hungersignaler vilket i sin tur leder till minskat matintag och viktnedgång. GLP-1 agonister sänker också magsäckens tömningshastighet vilket minskar hastigheten med vilken glukos från måltiden uppträder i cirkulationen vilket ger förbättrad glykemisk kontroll [39]. Hos människor med DM typ 2 har inkretiner lika bra effekt som insulin, men med färre biverkningar. Trots likheter mellan människans och kattens DM vet man väldigt lite om kattens inkretiner och eventuella effekter av inkretinläkemedel på katt med DM [31,32]. 4

DPP-4 hämmare, till exempel sitagliptin (Januvia ), är syntetiska läkemedel som kompetitivt hämmar DPP-4 vilket leder till ökade koncentrationer av endogent GLP-1 och GIP. DPP-4 hämmare absorberas från tarmen och ges oralt en gång per dag. Dessa läkemedel tolereras i allmänhet väl på människor med få gastrointestinala biverkningar. DPP-4 hämmare används till människor med DM typ 2 som tilläggsbehandling till andra orala hypoglykemiska läkemedel eller till insulin [37]. Sitagliptin förbättrar den glykemiska kontrollen med lägre faste glukos och postprandial glukoskoncentration. DPP-4 hämmare är kroppsviktsneutrala hos människor [38]. Exempel på GLP-1 analoger är exenatid (Bydureon, Byetta ) och liraglutid (Victoza, Saxenda ). Exenatid är en syntetisk version av exenatid-4, en peptid som hittats i saliven på en ödla. Exenatid är en receptoranalog till GLP-1, men är stabilare än endogent GLP-1 och har en längre verkan [37]. Liraglutid är en acetylerad human glukagonlik peptid 1 analog. Både exenatid och liraglutid ökar insulinsekretionen från β-cellerna i pankreas på ett glukosberoende sätt. Båda sänker blodsockret efter en måltid och minskar glukagonutsöndringen. Den minskade glukagonutsöndringen ger minskad produktion av glukos från levern. De ökar mättnadssignalerna, minskar hungersignalerna och sänker magsäckens tömningshastighet vilket ger minskat matintag och viktnedgång [39]. GLP-1 agonister absorberas inte från tarmen utan ges subkutant. Exenatid ges två gånger per dag, exenatid med förlängd frisättning (exenatid ER) ges en gång i veckan och liraglutid ges en gång per dag [38]. GLP-1 agonister förbättrar den glykemiska kontrollen genom en omedelbar och en fördröjd effekt som minskar både det postprandiala och fasteglukosvärdet hos människor med DM typ-2. GLP-1 agonister ges därför i kombination med metformin eller sulfonylurea till överviktiga människor med dålig glykemisk kontroll. Liraglutid kan även ges som ett komplement till minskat kaloriintag och ökad fysisk aktivitet för enbart viktkontroll. Den glukossänkande effekten är mer uttalad hos patienter med prediabetes och diabetes jämfört med patienter med normalt blodglukos. Hos människor är de vanligaste biverkningarna hypoglykemi och gastrointestinala störningar [39]. 5

Föda Pankreas 1 3 5 4 Stimulerar insulinutsöndring Tarmar Inkretiner GLP-1, GIP 2 6 7 Hämmar Glukagonutsöndringen Sänkt Blodsocker DPP-4 enzym inaktiverar inkretiner 8 DPP-4 hämmare Blockerar DPP-4 enzym Figur 1. Inkretiner och glukosreglering. När maten kommit ner till tarmarna (1) utsöndras inkretiner från endokrina celler i tarmväggen (2). Inkretinerna påverkar β-cellerna i pankreas (3) att utsöndra mer insulin (4) och påverkar α-cellerna i pankreas att minska sin glukagon utsöndring (5). Detta leder till sänkt blodsocker (6). Det endogena enzymet DPP-4 inaktiverar inkretiner (7). Läkemedel finns i form av DPP-4 hämmare som blockerar enzymet DPP-4 (8), så att mer endogena inkretiner når pankreas. Läkemedel finns också i form av syntetiska GLP-1 analoger med något längre verkan än endogent GLP-1. 6

