blodtryck som malign hypertoni och funderar på om det kan finnas någon botbar orsak till det höga blodtrycket.

Transkript

1 Sidan 1 av 26 Fall A (34 p) Johanna, 35 år Du arbetar som medicinjour under din AT-placering och blir kallad till akutrummet då man uppmätt ett mycket högt blodtryck på 240/140 mm Hg hos en 35 årig kvinna (Johanna). Patienten sökte akuten p.g.a. kraftig huvudvärk. Du tar anamnesen och undersöker Johanna. Hon är gift och har två barn, 3 år och 9 år gamla. Hon har inga andra mediciner förutom p-piller, måttlig alkoholkonsumtion och är icke-rökare. I status finner Du en mycket blek, normalbyggd kvinna som är smärtpåverkad. Hjärtat auskulteras med regelbunden rytm, frekvens cirka 110/min. Du bedömer hennes höga blodtryck som malign hypertoni och funderar på om det kan finnas någon botbar orsak till det höga blodtrycket. A1 Ange minst 3 orsaker till sekundär hypertoni. (1,5p) Mål: T3 C10, T4 C13 huvudvärk. Hon är gift och har två barn, 3 år och 9 år gamla. Hon har inga andra mediciner förutom p-piller, måttlig alkoholkonsumtion och är icke-rökare. I status finner Du en mycket blek, normalbyggd kvinna som är smärtpåverkad. Hjärtat auskulteras med regelbunden rytm, frekvens cirka 110/min. Du bedömer hennes höga blodtryck som malign hypertoni och funderar på om det kan finnas någon botbar orsak till det höga blodtrycket. Tre olika orsaker till sek. hypertoni är t.ex. feokromocytom, njurartärstenos och primär hyperaldosteronism. A2 Vilken orsak är mest rimligt att misstänka i Johannas fall? Motivera ditt val! (2p) Mål: T3 C10, T4 C13 huvudvärk. Hon är gift och har två barn, 3 år och 9 år gamla. Hon har inga andra mediciner förutom p-piller, måttlig alkoholkonsumtion och är icke-rökare. I status finner Du en mycket blek, normalbyggd kvinna som är smärtpåverkad. Hjärtat auskulteras med regelbunden rytm, frekvens cirka 110/min. Du bedömer hennes höga blodtryck som malign hypertoni och funderar på om det kan finnas någon botbar orsak till det höga blodtrycket. Tre olika orsaker till sek. hypertoni är t.ex. feokromocytom, njurartärstenos och primär hyperaldosteronism. Mest sannolikt att det är feokromocytom: Det höga blodtrycket, huvudvärk, takykardi och perifer blekhet kan tyda på en ökad insöndring av katekolaminer. A3 Redogör för de bakomliggande molekylära/cellulära mekanismerna till takykardi och blekhet hos Johanna. (1p) Mål: T4 C13, Konceptpyramid, endokrina systemet

2 Sidan 2 av 26 huvudvärk. Hon är gift och har två barn, 3 år och 9 år gamla. Hon har inga andra mediciner förutom p-piller, måttlig alkoholkonsumtion och är icke-rökare. I status finner Du en mycket blek, normalbyggd kvinna som är smärtpåverkad. Hjärtat auskulteras med regelbunden rytm, frekvens cirka 110/min. Du bedömer hennes höga blodtryck som malign hypertoni och funderar på om det kan finnas någon botbar orsak till det höga blodtrycket. Tre olika orsaker till sek. hypertoni är t.ex. feokromocytom, njurartärstenos och primär hyperaldosteronism. Katekolaminer som produceras av feokromocytom aktiverar alfa-receptorer i kärlväggen och beta-receptorer i hjärtat. Patienten får behandling med en kombination av alfa-receptor blockerare, beta-1 receptor blockerare och calciumblockerare och blodtrycket stabiliserar sig på 130/70. Du beställer en datortomografi över binjurarna. Man finner att Johanna har en 4 cm stor tumör i vänster binjure och en 2,5 cm stor tumör i höger binjure. Tumörerna beskrivs ha en oregelbunden form med växlande täthet samt en del förkalkningar som stämmer bra överens med feokromocytom. A4 Vilka funderingar har du angående bilaterala feokromocytom? (1p) Mål: T4 C17, C44 huvudvärk. Hon är gift och har två barn, 3 år och 9 år gamla. Hon har inga andra mediciner förutom p-piller, måttlig alkoholkonsumtion och är icke-rökare. I status finner Du en mycket blek, normalbyggd kvinna som är blodtrycket stabiliserar sig på 130/70. Du beställer en datortomografi över binjurarna. Man finner att Johanna har en 4 cm stor tumör i vänster binjure och en 2,5 cm stor tumör i höger binjure. Tumörerna beskrivs ha en oregelbunden form med växlande täthet samt en del förkalkningar som stämmer bra överens med feokromocytom. Eftersom feokromocytom är mycket sällsynta tumörer inger bilaterala feokromocytom misstanke om ärftlighet. Du kommer på att multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2) är en ärftlig sjukdom där patienter bl.a. har en ökad risk få feokromocytom. A5 Vill du mot bakgrund av din misstanke på MEN2 komplettera fysikaliskt status? Motivera ditt svar (2p) Mål: T4 C17 huvudvärk. Hon är gift och har två barn, 3 år och 9 år gamla. Hon har inga andra mediciner förutom p-piller, måttlig alkoholkonsumtion och är icke-rökare. I status finner Du en mycket blek, normalbyggd kvinna som är blodtrycket stabiliserar sig på 130/70. Du beställer en datortomografi över binjurarna. Man finner att Johanna har en 4 cm stor tumör i vänster binjure och en 2,5 cm stor tumör i höger binjure. Tumörerna beskrivs ha en oregelbunden form med växlande täthet samt en del förkalkningar som stämmer bra överens med feokromocytom.

3 Sidan 3 av 26 Tentamen Läkarprogrammet Stadium II, VT11 Eftersom majoriteten av patienterna med MEN 2 utvecklar medullär tyreoideacancer vill du undersöka Johannas hals inklusive tyreoidea. Du återvänder till henne och finner nu en 2 cm stor knöl på halsen som är hård och inte förskjutbar mot sköldkörteln. Inga förstorade lymfkörtlar. A6 Resonera runt palpationsfyndet. Vilken undersökning förutom att kontrollera hennes halt av tyreoideahormoner föreslår du? (1p) Mål: T4 C17 huvudvärk. Hon har två barn, 3 år och 9 år gamla. Hon har inga andra mediciner förutom p-piller, måttlig alkoholkonsumtion och är icke-rökare. I status finner Du en mycket blek, normalbyggd kvinna som är blodtrycket stabiliserar sig på 130/70. Datortomografi visar att Johanna har en 4 cm stor tumör i vänster binjure och en 2,5 cm stor tumör i höger binjure. Tumörernas utseende stämmer bra överens med feokromocytom. Du kommer på att multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2) är en ärftlig sjukdom där patienter bl.a. har en ökad risk få feokromocytom. Därutöver utvecklar majoriteten av patienterna medullär tyreoideacancer. Du undersöker Johannas hals och finner en 2 cm stor knöl på halsen som är hård och inte förskjutbar mot sköldkörteln. Inga förstorade lymfkörtlar. Fyndet kan tala för malignitet. Du beställer en punktion av knölen på halsen för cytologisk analys. Ev. kan Du redan i detta skede skicka remiss till eller ta telefonkontakt med kirurg. Efter några dagar får du svaret på punktionen som visar att Johanna har medullär tyroideacancer. Medullär tyreoideacancer härstammar från körtelns C-celler som producerar bl.a. kalcitonin. Du bestämmer kalcitoninvärdet hos Johanna det är klart förhöjt; 60 pmol/l (referens < 3 pmol/l). Johanna behöver opereras. Hennes feokromocytom behöver opereras innan hennes tyreoideacancer kan opereras eftersom hon annars riskerar få en livsfarlig hypertensiv kris under operation. A7 Beskriv översiktligt vilka behov av hormonersättning en människa har efter total adrenalektomi och vilka symtom och följder hon kan få om hon inte får tillgång till detta. (2p) Mål: T4 C13 huvudvärk. Hon har två barn, 3 år och 9 år gamla. Hon har inga andra mediciner förutom p-piller, måttlig alkoholkonsumtion och är icke-rökare. I status finner Du en mycket blek, normalbyggd kvinna som är blodtrycket stabiliserar sig på 130/70. Datortomografi visar att Johanna har en 4 cm stor tumör i vänster binjure och en 2,5 cm stor tumör i höger binjure. Tumörernas utseende stämmer bra överens med feokromocytom. Du kommer på att multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2) är en ärftlig sjukdom där patienter bl.a. har en ökad risk få feokromocytom. Därutöver utvecklar majoriteten av patienterna medullär tyreoideacancer. Du undersöker Johannas hals och finner en 2 cm stor knöl på halsen som är hård och inte förskjutbar mot sköldkörteln. Inga förstorade lymfkörtlar. Efter några dagar får du svaret på punktionen som visar att Johanna har medullär tyroideacancer. Johanna behöver opereras. Hennes feokromocytom behöver opereras innan hennes tyreoideacancer kan opereras eftersom hon annars riskerar få en livsfarlig hypertensiv kris under operation.

