Fråga 2 (4p) Varför drabbas inte mannens fruktsamhet på samma sätt?

Transkript

1 TENTAMEN 2006 Eva Svensson och Karl-Erik Bergman, som du känner väl sedan tidigare, söker upp dig i baren under en lite blöt kväll. De har lite frågor kring reproduktion och den fruktsamma delen av livet. Eva är 49 år och har tidigare, i ett annat förhållande fött två barn som idag är 20 och 17 år gamla. Karl-Erik har inga barn sedan tidigare. De har väl egentligen inte tänkt sig att skaffa barn då det ju inte är purunga men de har lite frågor då de hört att fruktsamheten minskar med åldern. Du berättar för dem att detta är alldeles riktigt och förklarar att det framför allt är kvinnans fruktsamhet som avtar med ökande ålder. Fråga 1. (5p) Förklara den biologiska bakgrunden till detta. Maximalt antal ägganlag har kvinna under fosterlivet. Härefter minskar de successivt. Och vid pubertet finns ca kvar. Under varje menscykel förbrukas sedan ett antal under utmognadsprocessen och i 50 årsåldern har de tagit slut. I takt med att kvinnan blir äldre blir kvaliten på äggen sämre men också det intrikata feed-backsystemet försämras vilket får till följd att kvinnan oftare får anovulatoriska cykler. Fråga 2 (4p) Varför drabbas inte mannens fruktsamhet på samma sätt? Mannen, till skillnad från kvinnan, behåller i stort sett förmågan att bilda spermier under hela livet. Mannen har inte med sig sina spermier från start utan har stamceller med en förmåga att generera spermier som kvarstår. Dock sker vanligtvis en åldersrelaterad försämring av både kvalitet och antal spermier som bildas. När du fortsätter ditt samtal med Eva och Karl-Erik visar det sig att Eva inte haft någon menstruation på ett drygt halvår. Hon har också fått en del bekymmer med sk

2 övergångsbesvär i form av svettningar och vallningar. Både du och Eva misstänker att hon kan ha kommit i klimakteriet (menopaus). För att kontrollera detta kan man vb ta blodprover. Du rekommenderar några olika prover. Fråga 3 (6p) På vårdcentralen tar man följande prover. Om Eva har kommit i klimakteriet - hur bör då rimligtvis nivåerna av dessa hormoner vara? a med högt/normalt/lågt och motivera för varje svar ditt ställningstagande. FSH LH TSH Östradiol Progesteron Testosteron Högt Förhöjt normalt lågt lågt normalt Fråga 4: (4p) Kan du lista ut vilket av dessa prover som brukar användas i klinisk praxis (dvs ge ett lite säkrare svar än övriga)?. Motivera ditt svar FSH. Östradiol/progestreon/LH svänger alla så pass mycket normalt att man kan få nivåer under den fertila delen av livet som ligger i närheten av menopausvärden. Fråga 5: (8p) Hormoner verkar ju via receptorer. Hormoner som verkar via intracellulära receptorer kan påverka mängden av olika proteiner i cellen. Beskriv hur detta går till. : I det här sammanhanget påverkas mängden av olika proteiner främst genom ökad/minskad gentranskription. Hormoner, som binder till intracellulära receptorer, (t ex steroider) diffunderar in i cellen, binder till receptorn, som i formen av dimer binder till specifika sekvenser i DNA i närheten av de gener som regleras. Liganden/hormonet påverkar receptorproteinets struktur vilket medför att andra protein kan binda till receptorn (cofaktorer). Co-faktorerna bildar en brygga mellan receptorn och transkriptionskomplexet som binder in i genens promotor. En del co-faktorer binder till proteiner som antingen kan öppna upp eller stänga till kromatinet (acetylering eller de-acetylering av histoner). Karl-Erik har en del oro för sina testiklar då han tycker att de känns lite konstiga. På vårdcentralen genomför man en undersökning och förklarar för Karl-Erik att testiklarna känns helt normala.

3 Fråga 6 (6p) Beskriv med hjälp av en bild/teckning mannens genitalia. Följande strukturer skall ingå och markeras. Scrotum Testis Epididymis Ductus deferens Vesicula seminalis Prostata vesica urinaria Urethra Corpus spongiosum Corpus cavernosum Glans penis Preputium Meatus uretrae

4 Fråga 7 (10p) Beskriv den histologiska bilden i testikeln och förklara utifrån detta spermatogenesen. Du träffar karl-erik en tid senare och han berättar då att hans prostata är lite förstorad och att han av sin distriktsläkare fått ett recept på ett läkemedel som heter Proscar Detta läkemedel är en sk 5-α-reduktashämmare och det hämmar alltså enzymet 5-α-reduktas.