Syfte Syftet med den här litteraturstudien är att undersöka om inkretiner kan vara ett behandlingsalternativ för katt med DM typ 2. Målet är att besvara formulerade frågeställningar. Är inkretiner säkra att använda på katt? Vilken effekt har inkretiner vid behandling av DM typ 2 hos katt? Har inkretinbehandling en liknande effekt på katt som den har hos människa? Metod I inledningen av denna litteraturstudie identifierades relevanta termer som skulle kunna användas för sökning och identifiering av ämnesord (MeSH) i databasen PubMed, och som senare kunde användas vid sökning av artiklar. Termer som identifierades var Diabetes mellitus, Veterinary, Feline, Cats, Incretin, GLP-1, DPP-4 inhibitor, Exenatide, liraglutide, Sitagliptin, Oral antihyperglycemic drug och glukose dependent insulinotropic polypeptide. Systematiska litteratursökningar gjordes 20180326 till 20180330 för att söka upp relevanta artiklar som studien skulle kunna baseras på. Vissa studier kunde direkt uteslutas enbart på studiens titel då de inte var studier gjorda på katter eller att de inte studerade inkretiners effekt vid diabetes mellitus. Andra studier kunde inte uteslutas enbart på titel men kunde uteslutas efter genomläsning av abstract, där det framgick att studien inte avsåg att studera inkretiners effekt vid diabetes mellitus. Sökschema för artiklar till litteraturstudien visas i tabell 3. De flesta sökningarna gjordes i databasen PubMed, men sökningar gjordes även i Journal of the American Veterinary Medical Association (JAVMA), Journals of Feline Medicine and Surgery (SAGE), samt databaserna Medline complete, ScienceDirect och Wiley online library. De studier som hittats i PubMed har använts i resultatdelen. Övriga studier har legat till grund för bakgrund och inledning. Inklusionskriterier skapades för att precisera urvalet, se tabell 4. Tanken var först att undersöka kunskapsläget idag, och endast inkludera studier publicerade mellan 2015 och 2018. Eftersom inkretiner är ett relativt nytt läkemedel för människa blev således urvalet av studier på katt alldeles för litet. Studiens syfte blev istället att undersöka om inkretiner kan vara ett behandlingsalternativ för katt med DM typ 2, och studier som publicerats mellan 2008 och 2018 inkluderades. Alla studier som valdes ut till resultatdelen har publicerats någon gång inom detta spann, de vetenskapliga artiklarna som utgör grunden för inledningen kan vara äldre precis som de studier som granskades för att ge en uppfattning om sjukdomens prevalens. För att kunna svara på frågan om prevalensen för sjukdomen ökat eller inte gjordes bedömningen att äldre publiceringsdatum måste inkluderas. De studier som legat till grund för denna studie redovisas i tabell 5. 7

Tabell 3. Sökschema för artiklar till litteraturstudien Datum: Sökord: Filter: Antal träffar: Granskade Referenser: abstrakt: MeSH sökning 2018-03-26 Fritext "Diabetes mellitus" 0 2018-03-26 Fritext "DPP-4 inhibitor" 294 0 2018-03-26 Fritext "GLP-1 receptor agonist" 694 0 2018-03-26 Fritext "Glucagon-like Peptide-1" 3557 0 last 10 2018-03-26 Fritext "feline diabetes mellitus" 255 0 years, 2018-03-26 Fritext "dipeptidyl-peptidase-4-inhibitor" 180 0 Other 2018-03-26 [Mesh] Cats 15199 0 animal 2018-03-26 Fritext "Incretin" 3876 0 2018-03-26 Fritext "Oral antihyperglycemic drug" 38 1 2018-03-26 Fritext "antihyperglycemic drug" 21231 0 2018-04-24 Fritext "Glukose dependent insulinotropic polypeptide" 581 0 Sökning Advanced Search Builder 2018-03-26 Diabetes mellitus AND [Mesh] Veterinary 55 0 2018-03-26 dipeptidyl-peptidase-4-inhibitor AND Cats 5 3 [29] 2018-03-26 Diabetes mellitus AND DPP-4 inhibitor AND [Mesh] Cats last 10 1 1 [34] 2018-03-26 Diabetes mellitus AND GLP-1 receptor agonist AND [Mesh] Cats years, 1 1 [32] 2018-03-26 Diabetes mellitus AND incretin AND [Mesh] Cats 10 7 [31] [33] [35] Other [36] animal 2018-03-26 [Mesh] Cats AND antihyperglycemic drug 86 4 2018-03-26 Glucagon -like peptide-1 AND feline diabetes mellitus 9 6 [30] 2018-04-24 Glukose dependent insulinotropic polypeptide AND feline 8 3 [37] 8

På grund av att det var relativt svårt att hitta artiklar där studier gjorts på sjuka katter så har lättnader gjorts med avseende på detta inklusionskriterium vid artikelsökningar. Detta innebär att många artiklar inom detta område är studier gjord på friska katter. Kriteriet för antalet försöksdeltagare sattes först till fler än 50 för att kvaliteten på artiklarna skulle ha en acceptabel lägsta nivå och om möjligt ge ett säkrare resultat. Då inga studier kunde hittas där deltagandet hade varit så stort fick lättnader göras även på detta krav. Tabell 4. Inklusionskriterier använda vid litteratursökning av artiklar INKLUSIONSKRITERIER Originalartiklar > Fem stycken försöksdeltagare Publicerade tidigast 2008 Katter med DM i möjligaste mån DM Diabetes Mellitus 9