4 Sidan 4 av 26 Tentamen Läkarprogrammet Stadium II, VT11 Patienten behöver i alla fall ta glukokortikoid (hydrokortison) och om tendens till hyponatriemi även mineralokortikoid (fludrokortison). Vid underdosering eller brist på glukokortikoid kan patienten lida av trötthet, allmän svaghet, lågt blodtryck, avmagring och i värsta fall avlida i Addisonkris. A8a Även generaliserad hyperpigmentering kan uppstå en tid efter bilateral adrenalektomi. Förklara mekanismerna bakom detta. (1,5p) Mål: T1B C11, T4 C13, C17, T5 C6 A8b Om patienten efter adrenalektomin skulle få besvär med synen, vilken kan orsaken vara då? Motivera! (1p) Mål: T1B C11, T4 C13, C17, T5 C6 huvudvärk. Hon har två barn, 3 år och 9 år gamla. Hon har inga andra mediciner förutom p-piller, måttlig alkoholkonsumtion och är icke-rökare. I status finner Du en mycket blek, normalbyggd kvinna som är blodtrycket stabiliserar sig på 130/70. Datortomografi visar att Johanna har en 4 cm stor tumör i vänster binjure och en 2,5 cm stor tumör i höger binjure. Tumörernas utseende stämmer bra överens med feokromocytom. Du kommer på att multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2) är en ärftlig sjukdom där patienter bl.a. har en ökad risk få feokromocytom. Därutöver utvecklar majoriteten av patienterna medullär tyreoideacancer. Du undersöker Johannas hals och finner en 2 cm stor knöl på halsen som är hård och inte förskjutbar mot sköldkörteln. Inga förstorade lymfkörtlar. Efter några dagar får du svaret på punktionen som visar att Johanna har medullär tyroideacancer. Johanna behöver opereras. Hennes feokromocytom behöver opereras innan hennes tyreoideacancer kan opereras eftersom hon annars riskerar få en livsfarlig hypertensiv kris under operation. En hyperpigmentering som ses vid kronisk kortisonbrist beror på ökad produktion av ACTH och som biprodukt även av MSH p.g.a. deras gemensamma prekursor (proopiomelanocortin). Vid påtaglig hyperplasi av ACTH cellerna kan hypofysen bli kraftigt förstorad och trycka mot chiasma och ge bitemporal hemianopsi och skada övriga celler i hypofysen, sk Nelson syndrom/tumör. För att minska risken att Johanna utvecklar sådana besvär opereras hon med en så kallad subtotal adrenalektomi (operation där binjurebarken sparas) där den stora binjuren tas bort totalt medan en liten bit av den mindre binjuren lämnas kvar. Operation görs med titthålskirurgi. Johanna återhämtar sig snabbt och man konstaterar att hon inte behöver tillägg med glukokortikoid eftersom den kvarstående resten av den vänstra binjuren producerar tillräcklig mängd. Blodtrycket normaliseras till 120/80. Innan Johanna opereras p.g.a. sin medullära tyreoideacancer betänker man att hon även har en liten risk för att utveckla ytterligare en endokrin rubbning. A9 Vilken är denna endokrina rubbning och vilka prover skulle du ta för att utesluta/bekräfta din misstanke? (2p) Mål: T4 C13

5 Sidan 5 av 26 huvudvärk. Hon har två barn, 3 år och 9 år gamla. Hon har inga andra mediciner förutom p-piller, måttlig alkoholkonsumtion och är icke-rökare. I status finner Du en mycket blek, normalbyggd kvinna som är blodtrycket stabiliserar sig på 130/70. Datortomografi visar att Johanna har en 4 cm stor tumör i vänster binjure och en 2,5 cm stor tumör i höger binjure. Tumörernas utseende stämmer bra överens med feokromocytom. Du kommer på att multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2) är en ärftlig sjukdom där patienter bl.a. har en ökad risk få feokromocytom. Därutöver utvecklar majoriteten av patienterna medullär tyreoideacancer. Du undersöker Johannas hals och finner en 2 cm stor knöl på halsen som är hård och inte förskjutbar mot sköldkörteln. Inga förstorade lymfkörtlar. Efter några dagar får du svaret på punktionen som visar att Johanna har medullär tyroideacancer. Johanna behöver opereras. Hennes feokromocytom behöver opereras innan hennes tyreoideacancer kan opereras eftersom hon annars riskerar få en livsfarlig hypertensiv kris under operation. För att minska risken att Johanna utvecklar sådana besvär opereras hon med en så kallad subtotal adrenalektomi (operation där binjurebarken sparas) där den stora binjuren tas bort totalt medan en liten bit av den mindre binjuren lämnas kvar. Operation görs med titthålskirurgi. Johanna återhämtar sig snabbt och man konstaterar att hon inte behöver tillägg med glukokortikoid eftersom den kvarstående resten av den vänstra binjuren producerar tillräcklig mängd. Blodtrycket normaliseras till 120/80. Innan Johanna opereras p.g.a. sin medullära tyreoideacancer betänker man att hon även har en liten risk för att utveckla primär hyperparatyreoidism. Du tar följande blodprover: S-PTH och S-Kalcium. A10 Vilka symtom skulle du förvänta dig vid primär hyperparatyreoidism? (1p) Mål: T4 C13 huvudvärk. Hon har två barn, 3 år och 9 år gamla. Hon har inga andra mediciner förutom p-piller, måttlig alkoholkonsumtion och är icke-rökare. I status finner Du en mycket blek, normalbyggd kvinna som är blodtrycket stabiliserar sig på 130/70. Datortomografi visar att Johanna har en 4 cm stor tumör i vänster binjure och en 2,5 cm stor tumör i höger binjure. Tumörernas utseende stämmer bra överens med feokromocytom. Du kommer på att multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2) är en ärftlig sjukdom där patienter bl.a. har en ökad risk få feokromocytom. Därutöver utvecklar majoriteten av patienterna medullär tyreoideacancer. Du undersöker Johannas hals och finner en 2 cm stor knöl på halsen som är hård och inte förskjutbar mot sköldkörteln. Inga förstorade lymfkörtlar. Efter några dagar får du svaret på punktionen som visar att Johanna har medullär tyroideacancer. Johanna behöver opereras. Hennes feokromocytom behöver opereras innan hennes tyreoideacancer kan opereras eftersom hon annars riskerar få en livsfarlig hypertensiv kris under operation. För att minska risken att Johanna utvecklar sådana besvär opereras hon med en så kallad subtotal adrenalektomi (operation där binjurebarken sparas) där den stora binjuren tas bort totalt medan en liten bit av den mindre binjuren lämnas kvar. Operation görs med titthålskirurgi. Johanna återhämtar sig snabbt och man konstaterar att hon inte behöver tillägg med glukokortikoid eftersom den kvarstående resten av den vänstra binjuren producerar tillräcklig mängd. Blodtrycket normaliseras till 120/80. Innan Johanna opereras p.g.a. sin medullära tyreoideacancer betänker man att hon även har en liten risk för att utveckla primär hyperparatyreoidism. Symptomen vid primär hyperparatyreoidism är ospecifika men kan vara ökad törst, njursten, trötthet, muskelsvaghet, depression och även hypertoni. Du får svar på S-PTH som är 35 ng/l (referens ng/l) och S-Kalciumjonaktivitet 1,25 mmol/l (referens 1,18-1,34 mmol/l). Johanna har alltså inga tecken på primär hyperparatyroidism. Hon opereras med total tyreoidektomi och lymfkörtelutrymning på halsen. När du undersöker Johanna dagen efter operationen får du veta att hon fått stickningar kring munnen och senare även kramper i fingrarna.