5 Fråga 8 (4p) Var/hur verkar detta enzym? Vilken är den biologiska effekten (inte specifikt för prostata utan mer allmänt)? 5-α-reduktas reducerar testosteron till den mer biologiskt aktiva metaboliten dihydrotestosteron (med NADPH som co-faktor). En hämning av detta enzym medför alltså en minskad androgen aktivitet. Fråga 9: (4) Genen SRD5A2 som kodar för 5-α-reduktas typ 2 uppvisar vissa polymorfier i den kodande sekvensen. Ett exempel är V89L, som innebär att valin har ersatts av leucin som den 89:e aminosyran i proteinsekvensen. Vilken förändring i DNA-sekvensen motsvarar detta byte av aminosyra? Vilken DNA-sekvens utgör startkodonet för ett godtyckligt protein och vilken aminosyra kodar detta för? Den genetiska koden Förändringen har skett i den första positionen av den kodande tripletten. G har ersatts av C eller möjligen av T. Startkodonet ATG kodar för metionin. Fråga 10: (4p) I en studie av 200 män var 43% homozygota för V-varianten medan 15% var homozygota för L-varianten. Beräkna allel-frekvensen för V- respektive L-varianten.

6 43% har genotypen VV och 15% har genotypen LL, vilket betyder att 42% har genotypen VL. Allelfrekvensen för V blir då: (0,43x2+0,42)/2 = 0,64 (64%) Allelfrekvensen för L blir 0,36 (36%). Fråga 11: (8p) L-varianten har kopplats till lägre enzymaktivitet och sämre spermierörlighet jämfört med V- varianten. Karl-Erik tycker att detta låter mycket intressant och undrar hur man kan veta vilken genotyp man själv tillhör. Beskriv en metod med vars hjälp man skulle kunna bestämma genotypen med avseende på den beskrivna polymorfin och förklara hur man tolkar analysen. Alt 1. Ett område inkluderande polymorfin amplifieras med PCR. Om man kan identifiera ett restriktionsenzym som klyver DNA olika beroende på polymorfin, så kan man behandla PCRprodukten med detta enzym och sedan separera produkterna efter sin storlek med hjälp av agarosgel. Homozygota för ena varianten kommer att uppvisa endast 1 fragment (okluven PCR-produkt), homozygota för den andra varianten kommer att vara förenad med att man ser två olika fragment, medan heterozygota uppvisar 3 fragment (kluvet+okluvet). Alt2. Primär PCR som ovan. Sekundär PCR med nya allel-specifika primers Fråga 12 (12p) Det finns olika typer av RNA. Beskriv RNA:s kemiska uppbyggnad och redogör för de olika RNA-typernas funktion och samverkan med varandra. : RNA består av ribonukleinsyra (ribos,fosfat och baserna cytosin, guanin, adenin och uracil). mrna (messenger-rna) utgörs av en komplementär sekvens mot ett område på DNA som kodar för ett specifikt protein. mrna transporteras från kärnan till ribosomen och aminosyrasekvensen avkodas via kombination av 3 baser, ett kodon. trna (transfer-rna) binder kovalent till en specifik aminosyra och har ett antikodon (komplementär sekvens) som binder till mrna-kodonet för den aktuella aminosyran. rrna (ribosomalrna) bygger tillsammans med proteiner upp ribosomen och fungerar som syntescentrum för proteinet, binder till mrna och trna och katalyserar formeringen av peptidbidning mellan de olika aminosyrorna. Fråga 13 (4p) Mellan cirkulationen och olika vävnader/organ finns ibland en barriärfunktion. En sådan barriär är den sk blod-testis barriären. Vilken är dess funktion? THE BLOOD-TESTIS BARRIER The Sertoli cells are tightly connected to each other, to the spermatogonia and to the basement membrane of the seminiferous tubule to form the blood-testis barrier. Rather like a rubber ground sheet, this interlocking barrier prevents large molecules seeping to and fro between the central space of the seminiferous tubules and surrounding tissues, including the bloodstream.