Tabell 5. Utvalda vetenskapliga artiklar Referens Författare Studiens namn Publicerad Antal deltagare Studerad population 29 Furrer et al. The dipeptidyl peptidase IV inhibitor NVP-DPP728 2008 12 Friska katter reduces plasma glucagon concentration in cats 30 Gilor et al. The GLP-1 mimetic exenatide potentiates insulin secretion in healthy cats 31 Nishii et al. Effects of sitagliptin on plasma incretin concentrations after glucose administration through an esophagostomy tube or feeding in healthy cats 2011 9 Friska katter 2014 11 Friska katter 32 Rudinsky et al. Pharmacology of the glucagon-like peptide-1 analog exenatide extended-release in healthy cats. 33 Hall et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in healthy cats 34 Padrutt et al. Effects of the glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogues exenatide, exenatide extended-release, and of the dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) inhibitor sitagliptin on glucose metabolism in healthy cats 2014 6 Friska katter 2014 8 Friska katter 2015 15 Friska katter 35 Hoelmkjaer et al. A Placebo-Controlled Study on the Effects of the Glucagon-Like Peptide-1Mimetic, Exenatide, on Insulin Secretion, Body Compositionand Adipokines in Obese, Client Owned Cats 36 Riederer et al. Effect of the Glucagon-like Peptide-1 Analogue Exenatide Extended Release in Cats with Newly Diagnosed Diabetes Mellitus 37 Mori et al. Effect of Acarbose, Sitagliptin and combination therapy on blood glucose, insulin, and incretin hormone concentrations in experimentally induced postprandial hyperglycemia of healthy cats 2016 12 Överviktiga friska katter 2016 30 Katter med DM 2016 5 Friska katter 10

Glukagonkoncentration (pg/ml x 15min) Resultat De följande nio studierna togs fram enligt den beskrivna metoden ovan för att besvara de uppställda frågeställningarna. Se tabell 3 för en översikt av de utvalda studierna. Resultaten för studierna sammanfattas sist i resultatet. Furrer et al. The dipeptidyl peptidas IV inhibitor NVP-DPP-728 reduces plasma glukagon concentration in cats [29]. Denna randomiserade överkorsningsstudie utfördes 2008. Alla författarna arbetade på Zürich universitetet, Schweiz. Studiens huvudsakliga syfte var att undersöka om DPP-4 hämmaren NVP-DPP728 reducerar glukagonnivåer i plasma hos katter. Till studien rekryterades tolv friska och kastrerade hankatter av rasen korthårig huskatt. Katterna var 16 24 månader gamla och vägde 4,9 ± 0,4 kg. Det utfördes två intravenösa glukostoleranstester (ivgtt) och ett måltidstest. Alla tester utfördes på sex katter med hjälp av en cross-over design och fyra veckor emellan försöken. I det första testet gavs NVP-DPP728 eller placebo intravenöst och därefter gavs en druvsockerlösning via infusion. I det andra testet gavs NVP-DPP728 eller placebo subkutant och följdes av en infusion av en druvsockerlösning. Vid måltidstestet injicerades NVP-DPP728 eller placebo subkutant och därefter fick katterna en måltid. Blodprover togs ut före och efter alla testerna för senare analys av glukosnivåer, insulinnivåer och glukagonnivåer. I det första testet där NVP-DPP728 injicerades intravenöst (iv) påverkades inte glukosnivåerna av NVP-DPP728 jämfört med placebo. Insulinnivåerna däremot ökade signifikant (p <0,05) med cirka 20% jämfört med placebo. NVP-DPP728 reducerade också glukagonutsöndringen signifikant (p <0,05) jämfört med placebo. I det andra testet där NVP-DPP728 injicerades subkutant (sc) sågs ett liknande resultat, se figur 2. I måltidstestet sågs en signifikant minskning av glukagonnivåerna efter injektion med NVP-DPP728 jämfört med placebo, en timme efter måltiden. 0-500 -1000 IV SC -1500-2000 -2500-3000 Exenatid Placebo Figur 2. Två separata experiment där NVP-DPP728 signifikant (p <0,05) reducerade glukagon i plasma hos friska katter. IV intravenöst, SC- subkutant. Diagrammet omgjort från [29]. I den här studien framkom att blockering av GLP-1 nedbrytning kan sänka glukagonnivåerna i plasma hos katter, precis som det gör hos andra arter och hos människa. Författarna tror därför att GLP-1 analoger eller DPP-4 hämmare skulle kunna vara potentiella läkemedel för katter med diabetes. NVP-DPP728 gav inga biverkningar eller oönskade effekter i de doser som användes. 11