6 Sidan 6 av 26 A11 Vilken är den mest sannolika orsaken bakom Johannas besvär? För full poäng krävs också att du inkluderar en neurofysiologisk förklaring i svaret. (3p) Mål: T4 C13, T1B Konceptpyramid Gastro-Nutrition-Metabolism huvudvärk. Hon har två barn, 3 år och 9 år gamla. Hon har inga andra mediciner förutom p-piller, måttlig alkoholkonsumtion och är icke-rökare. I status finner Du en mycket blek, normalbyggd kvinna som är blodtrycket stabiliserar sig på 130/70. Datortomografi visar att Johanna har en 4 cm stor tumör i vänster binjure och en 2,5 cm stor tumör i höger binjure. Tumörernas utseende stämmer bra överens med feokromocytom. Du kommer på att multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2) är en ärftlig sjukdom där patienter bl.a. har en ökad risk få feokromocytom. Därutöver utvecklar majoriteten av patienterna medullär tyreoideacancer. Du undersöker Johannas hals och finner en 2 cm stor knöl på halsen som är hård och inte förskjutbar mot sköldkörteln. Inga förstorade lymfkörtlar. Efter några dagar får du svaret på punktionen som visar att Johanna har medullär tyroideacancer. Johanna behöver opereras. Hennes feokromocytom behöver opereras innan hennes tyreoideacancer kan opereras eftersom hon annars riskerar få en livsfarlig hypertensiv kris under operation. För att minska risken att Johanna utvecklar sådana besvär opereras hon med en så kallad subtotal adrenalektomi (operation där binjurebarken sparas) där den stora binjuren tas bort totalt medan en liten bit av den mindre binjuren lämnas kvar. Operation görs med titthålskirurgi. Johanna återhämtar sig snabbt och man konstaterar att hon inte behöver tillägg med glukokortikoid eftersom den kvarstående resten av den vänstra binjuren producerar tillräcklig mängd. Blodtrycket normaliseras till 120/80. Johanna opereras nu med total tyreoidektomi och lymfkörtelutrymning på halsen. När du undersöker Johanna dagen efter operationen får du veta att hon fått stickningar kring munnen och senare även kramper i fingrarna. Johannas symtom är typiska för låga kalkvärden i blodet (hypokalcemi). Tillståndet beror på att bisköldkörtlarna som producerar PTH har påverkats under operationen. Om S-PTH är lågt sjunker S-Kalciumjonaktivitet. Låg S-Kalciumjonaktivitet i sin tur leder till en ökad neuromuskulär excitabilitet genom att sänka tröskeln för uppkomst av aktionspotential. Följden blir att mindre stimuli kan utlösa aktionspotentialer. Johannas besvär behandlas med Kalcium intravenöst. A12 Beskriv Johannas behov av hormonersättning efter total tyreoidektomi, vilka symptom hon kan få om hon inte får tillgång till detta och vilka blodprover som bör kontrolleras. (2p) Mål: T4 C13 huvudvärk. Hon har två barn, 3 år och 9 år gamla. Hon har inga andra mediciner förutom p-piller, måttlig alkoholkonsumtion och är icke-rökare. I status finner Du en mycket blek, normalbyggd kvinna som är blodtrycket stabiliserar sig på 130/70. Datortomografi visar att Johanna har en 4 cm stor tumör i vänster binjure och en 2,5 cm stor tumör i höger binjure. Tumörernas utseende stämmer bra överens med feokromocytom. Du kommer på att multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2) är en ärftlig sjukdom där patienter bl.a. har en ökad risk få feokromocytom. Därutöver utvecklar majoriteten av patienterna medullär tyreoideacancer. Du undersöker Johannas hals och finner en 2 cm stor knöl på halsen som är hård och inte förskjutbar mot sköldkörteln. Inga förstorade lymfkörtlar. Efter några dagar får du svaret på punktionen som visar att Johanna har medullär tyroideacancer. Johanna behöver opereras. Hennes feokromocytom behöver opereras innan hennes tyreoideacancer kan opereras eftersom hon annars riskerar få en livsfarlig hypertensiv kris under operation. För att minska risken att Johanna utvecklar sådana besvär opereras hon med en så kallad subtotal adrenalektomi (operation där binjurebarken sparas) där den stora binjuren tas bort totalt medan en liten bit av den mindre

7 Sidan 7 av 26 binjuren lämnas kvar. Operation görs med titthålskirurgi. Johanna återhämtar sig snabbt och man konstaterar att hon inte behöver tillägg med glukokortikoid eftersom den kvarstående resten av den vänstra binjuren producerar tillräcklig mängd. Blodtrycket normaliseras till 120/80. Johanna opereras nu med total tyreoidektomi och lymfkörtelutrymning på halsen. När du undersöker Johanna dagen efter operationen får du veta att hon fått stickningar kring munnen och senare även kramper i fingrarna. Johannas besvär behandlas med Kalcium intravenöst. Johanna måste äta tyreoideahormon. Om hon slarvar med det kommer hon att känna sig trött och eventuellt även deprimerad. Senare kan tillkomma frusenhet, obstipation, torr hud, mental tröghet och håravfall och i värsta fall myxödem koma som kan bli livshotande. Man bör kontrollera TSH och ft4/ft3. Postoperativt är kalcitonin < 0,6 pmol/l (referens < 3). Det finns alltså inga tecken på kvarvarande tumör. Skulle kalcitonin stiga bör man göra nya röntgenundersökningar. Du funderar nu på om hon har en ärftlig tumörsjukdom och hur upprepade röntgenundersökningar kan påverka risken för tumörutveckling. A13 Diskutera mekanismerna bakom hur röntgenstrålning kan öka risken för cancer. (2p) Mål: T3 C30, T4 C38, C44 huvudvärk. Hon har två barn, 3 år och 9 år gamla. Hon har inga andra mediciner förutom p-piller, måttlig alkoholkonsumtion och är icke-rökare. I status finner Du en mycket blek, normalbyggd kvinna som är blodtrycket stabiliserar sig på 130/70. Datortomografi visar att Johanna har en 4 cm stor tumör i vänster binjure och en 2,5 cm stor tumör i höger binjure. Tumörernas utseende stämmer bra överens med feokromocytom. Du kommer på att multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2) är en ärftlig sjukdom där patienter bl.a. har en ökad risk få feokromocytom. Därutöver utvecklar majoriteten av patienterna medullär tyreoideacancer. Du undersöker Johannas hals och finner en 2 cm stor knöl på halsen som är hård och inte förskjutbar mot sköldkörteln. Inga förstorade lymfkörtlar. Efter några dagar får du svaret på punktionen som visar att Johanna har medullär tyroideacancer. Johanna behöver opereras. Hennes feokromocytom behöver opereras innan hennes tyreoideacancer kan opereras eftersom hon annars riskerar få en livsfarlig hypertensiv kris under operation. För att minska risken att Johanna utvecklar sådana besvär opereras hon med en så kallad subtotal adrenalektomi (operation där binjurebarken sparas) där den stora binjuren tas bort totalt medan en liten bit av den mindre binjuren lämnas kvar. Operation görs med titthålskirurgi. Johanna återhämtar sig snabbt och man konstaterar att hon inte behöver tillägg med glukokortikoid eftersom den kvarstående resten av den vänstra binjuren producerar tillräcklig mängd. Blodtrycket normaliseras till 120/80. Johanna opereras nu med total tyreoidektomi och lymfkörtelutrymning på halsen. När du undersöker Johanna dagen efter operationen får du veta att hon fått stickningar kring munnen och senare även kramper i fingrarna. Johannas besvär behandlas med Kalcium intravenöst. Postoperativt är kalcitonin < 0,6 pmol/l (referens < 3). Det finns alltså inga tecken på kvarvarande tumör. Skulle kalcitonin stiga bör man göra nya röntgenundersökningar. Du funderar nu på om hon har en ärftlig tumörsjukdom och hur upprepade röntgenundersökningar kan påverka risken för tumörutveckling. Röntgenstrålning kan vara joniserande, vilket innebär att DNA kan skadas direkt eller indirekt via bildning av fria radikaler. Oreparerade DNA-skador kan fortplantas som mutationer, varav en del kan drabba gener med betydelse för cancer. Patienten lämnade också prov för genetisk analys och hon visade sig ha en mutation i exon 11 av protoonkgenen RET som är typisk för MEN 2. RET-genen kodar för en tyrosinkinasreceptor.