7 Figure 7: Sertoli cells interlocking to form the bloodtestis barrier. Spermatogonia divide so that spermatocytes have to pass up through the bloodtestis barrier At puberty, the presence of follicle stimulating hormone (FSH) and increased levels of testosterone act rather like a turbo charge, boosting the Sertoli cells into action. Testo-sterone is fat-soluble and can easily diffuse through the Sertoli cell membrane. Once inside, it binds to an androgen receptor and is taken to the cell nucleus where it 'switches on' certain genes. Sertoli cells start to pump salts and nutrients in different directions across the tubular walls. They also secrete an androgen-binding protein into the tubule which mops up testosterone and keeps it at a high local concentration around the developing sperm. Due to the secretory actions of the Sertoli cells, fluid found within the tubules is very different from that outside. It is rich in testosterone, potassium and the amino acids, aspartic acid and glutamic acid, which are all needed for sperm development. The blood-testis barrier is important for maintaining these different concentrations of substances within the tubules. Surprisingly, Sertoli cells can pump fluid into the tubular space (lumen) against quite a high pressure. If a blockage prevents fluid flowing from the tubules into the epididymis, secretion still continues, so the tubules blow up to the point where the blood supply is cut off. This can lead to pressure damage, shrinkage and even the death of tubular cells. Perhaps the most important function of the blood- testis barrier is that it prevents sperm fragments formed during development from accidentally entering the circulation and triggering the formation of anti- sperm antibodies. It also protects young sperm from attack by blood-borne infections or poisonous molecules. If the barrier is disrupted, for example by injury or vasectomy, so that sperm and blood can mix, the sperm are often misinterpreted as foreign by the immune system. Anti-sperm antibodies are made and this can obviously result in subfertility. Fråga 14 (4p) Blod-testis barriären och andra barriärer fungerar med hjälp av sk tight junctions. Beskriv hur dessa är uppbyggda. Fråga 14 (4 p) Blod-testis barriären och andra barriärer fungerar med hjälp av sk tight junctions. Beskriv hur dessa är uppbyggda.

8 Fråga 15 (10 p) Vad skall ingå i vår föda för att våra celler och vi skall må bra? (et ska utgå från terminens kunskapsinnehåll). Hur påverkar förhållandet att fetma sprider sig som en epidemi i Sverige och runt om i Världen dina kostrekommendationer? Motivera! : Vi måste få tillräckligt med energi i form av kolhydrater, fett och proteiner. För att kunna tillverka proteiner behövs aminosyror i form av protein (ger essentiella aminosyror + aminogrupper för tillverkning av icke-essentiella). Långa fleromättade fettsyror är essentiella så kosten måste innehålla fett. För att förse kroppen med glukos måste kolhydrater eller proteiner (glukoneogenes) ingå i kosten. Dessutom behöver vi vitaminer och mineraler, vissa mineraler behövs mycket av (kalcium och fosfat). För att motverka fetma måste energiinnehållet i födan balanseras mot energiförbrukningen, vilket i de allra flesta fall innebär en begränsning av energiintaget. Detta kan ske genom att minska kolhydrater och fetter (proteiner kan i normalfallet inte minskas så mycket eftersom vi normalt inte äter ett stort överskott av proteiner och vi måste ha ett minimum av högvärdigt protein i födan. Eftersom fetter är mycket energitätare än andra näringsämnen och dessutom inte, som kolhydrater och proteiner, binder mycket vatten, är det lämpligt att minska mängden fett (dock måste vi äta fett för att få tillräckligt med långa omättade fettsyror och fettlösliga vitaminer. Fråga 16 (10 p) Redogör för leverns anläggning med avseende på: a) Ungefärlig tidpunkt då den bildas (1 p) b) Från vad den anläggs (2 p) c) Från vilken/vilka primitiva vävnader deriveras dess celler (och vilka celltyper består den av) (4 p) d) Hur kommer det sig att den till slut ligger där den ligger? (3 p)

9 Fråga 17 (8 p) Kroppen får en stor del av sitt kolesterolbehov tillgodosett genom födan. De allra flesta celler har dock förmågan att syntetisera kolesterol, fast kroppen huvudsakliga kolesterolsyntes sker i levern, som kan tillgodose hela vårt kolesterolbehov om det behövs. Vilka komponenter i födan kan omvandlas till kolesterol? Beskriv huvuddragen i kolesterolsyntesen från de olika födoämneskomponenterna. : Eftersom kolesterol syntetiseras från acetyl-coa kan alla födoämnen som metaboliseras via acetyl-coa ge upphov till kolesterol: kolhydrater, proteiner, fettsyror. Den vidare kolesterolsyntesen beskrivs i alla biokemiläroböcker. Fråga 18 (4 p) Kolesterol ingår också som en viktig organisk komponent i gallan. Vilka andra viktiga organiska komponenter återfinns i gallan? : Bilirubin, fettsyror, fosfolipider och gallsyror. Fråga 19 (4 p) Vilka organiska komponenter i gallan härstammar från kolesterol och hur benämns de produkter som hepatocyterna omvandlat från kolesterol? : De primära gallsyrorna cholsyra och chenodeoxycholsyra är resultatet av hepatocyternas omvandling av kolesterol (initial reaktion 7 -hydroxylering) Fråga 20 (8 p) Gallan syntetiseras ju i hepatocyterna och återfinns slutligen i tarmkanalen. I vilka strukturer återfinns gallan när den lämnat hepatocyterna och innan den återfinns i tarmkanalen? Vilka av dessa strukturer återfinns i själva levern (intrahepatiska) och vilka återfinns utanför levern (extrahepatiska)? Rita gärna!