Insulin (ng/l) Gilor et al. The GLP-1 mimetic exenatide potentiates insulin secretion in healthy cats [30]. Denna randomiserade överkorsningsstudie utfördes 2010. Alla författarna arbetade på Illinois universitetet, USA. Studiens huvudsakliga syfte var att studera exenatids (Byetta ) effekt på insulinsekretion hos katter med euglykemi och katter med hyperglykemi. I studien ingick nio friska och kastrerade katter som hade avlats för syftet. Katterna hade en medianålder på 56 månader och vägde 4,8 ± 0,7kg. I ett tidigare experiment har katterna genomgått ett oralt glukostest för att fastställa deras individuella glukostolerans [31]. Dessa värden användes i denna studie för att fastställa den individuell infusionshastigheten för glukos, så att alla katters blodglukos hölls stabilt, antingen euglykemiskt eller hyperglykemiskt, under hela testet. Denna typ av test kallas isoglycemic glucose clamp (IGC). Två stycken IGC utfördes, en utan någon annan behandling och en två timmar efter en subkutan injektion med exenatid (Byetta ) (ExIGC). Under de två timmarna fram till IGC studerades exenatids effekter på normalt blodglukos (BG). 2000 1500 IGC ExIGC 1000 500 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 Tid (min) Figur 3. Visar medelvärdet av seruminsulinkoncentrationen (ng/l) efter exenatidinjektion (gul linje) och under isoglycemic glucose clamp (IGC) (blå linje). Exenatid gavs intravenöst vid tiden 0 min och intravenös glukos gavs vid tiden 120 min. Diagrammet omarbetat från [30]. I båda testerna togs basprover innan testet började. Varken blodglukosnivåerna eller insulinnivåerna i basproverna skilde sig åt mellan grupperna. 15 minuter efter exenatidinjektionen (tid 15 min) ökade ExIGCgruppens insulinnivåer signifikant (p= 0,004) med 2,4 gånger, se tabell 3, med en efterföljande minskning av BG. Insulinet återgick sedan till basvärdet 30min efter injektionen och fortsatte sjunka i takt med att BG koncentrationen sjönk. Effekten av exenatid på normalt blodglukos var väntad eftersom detta har setts i studier på bland annat människor. Efter två timmar (tid 120 min), då glukosen började ges, blev insulinnivåerna signifikant (p =0,03) högre hos de behandlade katterna än hos de obehandlade, se figur 3. Den totala mängden glukos som injicerades skilde sig inte mellan grupperna. En subkutan injektion av exenatid gav en tydlig ökning av insulinkoncentrationer inom 15 minuter och en liten minskning av BG koncentrationen. Insulinnivåerna återgick därefter till basnivån. När insulinnivån återgått till det normala injicerades ytterligare glukos och återigen sågs signifikant högre insulinnivåer hos behandlade katter. Slutsatsen för den här studien blev att exenatid påverkar insulinutsöndringen på ett glukosberoende vis hos katter. Effekten åtföljs dock inte av någon större förmåga att ta hand om en infusion av glukos. Författarna menar dock att exenatid kan ha andra fördelar genom att öka β-cellernas överlevnad och proliferation i pankreas. 12

plasmainsulinkoncentration (µg/dl) Injektionen av exenatid associerades inte med några biverkningar och inte heller med några lokala eller systemiska reaktioner hos någon katt trots att en tio gånger så hög dos än vad som rekommenderas till människor gavs. Nishii et al. Effects of sitagliptin on plasma incretin concentrations after glucose administration through an esophagostomy tube or feeding in healthy cats [32]. Denna studie utfördes 2013. Författarna arbetade antingen på Gifu universitetet, Japan eller på Tottori universitetet, Japan. Studiens syfte var att undersöka om sitagliptin (Januvia ), en dipeptidyl peptidase 4 hämmare, har några effekter på inkretinkoncentrationer i plasma på