8 Sidan 8 av 26 A14 Förklara på molekylär och mekanistisk nivå hur en muterad RET-gen kan fungera som en onkgen. (2p) Mål: T3 C2, C7, C38 huvudvärk. Hon har två barn, 3 år och 9 år gamla. Hon har inga andra mediciner förutom p-piller, måttlig alkoholkonsumtion och är icke-rökare. I status finner Du en mycket blek, normalbyggd kvinna som är blodtrycket stabiliserar sig på 130/70. Datortomografi visar att Johanna har en 4 cm stor tumör i vänster binjure och en 2,5 cm stor tumör i höger binjure. Tumörernas utseende stämmer bra överens med feokromocytom. Du kommer på att multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2) är en ärftlig sjukdom där patienter bl.a. har en ökad risk få feokromocytom. Därutöver utvecklar majoriteten av patienterna medullär tyreoideacancer. Du undersöker Johannas hals och finner en 2 cm stor knöl på halsen som är hård och inte förskjutbar mot sköldkörteln. Inga förstorade lymfkörtlar. Efter några dagar får du svaret på punktionen som visar att Johanna har medullär tyroideacancer. Johanna behöver opereras. Hennes feokromocytom behöver opereras innan hennes tyreoideacancer kan opereras eftersom hon annars riskerar få en livsfarlig hypertensiv kris under operation. För att minska risken att Johanna utvecklar sådana besvär opereras hon med en så kallad subtotal adrenalektomi (operation där binjurebarken sparas) där den stora binjuren tas bort totalt medan en liten bit av den mindre binjuren lämnas kvar. Operation görs med titthålskirurgi. Johanna återhämtar sig snabbt och man konstaterar att hon inte behöver tillägg med glukokortikoid eftersom den kvarstående resten av den vänstra binjuren producerar tillräcklig mängd. Blodtrycket normaliseras till 120/80. Johanna opereras nu med total tyreoidektomi och lymfkörtelutrymning på halsen. När du undersöker Johanna dagen efter operationen får du veta att hon fått stickningar kring munnen och senare även kramper i fingrarna. Johannas besvär behandlas med Kalcium intravenöst. Postoperativt är kalcitonin < 0,6 pmol/l (referens < 3). Det finns alltså inga tecken på kvarvarande tumör. Skulle kalcitonin stiga bör man göra nya röntgenundersökningar. Du funderar nu på om hon har en ärftlig tumörsjukdom och hur upprepade röntgenundersökningar kan påverka risken för tumörutveckling. Patienten lämnade också prov för genetisk analys och hon visade sig ha en mutation i exon 11 av protoonkgenen RET som är typisk för MEN 2. RET-genen kodar för en tyrosinkinasreceptor. Mutationer i en membranreceptor kan stimulera intracellulär signalering som exempelvis leder till proliferation, oberoende av om ligand (GDNF-familjen) binder eller inte till receptorn extracellulärt. Mutationer i receptorns kinas-del kan leda till en konstant stimulering av intracellulär signalering. Utöver en ärftlig mutation i en cancergen krävs som regel ytterligare ett flertal somatiska mutationer/molekylära förändringar för att cancer ska utvecklas. A15 Varför är det så? Diskutera varför en enda förändring är otillräcklig! (4p) Mål: T3 C3, C27, C29, C38, T4 C44 huvudvärk. Hon har två barn, 3 år och 9 år gamla. Hon har inga andra mediciner förutom p-piller, måttlig alkoholkonsumtion och är icke-rökare. I status finner Du en mycket blek, normalbyggd kvinna som är blodtrycket stabiliserar sig på 130/70. Datortomografi visar att Johanna har en 4 cm stor tumör i vänster binjure och en 2,5 cm stor tumör i höger binjure. Tumörernas utseende stämmer bra överens med feokromocytom. Du kommer på att multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2) är en ärftlig sjukdom där patienter bl.a. har en ökad risk få feokromocytom. Därutöver utvecklar majoriteten av patienterna medullär tyreoideacancer. Du undersöker Johannas hals och finner en 2 cm stor knöl på halsen som är hård och inte förskjutbar mot sköldkörteln. Inga förstorade lymfkörtlar. Efter några dagar får du svaret på punktionen som visar att Johanna har medullär tyroideacancer. Johanna behöver opereras. Hennes feokromocytom behöver opereras innan hennes

9 Sidan 9 av 26 tyreoideacancer kan opereras eftersom hon annars riskerar få en livsfarlig hypertensiv kris under operation. För att minska risken att Johanna utvecklar sådana besvär opereras hon med en så kallad subtotal adrenalektomi (operation där binjurebarken sparas) där den stora binjuren tas bort totalt medan en liten bit av den mindre binjuren lämnas kvar. Operation görs med titthålskirurgi. Johanna återhämtar sig snabbt och man konstaterar att hon inte behöver tillägg med glukokortikoid eftersom den kvarstående resten av den vänstra binjuren producerar tillräcklig mängd. Blodtrycket normaliseras till 120/80. Johanna opereras nu med total tyreoidektomi och lymfkörtelutrymning på halsen. När du undersöker Johanna dagen efter operationen får du veta att hon fått stickningar kring munnen och senare även kramper i fingrarna. Johannas besvär behandlas med Kalcium intravenöst. Postoperativt är kalcitonin < 0,6 pmol/l (referens < 3). Det finns alltså inga tecken på kvarvarande tumör. Skulle kalcitonin stiga bör man göra nya röntgenundersökningar. Du funderar nu på om hon har en ärftlig tumörsjukdom och hur upprepade röntgenundersökningar kan påverka risken för tumörutveckling. Patienten lämnade också prov för genetisk analys och hon visade sig ha en mutation i exon 11 av protoonkgenen RET som är typisk för MEN 2. RET-genen kodar för en tyrosinkinasreceptor. Utöver en ärftlig mutation i en cancergen krävs som regel ytterligare ett flertal somatiska mutationer/molekylära förändringar för att cancer ska utvecklas. En fullt utvecklad cancer (särskilt i solid vävnad) kräver att ett antal förvärvade egenskaper uppnås, såsom självreglerad tillväxtstimulering, obegränsad replikationsförmåga, förmåga att stimulera angiogenes, ökad cellrörlighet/invasivitet. Även om en och samma onkgen kan ge ett bidrag till flera egenskaper samtidigt så krävs som regel också inaktivering av tumörsuppressorgener, vars produkter ingår i skyddsbarriärer bestående av kontrollpunkter i cellcykeln, senescens och apoptos. En ökad cellproliferation till följd av en aktiverad protoonkgen leder till senescens eller apoptos så länge dessa skyddsbarriärer fungerar. Inaktivering av en tumörsuppressor innebär oftast bara det två steg. Vi vet nu att Johanna bär på en mutation i RET-genen. A16 Bör Johannas två barn gentestas med hänsyn till fyndet att Johanna bär på en RET-mutation? Motivera ditt svar. (1p) Mål: T1B B7, C12 huvudvärk. Hon har två barn, 3 år och 9 år gamla. Hon har inga andra mediciner förutom p-piller, måttlig alkoholkonsumtion och är icke-rökare. I status finner Du en mycket blek, normalbyggd kvinna som är blodtrycket stabiliserar sig på 130/70. Datortomografi visar att Johanna har en 4 cm stor tumör i vänster binjure och en 2,5 cm stor tumör i höger binjure. Tumörernas utseende stämmer bra överens med feokromocytom. Du kommer på att multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2) är en ärftlig sjukdom där patienter bl.a. har en ökad risk få feokromocytom. Därutöver utvecklar majoriteten av patienterna medullär tyreoideacancer. Du undersöker Johannas hals och finner en 2 cm stor knöl på halsen som är hård och inte förskjutbar mot sköldkörteln. Inga förstorade lymfkörtlar. Efter några dagar får du svaret på punktionen som visar att Johanna har medullär tyroideacancer. Johanna behöver opereras. Hennes feokromocytom behöver opereras innan hennes tyreoideacancer kan opereras eftersom hon annars riskerar få en livsfarlig hypertensiv kris under operation. För att minska risken att Johanna utvecklar sådana besvär opereras hon med en så kallad subtotal adrenalektomi (operation där binjurebarken sparas) där den stora binjuren tas bort totalt medan en liten bit av den mindre binjuren lämnas kvar. Operation görs med titthålskirurgi. Johanna återhämtar sig snabbt och man konstaterar att hon inte behöver tillägg med glukokortikoid eftersom den kvarstående resten av den vänstra binjuren producerar tillräcklig mängd. Blodtrycket normaliseras till 120/80. Johanna opereras nu med total tyreoidektomi och lymfkörtelutrymning på halsen. När du undersöker Johanna dagen efter operationen får du veta att hon fått stickningar kring munnen och senare även kramper i fingrarna. Johannas besvär behandlas med Kalcium intravenöst. Postoperativt är kalcitonin < 0,6 pmol/l (referens < 3). Det finns alltså inga tecken på kvarvarande tumör. Skulle kalcitonin stiga bör man göra nya röntgenundersökningar. Du funderar nu på om hon har en ärftlig tumörsjukdom och hur upprepade röntgenundersökningar kan påverka risken för tumörutveckling. Patienten lämnade också prov för genetisk analys och hon visade sig ha en mutation i exon 11 av protoonkgenen RET som