10 : Canaliculi terminal bile ductules (Herings kanaler) perilobulära gallgångar interlobulära gallgångar (ductuli interlobulares) septala gallgångar (ductuli biliferi) är samtliga intraheptiska ductus hepeticus dx/sin gallblåsan (vesica fellea) ductus cysticus ductus hepaticus communis är samtliga extrahepatiska Fråga 21 (6 p) En mycket viktig funktion för kolesterol i alla celler är som en komponent i plasmamembranet. Beskriv hur ett plasmamembran är uppbyggt och vilken funktion kolesterol har i membranet. : Ett bilager av amfifila lipider och proteiner. Huvuddelen av de amfifila lipiderna utgörs av fosfolipider och sfingolipider. Kolesterol som är i huvudsak lipofilt ligger inbakat i den opolärad delen av bilagret mellan fettsyrakedjorna. Genom att en stor del av fettsyrorna är omättade och dessa är i ciskonfiguration är fettsyrakedjorna inte raka utan böjda. Kolesterol fyller ut de mellanrummet som skapas av de böjda fettsyrakedjorna och gör därmed membranet tätare och motståndskraftigt mot fysiska skador. Överkurs: Höga koncentrationer av kolesterol och sfingolipider i membranet ger upphov till öar, sk rafts, av dessa komponenter i bilagret, vilka kan bilda sk caveolae. Fråga 22 (8 p) Plasmamembranet skiljer cellens inre från omgivningen. Beskriv och motivera hur följande ämnen tar sig in i en cell genom plasmamembranet: 1) glukos, 2) fettsyra, 3) K +. : 1) glukos som är en ganska stor och polär molekyl kan inte diffundera genom membranet utan tas genom membranet av speciella transportproteiner i membranet, vilket kan ske utmed en koncentrationsgradient (tex i lever och muskler) eller som aktiv Na+ kotransport (tex i tarmen). (2) Fettsyror är amfifila och kan lösa sig i membranet. Genom att en del av fettsyrorna är protonerade och helt fettlösliga kommer de att kunna ta sig in genom membranet och på insidan binda till speciella fettsyratransportproteiner. (3) K+ är en liten och mycket polär jon som bara mycket långsamt diffunderar genom plasmamembranet. Det släpps ut ur cellen genom specifika jonkanaler utmed en koncentrationsgradient och pumpas in i cellen med hjälp av ATP-drivna membranproteiner (pumpar) som transporterar K+ genom membranet mot en koncentrationsgradient.

11 Nu avslutar vi med några frågor bl.a. avsedda att förbereda er för den kliniska vardagen. Fråga 23 (4 p). Här följer en journalanteckning från en s.k. esofagogastro-duodenoskopi, där man tittar ner i matstrupe och magsäck för diagnostik av slemhinneförändringar i övre delen av magtarmkanalen. Markera det anatomiska läget för de beskrivna förändringarna i skissen nedan. Ange med tumör respektive ulcus (magsår). Esofagus oretad, cardia normal. I övergången mellan fundus och corpus, på majorsidan, ses en 2 cm stor polypliknande tumör. I corpus och antrum ses i övrigt oretade förhållanden med normala slemhinneveck. Upptill i bulbus duodeni, precis distalt om pylorus, ses ett 1,5 cm stort ulcus med fibrinbeläggning. Duodenum i övrigt utan anmärkning.

12 Fråga 24 (6 p) Rita upp de anatomiska förhållandena mellan distala ileum (sista delen på tunntarmen), caekum och appendix vermiformis (blindtarmsbihanget). Fråga 25 (6p)Markera på figuren nedan det vanligaste läget för appendix projektion mot främre bukväggen (McBurney s punkt). Beskriv de anatomiska landmärken du använder för att lokalisera punkten. B. En tredjedel av avståndet från höger sidas spina iliaca anterior superior till naveln.

13