katter efter glukosadministrering genom en esofagustub eller efter en måltid. Till experimentet rekryterades elva friska katter. Sex katter användes för glukosadministreringstestet och de hade en medelålder på 8,0 ± 1,1 år och en kroppsvikt på 3,7 ± 0,3 kg. Fem katter användes till måltidstestet och de hade en medelålder på 8,0 ± 1,2 år och en kroppsvikt på 3,7 ± 0,4 kg. I glukosadministreringstestet delades katterna in i tre grupper, med två katter i varje grupp. Två katter fick 25mg sitagliptin, två katter fick 50mg sitagliptin och två katter fick vatten som placebo. Katterna alternerades till en annan grupp efter en veckas washout period tills alla katter fått de tre olika behandlingsformerna. Sitagliptin eller placebo administrerades genom en esofagustub. Två timmar senare administrerades en glukoslösning genom tuben. Blodprover för att kontrollera plasmaglukos, insulin, GLP-1, och GIP koncentrationer togs vid tiden för sitagliptinadministrering, vid glukosadministreringen samt 30, 60, 120 och 240 minuter efter glukosadministreringen. I måltidstestet delades katterna in i två grupper varav den ena gruppen fick 25mg sitagliptin och den andra gruppen fick vatten som placebo. Testet upprepades efter en veckas washout period. Sitagliptin eller placebo gavs oralt. Två timmar senare fick katterna mat. Blodprover för att kontrollera plasmaglukos, insulin, GLP-1, och GIP koncentrationer togs vid tiden för sitagliptinadministrering, vid fodergivan samt 120 och 240 minuter efter fodergivan. Koncentrationerna av plasmaglukos, insulin och GLP-1 ökade efter glukosadministreringen både med och utan sitagliptin. Koncentrationerna av insulin, två timmar efter glukosadministreringen, var högre (P <0,05) med sitagliptin än placebo (162% för 25mg och 143% för 50mg), se figur 4. Det var ingen skillnad i koncentrationerna av plasmaglukos mellan placebogruppen och sitagliptingrupperna. 3 2,5 2 1,5 1 0,5 25mg sitagliptin 50mg sitagliptin Placebo 0-2 0 2 4 Tid (timmar) Figur 4. Förändringar i insulinkoncentrationer efter glukosadministration genom en esofagustub med och utan sitagliptin administrering hos 6st friska katter. Omarbetad från [32] 13

Plasmainsulinkoncentration (µg/dl) I måltidsexperimentet ökade koncentrationerna av insulin, GLP-1 och GIP efter måltiden både med och utan sitagliptin. Plasmaglukosen var stabil i alla grupper efter måltiden. Ingen skillnad (signifikansnivå framgår ej) sågs i koncentrationerna av varken glukos, insulin eller GIP mellan placebogruppen och sitagliptingrupperna vid någon tidpunkt, se figur 5. 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Sitagliptin Placebo -2 0 2 4 6 8 Tid (timmar) Figur 5. Förändringar i plasmainsulinkoncentration efter måltid, med och utan sitagliptin. n=5. Omarbetad från [32]. I den här studien visades att sitagliptin ökade insulinutsöndringen 1,5 gånger efter en glukosadministrering men att sitagliptin inte påverkade glukoskoncentrationerna. Sitagliptin hade dessutom inte någon effekt på insulin- och glukoskoncentrationerna i plasma efter måltid. I denna studie dras därför slutsatsen att sitagliptin inte skulle vara en effektiv behandling för katter med DM. Rudinsky et al. Pharmacology of the glucagon-like peptide-1 analog exenatide extended-release in healthy cats [33]. Denna repetitiva mätstudie utfördes 2014. Författarna arbetade antingen på Ohio state universitetet, USA eller på universitet i Sao Paulo, Brasilien. Studiens syfte var att studera effekten av exenatid extended release (ER) (Bydureon ) på friska katter. I studien användes sex friska, kastrerade hankatter som avlats som försöksdjur. Katterna var tre år gamla och hade en medianvikt på 5,3 kg (spridning, 4,6 6,6 kg), tre katter klassades som överviktiga. På dag 0 injicerades 0,13 mg/kg exenatid ER subkutant. En hyperglycemic clamp (HGC) genomfördes sju dagar innan injektionen med exenatid ER (HGC) och 21 dagar efter samma injektion (ExHGC). Blodprover för analys av glukos, insulin och glukagon togs före, under och efter glukosbelastningen. Den intravenösa glukosinfusionen tillfördes med en hastighet så att