10 Sidan 10 av 26 är typisk för MEN 2. RET-genen kodar för en tyrosinkinasreceptor. Utöver en ärftlig mutation i en cancergen krävs som regel ytterligare ett flertal somatiska mutationer/molekylära förändringar för att cancer ska utvecklas. Eftersom risken att ha ärvt denna mutation är 50 % för varje barn och syndromet är allvarligt, så är kunskapen om mutationsstatus viktig. A17 Om man nu gör ett gentest- vilken typ av cellprov kan i så fall användas? (2p) Mål: T1B B7, C12 huvudvärk. Hon har två barn, 3 år och 9 år gamla. Hon har inga andra mediciner förutom p-piller, måttlig alkoholkonsumtion och är icke-rökare. I status finner Du en mycket blek, normalbyggd kvinna som är blodtrycket stabiliserar sig på 130/70. Datortomografi visar att Johanna har en 4 cm stor tumör i vänster binjure och en 2,5 cm stor tumör i höger binjure. Tumörernas utseende stämmer bra överens med feokromocytom. Du kommer på att multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2) är en ärftlig sjukdom där patienter bl.a. har en ökad risk få feokromocytom. Därutöver utvecklar majoriteten av patienterna medullär tyreoideacancer. Du undersöker Johannas hals och finner en 2 cm stor knöl på halsen som är hård och inte förskjutbar mot sköldkörteln. Inga förstorade lymfkörtlar. Efter några dagar får du svaret på punktionen som visar att Johanna har medullär tyroideacancer. Johanna behöver opereras. Hennes feokromocytom behöver opereras innan hennes tyreoideacancer kan opereras eftersom hon annars riskerar få en livsfarlig hypertensiv kris under operation. För att minska risken att Johanna utvecklar sådana besvär opereras hon med en så kallad subtotal adrenalektomi (operation där binjurebarken sparas) där den stora binjuren tas bort totalt medan en liten bit av den mindre binjuren lämnas kvar. Operation görs med titthålskirurgi. Johanna återhämtar sig snabbt och man konstaterar att hon inte behöver tillägg med glukokortikoid eftersom den kvarstående resten av den vänstra binjuren producerar tillräcklig mängd. Blodtrycket normaliseras till 120/80. Johanna opereras nu med total tyreoidektomi och lymfkörtelutrymning på halsen. När du undersöker Johanna dagen efter operationen får du veta att hon fått stickningar kring munnen och senare även kramper i fingrarna. Johannas besvär behandlas med Kalcium intravenöst. Postoperativt är kalcitonin < 0,6 pmol/l (referens < 3). Det finns alltså inga tecken på kvarvarande tumör. Skulle kalcitonin stiga bör man göra nya röntgenundersökningar. Du funderar nu på om hon har en ärftlig tumörsjukdom och hur upprepade röntgenundersökningar kan påverka risken för tumörutveckling. Patienten lämnade också prov för genetisk analys och hon visade sig ha en mutation i exon 11 av protoonkgenen RET som är typisk för MEN 2. RET-genen kodar för en tyrosinkinasreceptor. Utöver en ärftlig mutation i en cancergen krävs som regel ytterligare ett flertal somatiska mutationer/molekylära förändringar för att cancer ska utvecklas. Eftersom alla kroppsceller skulle bära mutationen kan undersökningen göras genom att t.ex. undersöka vita blodceller. Men även celler från munslemhinnan kan analyseras. Aktuellt med gentestning blir det först efter genetisk rådgivning. Det finns flera etiska aspekter. T ex får testningen av en individ som regel konsekvenser för andra personer. Eftersom Johanna har två syskon gentestas även hennes föräldrar angående den påvisade RET-mutationen. Blodprov tas och man kan inte påvisa mutationen vare sig hos hennes far eller hos hennes mor. A18 Vilka förklaringar kan finnas till att mutationen inte kan påvisas hos en av dem? (2p) Mål: T1B C12

11 Sidan 11 av 26 Det är möjligt att Johanna har en så kallad nymutation och mutationen kan ha uppstått tidigt efter befruktningen. I så fall har ingen av hennes biologiska föräldrar den mutationen. Ett annat alternativ är att en av hennes föräldrar inte är den biologiska föräldern. I praktiken är det i så fall vanligtvis pappan. Ur ett kliniskt perspektiv behöver man även utesluta att blodproverna är förväxlade. Fall B (43 p) Kalle, 35 år Kalle, 35 år, känner under ett par veckor av och till obehag i bröstet och är samtidigt lite febrig och trött. Han tolkar det själv som en typ av influensa och bryr sig inte om att söka sjukvården. Flickvännen och mamman blir dock mycket oroliga eftersom Kalle har en farbror som dog plötsligt i 40-årsåldern, sannolikt i hjärtinfarkt. Kalles egen far omkom ung i en bilolycka. Ingen har någon kännedom om farfadern. Efter mycket tjat beställer Kalle till slut tid på vårdcentralen i Xstad. Du tjänstgör just nu på vårdcentralen och Kalle uppger sig då ha varit besvärsfri i mer än 1 månad och tycker att det hela känns mycket onödigt. Det tas prover, bl a lipidstatus och detta visar ett kraftigt förhöjt LDL-kolesterol (6 mmol/l) medan nivåerna av HDL-kolesterol och triglycerider är normala. Du börjar nu ställa fler frågor om Kalles familj. Kalle tror själv att kolesterolvärdet är högt pga att han ätit mycket fettrik mat de senaste dagarna. Du gör en kort undersökning och finner: gott allmäntillstånd, hjärtfrekvens 70/min, BT 130/80 B1 När du läser den här anamnesen så tänker du kanske att du skulle vilja komplettera fysikaliskt status? Vad är i så fall rimligt att komplettera? (1p) Mål: T3.C.10 Kalle, 35 år, känner under ett par veckor av och till obehag i bröstet och är samtidigt lite febrig och trött. Han tolkar det själv som en typ av influensa och bryr sig inte om att söka sjukvården. Flickvännen och mamman blir dock mycket oroliga eftersom Kalle har en farbror som dog plötsligt i 40-årsåldern, sannolikt hjärtinfarkt. Kalles egen far omkom ung i en bilolycka. Ingen har någon kännedom om farfadern. Efter 1 månad går Kalle till vårdentralen. Proverna visar kraftigt förhöjt LDL-kolesterol (6 mmol/l) medan nivåerna av HDL-kolesterol och triglycerider är normala. Du börjar nu ställa fler frågor om Kalles familj och kompletterar fysikaliskt status. Du kanske redan nu misstänker att Kalles sjukdom skulle kunna vara familjär hyperkolesterolemi, så Du tittar också noggrant bl.a. på hans händer och fötter. Kalle hade också mycket riktigt avgränsade knölar/fettinlagringar på hälsenorna, s k xanthom. B2 Du känner ju till Kalles egen teori om att det höga LDL kolesterolet skulle bero på att han ätit kolesterolrik mat på senare tid. Motivera varför du tycker att det är en rimlig teori eller alternativt, varför du tycker att det är en orimlig teori! (2p) Mål: T3.C10, T3.C17

12 Sidan 12 av 26 Kalle, 35 år, känner under ett par veckor av och till obehag i bröstet och är samtidigt lite febrig och trött. Han tolkar det själv som en typ av influensa och bryr sig inte om att söka sjukvården. Flickvännen och mamman blir dock mycket oroliga eftersom Kalle har en farbror som dog plötsligt i 40-årsåldern, sannolikt hjärtinfarkt. Kalles egen far omkom ung i en bilolycka. Ingen har någon kännedom om farfadern. Efter mycket tjat beställer Kalle till slut tid på Vårdcentralen. Proverna visar kraftigt förhöjt LDL-kolesterol (6 mmol/l) men normala nivåer av HDL-kolesterol och triglycerider. Kalle tror själv att kolesterolvärdet är högt pga att han ätit mycket fettrik mat de senaste dagarna. Du kanske redan nu misstänker att Kalles sjukdom skulle kunna vara familjär hyperkolesterolemi, så Du tittar också noggrant bl.a. på hans händer och fötter. Kalle hade också mycket riktigt avgränsade knölar/fettinlagringar på hälsenorna, s k xanthom. Du tror inte på Kalles teori att kolesterolvärdet är högt pga att han ätit mycket fettrik mat de senaste dagarna. Du menar att LDL-värdet inte kan öka så mycket efter bara några dagar på fettrik mat. Triglyceridnivåerna är också normala, vilket talar emot att det skulle vara en effekt av lipidrik kost de senaste dagarna. B3 Varifrån kommer det kolesterol som cirkulerar i plasma, dvs vilka källor till plasmakolesterol har vi? (1p) Mål: T3.C10, C. Stadiemål. 1 Kalle, 35 år, känner under ett par veckor av och till obehag i bröstet och är samtidigt lite febrig och trött. Han tolkar det själv som en typ av influensa och bryr sig inte om att söka sjukvården. Flickvännen och mamman blir dock mycket oroliga eftersom Kalle har en farbror som dog plötsligt i 40-årsåldern, sannolikt hjärtinfarkt. Kalles egen far omkom ung i en bilolycka. Ingen har någon kännedom om farfadern. Efter mycket tjat beställer Kalle till slut tid på Vårdcentralen. Där tas prover, bl a lipidstatus och detta visar ett kraftigt förhöjt LDL-kolesterol (6 mmol/l) medan nivåerna av HDL-kolesterol och triglycerider är normala. Kalle tror själv att kolesterolvärdet är högt pga att han ätit mycket fettrik mat de senaste dagarna. Du kanske redan nu misstänker att Kalles sjukdom skulle kunna vara familjär hyperkolesterolemi, så Du tittar också noggrant bl.a. på hans händer och fötter. Kalle hade också mycket riktigt avgränsade knölar/fettinlagringar på hälsenorna, s k xanthom. Du anser att LDLvärdet inte beror på några dagar på fettrik mat. Normala TG-nivåer styrker också detta. Det kolesterol som cirkulerar i plasma kommer från nysyntes i levern samt absorption i tarmen. B4 På vilket sätt kan kroppen eliminera kolesterol? Diskutera relevanta metabola steg (3p) Mål: T3, C10. Stadiemål.1 Kalle, 35 år, känner under ett par veckor av och till obehag i bröstet och är samtidigt lite febrig och trött. Han tolkar det själv som en typ av influensa och bryr sig inte om att söka sjukvården. Flickvännen och mamman blir dock mycket oroliga eftersom Kalle har en farbror som dog plötsligt i 40-årsåldern, sannolikt hjärtinfarkt. Prover på Vårdcentralen visar ett kraftigt förhöjt LDL-kolesterol (6 mmol/l) men normala nivåer av HDL-kolesterol och triglycerider. Kalle hade avgränsade knölar/fettinlagringar på hälsenorna, s k xanthom. Du anser att LDLvärdet inte beror på några dagar på fettrik mat. Normala TG-nivåer styrker detta. Det kolesterol som cirkulerar i plasma kommer från nysyntes i levern samt absorption i tarmen. I levern omvandlas kolesterol till gallsalter som utsöndras via gallan och elimineras via tarmen. En del av gallsalterna absorberas i tarmen för att via blodet återvända till levern och återanvändas av levercellerna (det enterohepatiska kretsloppet). B5 Med ledning av den information Du har- vilket sjukdom kan det vara fråga om? (1p) Mål: T3, C10. Stadiemål.1

13 Sidan 13 av 26 Släkthistorien och de kliniska fynden talar starkt för familjär hyperkolesterolemi, som kan vara en autosomalt dominant sjukdom. B6 Vad karakteriserar en autosomalt dominant genetisk sjukdom? (2p) Mål: T1 C3, C12, C13 Kalle, 35 år, känner under ett par veckor av och till obehag i bröstet och är samtidigt lite febrig och trött. Han tolkar det själv som en typ av influensa och bryr sig inte om att söka sjukvården. Flickvännen och mamman blir dock mycket oroliga eftersom Kalle har en farbror som dog plötsligt i 40-årsåldern, sannolikt hjärtinfarkt. Prover på vårdcentralen visar ett kraftigt förhöjt LDL-kolesterol (6 mmol/l) men normala nivåer av HDL-kolesterol och triglycerider. LDL-värdet anses inte bero på några dagar på fettrik mat. Normala TG-nivåer styrker detta. Det kolesterol som cirkulerar i plasma kommer från nysyntes i levern samt absorption i tarmen. I levern omvandlas kolesterol till gallsalter som utsöndras via gallan och elimineras via tarmen. En del av gallsalterna absorberas i tarmen för att via blodet återvända till levern och återanvändas av levercellerna. En autosomal dominant genetisk sjukdom karakteriseras av att den drabbade (index personen) har åtminstone en drabbad förälder och i ett släktträd återfinns sjukdomen i varje generation. Sjukdomen drabbar båda könen (autosomal) och kan överföras av båda könen. Ett barn från en drabbad förälder har minst 50% risk att ärva genen och vid 100% penetrans även drabbas av sjukdomen. B7 Prevalensen för familjär hyperkolesterolemi är 1: och orsakas bl a av mutationer i LDL receptorn. De flesta beskrivna mutationer är deletioner i genen men även s. k mis-sense och non-sense mutationer förekommer. Vilken konsekvens får missense respektive non-sense mutationer i LDL receptor genen för proteinet (2p) Mål: T1; C3, C12,C13, C18 Prevalensen för familjär hyperkolesterolemi är 1: och orsakas bl a av mutationer i LDL receptorn. Mis-sense mutationer resulterar i aminosyrautbyte Non-sense mutationer resulterar i ett stoppkodon och ofta en trunkering av proteinet. B8 En mutationsanalys på Kalle visar att han bär på en p.cys88ser heterozygot mutation i LDL receptorn och Kalle undrar då hur stor risk det är att hans eventuella barn i framtiden blir genbärare och hur stor risk det är att han och hans sambo får ett barn som är homozygot med avseende på mutation i LDL-receptorn.(Jo, Kalle är genetiker så han kan uttrycka sig så här) Det räcker med att du beskriver hur du beräknar risken för full poäng. (3p) Mål: T1; C3,C12, C13, C18 Risken att barnet blir genbärare är ca 50%, att barnet blir homozygot, Kalle har 50% risk att överföra sin muterade allel och risken att hans flickvän överför sin muterade allel är också 50%, dvs 0.5 x 0.5 x 1/ = ) B9 Hur interagerar LDL-receptorn med LDL (3p) Mål: T1; C18 T2; C36 T3; C2