målkoncentrationen på 225mg/dL uppnåddes. Alla katter krävde en större mängd glukoslösning under ExHGC än vid HGC, se tabell 6 (totalt injicerat glukos), vilket innebär att glukostoleransen ökade hos behandlade katter. Hos fyra av sex katter var insulinkoncentrationen högre vid ExHGC jämfört med HGC vilket innebär att behandlade katter fick en ökad insulinutsöndring, se tabell 6 (medelvärden för insulin). Hos fem av sex katter var glukagonkoncentrationen lägre vid ExHGC jämfört med HGC vilket innebär att behandlade katter utsöndrade mindre glukagon än obehandlade katter, se tabell 6 (medelvärden gör glukagon). Blodglukoskoncentrationer mättes även kontinuerligt under vecka 0, 2 och 6 efter injektionen och det registrerades att fasteglukosvärdena minskade mellan HGC och ExHGC experimenten med -11 ±8 mg/dl (medelvärde ± sd) (P=0,02). 14

Tabell 6. Jämförelse mellan basvärdena för blodglukos, insulin, och glukagon (medelvärde ± SD vid tider -10 och 0 min) och jämförelse av blodglukos, insulin och glukagon (medelvärde ± SD vid tiden 30-90 min) under 2 olika hyperglykemiska cykler, en före (HGC) och en 21 dagar efter injektion med exenatid er (ExHGC). Basvärden HGC ExHGC P-värde Blodglukos (mg/dl) 104 ±8,8 92,3 ± 9,6 0,02 Insulin (ng/l) 196,8 ± 83,3 191,1 ± 116,7 0,83 Glukagon (pmol/l) 3,53 ± 1,45 4,52 ± 1,94 0,14 Medelvärden HGC ExHGC P-värden Blodglukos (mg/dl) 222,26 ± 5,18 226,90 ± 8,00 0,26 Insulin (ng/l) 514,9 ± 140,5 851,8 ± 587,5 0,02 Glukagon (pmol/l) 1,37 ± 0,25 1,31 ± 0,23 0,005 Totalt injicerat glukos 311,4 ± 106,2 g/kg 458,4 ± 177 g/kg 0,04 SD standardavvikelse. Data hämtat från [33]. Inga kliniska tecken på hypoglykemi sågs vid något tillfälle. Exenatid ER associerades inte med någon biverkan hos någon av de sex katterna. De allmänna blodprover som togs vid tre tillfällen under experimentet visade inga avvikande värden. Slutsatsen i den här studien är att fasteglukoskoncentrationen minskar, glukostoleransen ökar, insulinkoncentrationen ökar och glukagonkoncentrationen minskar när katter får exenatid ER injicerat subkutant och att effekten håller i sig i tre veckor efter injektionen. Hall et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the glucagon-like peptide- 1 analog liraglutide in healthy cats [34]. Denna repetitiva mätstudie utfördes 2014. Författarna arbetade antingen på Ohio state universitetet, USA eller på Sao Paulo universitet, Brasilien. Studiens syfte var att studera effekterna av liraglutid (GLP-1 analog) på friska katter. Studiens upplägg är väldigt likt studien som beskrivs ovan [31]. Till denna studie användes åtta friska, kastrerade katter. Katterna var tre år gamla och vägde 5,5 ± 1,0kg (4,7 7,0 kg), fem av katterna var överviktiga. Katterna fick fasta minst 14 timmar innan varje experiment. En HGC utfördes på dag 0. En subkutan injektion av liraglutid (Victoza ) administrerades som en engångsdos på dag 1, dag 8 och till och med dag 14. En LgHGC utfördes två timmar efter den sista liraglutidinjektionen på dag 14. HGC proceduren var liknande den som beskrevs i studien ovan. Blodprover för analys av BG, insulin och glukagon togs före, under och efter HGC testerna. På dag 7 mättes BG med hjälp av en kontinuerlig BG mätare (CGM), för att registrera eventuell hypoglykemi under perioden då liraglutid gavs dagligen. Alla katterna undersöktes dagligen under hela experimentet för att upptäcka eventuella biverkningar av liraglutid. Katterna genomgick en fysisk undersökning och katternas generella beteende, aktivitet, aptit, urinering och avföring studerades. Alla katter utom en kräktes eller hade diarré vid åtminstone ett tillfälle. Aptiten hos alla katter minskade. En katt slutade att äta helt och togs ur studien, se figur 6. 15