14 Sidan 14 av 26 Kalle, 35 år, känner under ett par veckor av och till obehag i bröstet och är samtidigt lite febrig och trött. Han tolkar det själv som en typ av influensa och bryr sig inte om att söka sjukvården. Flickvännen och mamman blir dock mycket oroliga eftersom Kalle har en farbror som dog plötsligt i 40-årsåldern, sannolikt hjärtinfarkt. Prover på vårdcentralen visar ett kraftigt förhöjt LDL-kolesterol (6 mmol/l) men normala nivåer av HDL-kolesterol och triglycerider. Kalles sjukdom misstänks vara familjär hyperkolesterolemi som kan ge upphov till avgränsade knölar/fettinlagringar på hälsenor och fingrarnas sträcksenor på handryggen. LDL-värdet anses inte bero på några dagar på fettrik mat. Normala TG-nivåer styrker detta. Det kolesterol som cirkulerar i plasma kommer från nysyntes i levern samt absorption i tarmen. LDL-partikeln (low density lipoproteins), som består av protein (ApoB) och en fosfolipidmicell med kolesterol, binder till LDL-receptorn på cellytan och komplexet internaliseras som en vesikel (tidig endosom). Denna endosom fuseras med en sen endosom (CURL), varvid ph sjunker till ca 5 och LDL-receptorn frigörs och knoppas av som en receptorrik vesikel som recirkulerar ut till plasmamembranet och är redo för att binda ytterligare en LDL-partikel. CURL vesikeln fuserar med en lysosom där ApoB degraderas och kolesterolester hydrolyseras till fria fettsyror och kolesterol som används av cellen för inkorporering i cellmembran eller i syntes av t.ex. kolesterol innehållande metaboliter/ämnen. B10 Vad händer efter interaktion mellan LDL receptor och LDL; hur påverkas LDLreceptorns funktion av mutationerna? (1p) Mål: T1; C18 T2; C36 T3; C2 Mutationer (deletioner och mis-sense) kan påverka olika steg i endocytos av LDL partikeln, men resulterar i att kolesterol inte tas upp i cellen utan koncentrationen stiger kraftigt i blodet Du vill påbörja farmakologisk behandling av Kalles familjära hyperkolesterolemi och funderar på vilka läkemedel som är möjliga att förskriva. B11 Ange vilka olika läkemedelsgrupper som är aktuella vid behandling av blodfettsrubbningar (minst 3 olika grupper krävs för full poäng). (3p) Mål: T3.C.12 Kalle, 35 år, känner under ett par veckor av och till obehag i bröstet och är samtidigt lite febrig och trött. Han tolkar det själv som en typ av influensa och bryr sig inte om att söka sjukvården. Kalle har en farbror som dog plötsligt i 40-årsåldern, sannolikt hjärtinfarkt. Prover på vårdcentralen visar ett kraftigt förhöjt LDL-kolesterol (6 mmol/l) men normala nivåer av HDL-kolesterol och triglycerider. Kalles sjukdom misstänks vara familjär hyperkolesterolemi. De läkemedelsgrupper som är aktuella att behandla blodfettsrubbningar är resiner (kolestyramin, kolestipol), nikotinsyrapreparat (nikotinsyra), fibrater (gemfibrozil, bezafibrat, fenofibrat), statiner (simvastatin, pravastatin, atorvastatin, rosuvastatin), kolesterolupptagshämmare (Ezetimib). B12 Ange vilken av läkemedelsgrupperna som anses vara förstahandsval vid farmakologisk lipidreglering och motivera varför. (2p) Mål: T3.C.12

15 Sidan 15 av 26 Kalle, 35 år, känner under ett par veckor av och till obehag i bröstet och är samtidigt lite febrig och trött. Han tolkar det själv som en typ av influensa och bryr sig inte om att söka sjukvården. Kalle har en farbror som dog plötsligt i 40-årsåldern, sannolikt hjärtinfarkt. Prover på Vårdcentralen visar ett kraftigt förhöjt LDL-kolesterol (6 mmol/l) men normala nivåer av HDL-kolesterol och triglycerider. Kalles sjukdom misstänks vara familjär hyperkolesterolemi. Statiner är förstahandsmedel vid farmakologisk lipidreglering på grund av befintlig dokumentation avseende primär och sekundär prevention av kranskärlssjukdom samt minskad total mortalitet. Preparaten i denna grupp betraktas som effektiva och har en fördelaktig biverkningsprofil. Du planerar att förskriva läkemedlet simvastatin och diskuterar denna behandling med Kalle. Du kommer ihåg att grapefruktjuice kan interagera med simvastatin. B13 Beskriv mekanismen och möjlig klinisk konsekvens för denna interaktion. (3p) Mål: T3.23, T3. Kalle, 35 år, känner under ett par veckor av och till obehag i bröstet och är samtidigt lite febrig och trött. Han tolkar det själv som en typ av influensa och bryr sig inte om att söka sjukvården. Kalle har en farbror som dog plötsligt i 40-årsåldern, sannolikt hjärtinfarkt. Prover på Vårdcentralen visar ett kraftigt förhöjt LDL-kolesterol (6 mmol/l) men normala nivåer av HDL-kolesterol och triglycerider. Kalles sjukdom misstänks vara familjär hyperkolesterolemi. De läkemedelsgrupper som är aktuella att behandla blodfettsrubbningar är statiner (förstahandsmedel), resiner, nikotinsyrapreparat, fibrater, kolesterolupptagshämmare. Grapefruktjuice kan interagera med simvastatin. Interaktionen kan förklaras av förändrad farmakokinetik av simvastatin. Grapefruktjuice kan hämma enzymet CYP3A4, ett enzym som är av betydelse för metabolismen av simvastatin. Detta kan medföra högre koncentrationer av simvastatin och därmed en ökad risk för koncentrationsberoende biverkningar. På grund av detta rekommenderar tillverkare av simvastatin att samtidigt intag av grapefruktjuice och simvastatin bör undvikas. Du vill remittera Kalle för utredning med arbetsprov. Med tanke på väntetiden funderar du på om det inte är lämpligt att redan nu också skriva ut ett trombocythämmande läkemedel till Kalle. B14 Vilket trombocythämmande läkemedel borde du överväga i första hand? Motivera. (1p) Mål: termin 3 Domän C Stadiemål 4, Nivå 1-2 mål 12, Nivå 3 mål 18 och 20 Kalle, 35 år, känner under ett par veckor av och till obehag i bröstet och är samtidigt lite febrig och trött. Han tolkar det själv som en typ av influensa och bryr sig inte om att söka sjukvården. Kalle har en farbror som dog plötsligt i 40-årsåldern, sannolikt hjärtinfarkt. Prover på Vårdcentralen visar ett kraftigt förhöjt LDL-kolesterol (6 mmol/l) men normala nivåer av HDL-kolesterol och triglycerider. Kalles sjukdom misstänks vara familjär hyperkolesterolemi. De läkemedelsgrupper som är aktuella att behandla blodfettsrubbningar är statiner (förstahandsmedel), resiner, nikotinsyrapreparat, fibrater, kolesterolupptagshämmare. Det trombocythämmande läkemedel som bör övervägas i första hand är acetylsalicylsyra. Medlet har god nytta (att förebygga trombos som sekundär prevention) och liten blödningsrisk samt låg kostnad.

16 Sidan 16 av 26 B15 Beskriv trombocytaktiveringsmekanismer (inklusive det steg/enzym/receptor i mekanismen som hämmas av läkemedlet) som man skulle kunna hämma med läkemedel. (2p) Mål: termin 2-- Domän C, Nivå 2- mål 12 + konceptpyramiden Kalle, 35 år, känner under ett par veckor av och till obehag i bröstet och är samtidigt lite febrig och trött. Han tolkar det själv som en typ av influensa och bryr sig inte om att söka sjukvården. Kalle har en farbror som dog plötsligt i 40-årsåldern, sannolikt hjärtinfarkt. Prover på Vårdcentralen visar ett kraftigt förhöjt LDL-kolesterol (6 mmol/l) men normala nivåer av HDL-kolesterol och triglycerider. Kalles sjukdom misstänks vara familjär hyperkolesterolemi. De läkemedelsgrupper som är aktuella att behandla blodfettsrubbningar är statiner (förstahandsmedel), resiner, nikotinsyrapreparat, fibrater, kolesterolupptagshämmare. De trombocytaktiveringsmekanismer som kan hämmas med farmaka är: 1) Bildning av tromboxan (hämma enzymet COX1) som är trombocytaktiverande via tromboxanreceptorn och verkar dessutom kärlsammandragande. 2) Öka cykliskt ADP intracellulärt (hämma ADPreceptorn P2Y12 eller stimulera prostaglandinreceptorn med prostaglandinanalog), 3) hämma aggregation genom att hämma fibrinogenets bindning till fibrinogenreceptorn, 4) i fas III prövning- hämma trombinets aktivering genom att blockera en av trombinreceptorna; PAR1 Du vill utreda Kalle med avseende på eventuell kranskärlssjukdom, och remitterar Kalle för ett arbetsprov. Kalle får komma till fysiologiska kliniken en månad efter det första vårdcentralsbesöket, och före arbetsprovet tas ett vilo- EKG, vilket inte Kalle hade varit med om tidigare. Det finns på nästa blad. ( Gå direkt till nästa sida!)