Antal påverkate katter 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Dagar Inga symtom diarre Kräkning Anorexi Figur 6. Biverkningar av liraglutid hos 8 katter. 0,6mg liraglutid gavs subkutant dag 1 samt dag 8 14. Omarbetad från [34]. Alla katter gick ner i vikt och vid slutet av studien vid dag 28 vägde katterna i medel 5,32 ± 0,76 kg (4,5 6,6 kg) vilket ger en procentuell viktnedgång på 4,9% med en standardavvikelse på 4,1% (P= 0,02). BG koncentrationerna skiljde sig inte åt mellan LgHGC och HGC, insulinnivåerna var signifikant högre vid LgHGC än vid HGC, glukagonnivåerna var signifikant lägre vid LgHGC än vid HGC, se tabell 7. Tabell 7. Jämförelse mellan basvärdena för blodglukos, insulin, och glukagon (medelvärde ± SD (spann) vid tider -15 och 0) och jämförelse av blodglukos, insulin och glukagon vid tiden 30-90min under 2 olika hyperglykemiska cykler, en före (HGC) och en efter 7dagars kontinuerlig liraglutid administrering (LgHGC). Basvärden HGC LgHGC P-värde Blodglukos (mg/dl) 91 ± 10.9 (80.5 106.0) 90.5 ± 10.9 (84 128.7) 0,49 Insulin (ng/l) 166.1 ± 141.0 (14 412) 159.2 ± 83.1 (79 325) 0,18 Glukagon (pmol/l) 7.1 ± 4.8 (2.1 14.8) 5.7 ± 4.5 (3.1 12.6) 0,13 Medelvärden HGC LgHGC P-värden Blodglukos (mg/dl) 228.8 ± 10.35 (214.3 247.7) 224.5 ± 9.29 (212.1 239.4) 0,0581 Insulin (ng/l) 455.5 ± 115.8 (411 660) 760.8 ± 350.7 (449 1,493) 0,0022 Glukagon (pmol/l) 0.66 ± 0.4 (0.0 1.0) 0.5 ± 0.4 (0.0 1.1) 0,0089 Totalt injicerat glukos SD Standardavvikelse. Data hämtat från [34]. 1.61 (1.11 2.54) g/kg 2.25 (1.64 3.10) g/kg 0,0087 I den här studien bekräftades att en liraglutidbehandling i sju dagar på friska katter resulterar i en ökad insulinutsöndring på ett glukosberoende vis, att glukagonutsöndringen minskar samt visar en tendens till ökad glukostolerans i och med att mer glukos kunnat injiceras, se tabell 7. I den här studien sågs också flertalet biverkningar i form av kräkningar och diarré vilket inte har observerats vid tidigare studier. 16

Padrutt et al. Effects of the glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogues exenatide, exenatide extended-release, and of the dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) inhibitor sitagliptin on glucose metabolism in healthy cats [35]. Denna doseringsstudie utfördes 2013. Författarna arbetade antingen på Zürich universitetet, Schweiz eller på Padova universitetet, Italien. Studiens syfte var att studera om exenatid (Byetta ), exenatid med förlängd frisättning (Bydureon ), och sitagliptin (Januvia ) är säkra att använda på katt samt att identifiera vilket som är det mest effektiva läkemedlet av dessa tre. I den här studien användes två grupper av katter. Den första gruppen bestod av nio hankatter med en medelålder på 30 månader och en kroppsvikt på 5,6kg (4,8 5,8kg). Dessa användes i en doshöjningsstudien. Den andra gruppen bestod av sex hankatter med en medelålder på 13 månader och en medelvikt på 5,1kg (4,9 5,6kg). Dessa katter användes till en långtidsstudie av exenatid med förlängd frisättning. Först genomfördes ett måltidstest (MRT), katterna erbjöds en måltid efter fasta och därefter togs blodprover för analys av glukos, insulin och glukagon. Det första MRT utfördes utan medicinering följt av två veckor utan behandling. Ett nytt måltidstest utfördes före experimentstart och på dag fem av varje inkretinbehandling. Dosökningsexperimentet utfördes för att undersöka eventuella biverkningar och för att utvärdera den mest effektiva dosen med avseende på insulin- och glukagonutsöndring. Behandlingen började sedan parallellt i alla tre medicingrupperna. Till tre katter gavs exenatid subkutant två gånger per dag i fem dagar. Tre katter gavs exenatid med förlängd frisättning subkutant en gång per dag i fem dagar. Ytterligare tre katter gavs sitagliptin oralt en gång per dag i fem dagar. Efter två veckors washout period ökades doserna i alla tre grupperna och den nya dosen gavs i fem dagar. Denna dosökning utfördes i fyra omgångar. Varje femdagars period avslutades med ett måltidstest och blodprover togs för att mäta glukos, insulin och glukagon. För att utvärdera exenatid med förlängd frisättning genomfördes ett fem veckor långt experiment. De två doser som ansågs säkrast och effektivast från måltidstestet användes till sex nya katter. Tre katter fick 100µg/kg var sjunde dag i fem veckor och tre katter fick 200 µg/kg var sjunde dag i fem veckor. Ett måltidstest genomfördes fem dagar efter sista exenatid administrationen. I