17 Aid nr: Sidan 17 av 26 Tentamen Läkarprogrammet Stadium II, VT11 B16 Beskriv Kalles EKG, och gör en sammanfattande bedömning. Ta också ställning till om det finns något samband mellan EKGbilden och något i Kalles sjukhistoria. Använd ev. baksidan om du behöver mera plats (4p) Mål: T3 konceptpyramiden

18 Aid nr: Sidan 18 av 26 Tentamen Läkarprogrammet Stadium II, VT11 Kalle, 35 år, känner under ett par veckor av och till obehag i bröstet och är samtidigt lite febrig och trött. Han tolkar det själv som en typ av influensa och bryr sig inte om att söka sjukvården. Flickvännen och mamman blir dock mycket oroliga eftersom Kalle har en farbror som dog plötsligt i 40-årsåldern, sannolikt hjärtinfarkt. Kalles egen far omkom ung i en bilolycka. Ingen har någon kännedom om farfadern. På vårdcentralen tas bl a lipidstatus och detta visar ett kraftigt förhöjt LDL-kolesterol (6 mmol/l) medan nivåerna av HDL-kolesterol och triglycerider är normala. Kalle får diagnosen familjär hyperkolesterolemi och ordineras simvastatin och acetylsalicylsyra. Kalle utreds med avseende på eventuell kranskärlssjukdom, och remitterar Kalle för ett arbetsprov. Kalle får komma till fysiologiska kliniken en månad efter det första vårdcentralsbesöket, och före arbetsprovet tas ett vilo- EKG, som visar sinusrytm och tecken på genomgången inferior infarkt. Den skulle kunna ha inträffat när Kalle kände sig sjuk, kände obehag i bröstet, var lite feber och trött. Kalle har inte haft någon smärta eller obehag i bröstet den senaste månaden och arbetat som vanligt. Man bedömer att det är rimligt att utföra arbetsprovet som planerat. Man börjar belasta med 50 Watt och ökar med 10 W/minut och på 80 W tillkommer en STsänkning lateralt över vänster kammare. Man noterar också att det systoliska blodtrycket som först stigit från 130 till 165 mmhg, sedan sjunker till 150 mmhg. B17 Vad beror det sjunkande blodtrycket på? Vilka avledningar i EKG representerar vänster kammares lateralvägg? Hur skall undersökande personal agera nu? (4p) Mål: T3, C17 Kalle har fått diagnosen familjär hyperkolesterolemi och ordinerats simvastatin och acetylsalicylsyra. Han får komma till fysiologiska kliniken en månad efter det första vårdcentralsbesöket, för ett arbetsprov. Före arbetsprovet tas ett vilo- EKG, som visar sinusrytm, och tecken på genomgången inferior infarkt. Den skulle kunna ha inträffat när Kalle kände sig sjuk, med obehag i bröstet, litet feber och trötthet. Kalle har inte haft någon smärta eller obehag i bröstet den senaste månaden och arbetat som vanligt. Man bedömer att det är rimligt att utföra arbetsprovet som planerat. Man börjar på 50 Watt och ökar med 10 W/minut och på 80 W tillkommer en ST- sänkning lateralt över vänster kammare, i avledning V4-V6, avl och I. Man noterar också att det systoliska blodtrycket som först stigit från 130 till 165 mmhg, sjunker till 150 mmhg. Detta kan bero på ischemi som ger en nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion. Man avbryter då omedelbart provet. ( Gå direkt till nästa sida)

19 Aid nr: Sidan 19 av 26 Tentamen Läkarprogrammet Stadium II, VT11 B18 Just då Kalle stiger av cykeln, fångar man upp en annan EKG- bild på övervakningsskärmen. Beskriv, och gör en sammanfattande bedömning. Använd ev. baksidan om du behöver mera plats (2p) Mål: T3, C13

20 Aid nr: Sidan 20 av 26 Tentamen Läkarprogrammet Stadium II, VT11 Kalle har fått diagnosen familjär hyperkolesterolemi och ordinerats simvastatin och acetylsalicylsyra. Han får komma till fysiologiska kliniken en månad efter det första vårdcentralsbesöket, för ett arbetsprov. Före arbetsprovet tas ett vilo- EKG, som visar sinusrytm, och tecken på genomgången inferior infarkt. Den skulle kunna ha inträffat när Kalle kände sig sjuk, med obehag i bröstet, litet feber och trötthet. Kalle har inte haft någon smärta eller obehag i bröstet den senaste månaden och arbetat som vanligt. Man bedömer att det är rimligt att utföra arbetsprovet som planerat. Man börjar på 50 Watt och ökar med 10 W/minut och på 80 W tillkommer en ST- sänkning lateralt över vänster kammare, i avledning V4-V6, avl och I. Man noterar också att det systoliska blodtrycket som först stigit från 130 till 165 mmhg, sjunker till 150 mmhg. Detta kan bero på ischemi som ger en nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion. Man avbryter då omedelbart provet. Just då Kalle stiger av cykeln, fångar man upp en annan EKG- bild på övervakningsskärmen. Efter några sinusutlösta slag kommer ett sannolikt VES och därefter en snabb, lätt oregelbunden och oordnad kammaraktivitet, en ventrikeltakykardi. Den upphör spontant efter sekunder. B19 Om Du var ansvarig läkare vid detta arbetsprov. Vilken handläggning tycker du är rimlig omedelbart efter arbetsprovet? Motivera! (3p) Mål: T3, C3 Kalle har fått diagnosen familjär hyperkolesterolemi och ordinerats simvastatin och acetylsalicylsyra. Han får komma till fysiologiska kliniken en månad efter det första vårdcentralsbesöket, för ett arbetsprov. Före arbetsprovet tas ett vilo- EKG, som visar sinusrytm, och tecken på genomgången inferior infarkt. Den skulle kunna ha inträffat när Kalle kände sig sjuk, med obehag i bröstet, litet feber och trötthet. Kalle har inte haft någon smärta eller obehag i bröstet den senaste månaden och arbetat som vanligt. Man bedömer att det är rimligt att utföra arbetsprovet som planerat. Man börjar på 50 Watt och ökar med 10 W/minut och på 80 W tillkommer en ST- sänkning lateralt över vänster kammare, i avledning V4-V6, avl och I. Man noterar också att det systoliska blodtrycket som först stigit från 130 till 165 mmhg, sjunker till 150 mmhg. Detta kan bero på ischemi som ger en nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion. Man avbryter då omedelbart provet. Just då Kalle stiger av cykeln, fångar man upp en annan EKG- bild på övervakningsskärmen. Efter några sinusutlösta slag kommer ett sannolikt VES och därefter en snabb, lätt oregelbunden och oordnad kammaraktivitet, en ventrikeltakykardi. Den upphör spontant efter sekunder. Kalle läggs in på hjärtintensivavdelningen för observation och ställningstagande till fortsatta åtgärder, eftersom han uppvisat tecken på svår myokardischemi på låg belastning och en potentiellt livshotande arytmi. Fall C (24 p) Maja, 11 år Maja, 11 år gammal, söker tillsammans med sin mamma på vårdcentralen första veckan i maj. Maja har den senaste veckan fått tilltagande besvär i form av nästäppa, nysningar och rinnande, kliande ögon. Hon har haft svårt att låta bli att gnugga ögonen. Hon har också varit lite hostig, men det har inte känts som en vanlig förkylning, och hon har märkt att besvären kommer särskilt när hon sprungit utomhus på gymnastiklektionen. Maja har tidigare varit frisk och bara sökt sin husläkare för några vanliga infektioner. Under sina första levnadsår hade hon besvär av eksem. Hon verkade ha svårt att tåla ägg under dessa år, för eksemet blev värre när hon åt ägg och vid något tillfälle fick hon nässelutslag av rått