dosökningsexperimentet sågs biverkningar i form av kräkningar eller diarré hos sex av nio katter. Dessa biverkningar var milda och avtog utan behandling. Ingen av katterna tappade aptit eller törst. Ingen av katterna behövde tas ur studien, se tabell 8. I långtidsexperimentet med exenatid med förlängd frisättning sågs inga biverkningar. Ingen av katterna fick hypoglykemi i någon av experimenten. Tabell 8. Översikt över gastrointestinala biverkningar med exenatid, exenatid med förlängd frisättning och sitagliptin. Antal katter med kliniska symtom Diarré Kräkning Start för symtom Symtom under washout period Exenatid 2 2 1 Dos 1, dag 1 1 Dos 3, dag 1 Exenatid Ex 2 2 1 Dos 1, dag 2 2 Dos 2, dag 1 Sitagliptin 2 2 - Dos 1, dag 1 1 Tabell omgjord från [35]. Dos 4, dag 3 17

Resultatet av studien visade att alla tre läkemedlen ökade insulinutsöndringen. Studien visade också att GLP-1 agonister är effektivare än DPP-4 hämmare, vilket stämmer överens med studier på människor. Långtidsstudien av exenatid med förlängd frisättning visade på ökad postprandial insulinutsöndring med båda doserna, jämfört med obehandlade katter. Den högre dosen (200 µg/kg) gav en markant högre insulinfrisättning än den lägre dosen (100μg/kg). Glukagonkoncentrationen minskade med både exenatid med förlängd frisättning och med sitagliptin. Exenatid visade däremot en dosberoende ökning av glukagon följt av en minskning. Detta gör att författarna inte kan dra några slutsatser från denna studie angående glukagon. I studien sågs ingen skillnad på glukoskoncentrationerna före och efter behandlingen, detta tros bero på att experimenten utförts på friska katter och att det finns regulatoriska system hos friska individer som ska förhindrar att hypoglykemi tillstöter. Hoelmkjaer et al. A Placebo-Controlled Study on the Effects of the Glucagon-Like Peptide-1 Mimetic, Exenatide, on Insulin Secretion, Body composition and Adipokines in Obese, Client Owned Cats [36]. Denna studie är en dubbel-blind placebokontrollerad paralellgruppsstudie som utfördes 2013 till 2014. Samtliga författare arbetade på Köpenhamns universitet, Danmark. Studiens syfte var att studera säkerhet och långtidseffekter av exenatid på överviktiga men i övrigt friska katter. Tolv stycken privatägda katter rekryterades till en tolv veckors studie. Alla katter var innekatter, över tre år gamla och hade ett body condition score (BCS) på minst 7 på en 9-gradig skala och stod inte på några andra läkemedel. Katterna randomiserades till att antingen få placebo (koksalt) eller exenatid (Byetta ). Katterna fick fasta över natten och därefter utfördes ett intravenöst glukostoleranstest (IVGTT). Blodprover togs för analys av glukos, insulin och glukagon före, under och efter glukosbelastningen. Katterna fick därefter åka hem och ägarna injicerade katterna med antingen koksalt eller exenatid. 0,5 µg/kg exenatid administrerades subkutant två gånger per dag de första fyra veckorna och därefter ökades dosen till 1,0 μg/kg två gånger per dag från vecka fem till tolv. Placebon och exenatid gavs i lika stora volymer och båda vätskorna var färg- och luktlösa. Katterna fick inte äta någon speciell diet utan skulle fortsätta med sin normala diet. Ägarna fick föra dagbok över eventuella biverkningar under hela försöksperioden. Efter tolv veckor gjordes ett nytt IVGTT test och nya blodprover togs. Exenatidbehandlingen förändrade inte glukos- eller insulinkoncentrationerna i basproverna. Exenatid hade ingen signifikant effekt på glukos- och insulinkoncentrationerna under IVGTT testerna. Glukagonkoncentrationen sjönk med exenatid, se tabell 9. Alla katter i exenatidgruppen minskade i vikt vilket gav en signifikant viktminskning i gruppen (p <0,001). I placebo gruppen minskade fyra katter i vikt medan två katter gick upp i vikt, kroppsvikten förändrades inte signifikant i denna grupp (p = 0.45). För att kunna jämföra viktminskningen i de båda grupperna beräknades den relativa viktminskningen i båda grupperna, viktminskning i procent av startvikten. Ingen signifikant skillnad i relativ viktminskning kunde ses (p = 0,10), se tabell 9. 18