Lungcancer. Regional medicinsk riktlinje. Dokumentinformation. Huvudbudskap. Utredning MDK

Transkript

1 Regional medicinsk riktlinje Lungcancer Fastställd av Hälso- och sjukvårdsdirektören () giltigt till mars 2018 Utarbetad av Regional vårdprocessgrupp Lungcancer Dokumentinformation Detta dokument är en regional anpassning av Nationellt vårdprogram (NVP) för lungcancer Rekommendationer i NVP baseras i sin tur på Nationella riktlinjer, utgivna av Socialstyrelsen 2011, men är mer heltäckande. I RMR konkretiseras generella rekommendationer, och beskrivs organisatoriska förutsättningar för vården i Västra sjukvårdsregionen. RMR har utarbetats av vårdprocessgruppen för lungcancer inom RCC Väst. Huvudbudskap Lungcancer är den vanligaste cancerrelaterade dödsorsaken globalt och i Sverige. Lungcancer förorsakas i 80-90% av tobaksrökning och kan förebyggas med effektiv tobaksprevention. Tidig upptäckt är en förutsättning för bot. Kirurgi är den viktigaste kurativa behandlingen, men kan utföras hos endast 15 % av patienterna. Fulldos radioterapi i kombination med kemoterapi kan medföra långtidsöverlevnad hos patienter med lokoregionalt avancerad sjukdom. Majoriteten diagnostiseras med spridd sjukdom, där behandling med cancerläkemedel kan åstadkomma förlängd överlevnad och palliation. En viktig nyhet i NVP 2015 är breddinförande av målriktad terapi, där molekylärpatologisk testning av tumörvävnad kan prediktera vilka patienter som har störst behandlingsnytta. 80 % av patienter med lungcancer avlider inom 5 år i sin sjukdom. Tillgänglighet till god palliativ vård i regionen är avgörande för symtomkontroll och livskvalitet. Utredning Lungcancer upptäcks oftast genom röntgen och/eller datortomografi (DT) av lungorna, men kan även debutera med metastasrelaterade symtom eller kliniska fynd. Utredning av misstänkt lungcancer görs på lungmedicinsk enhet för att fastställa diagnos och tumörstadium. För diagnostik och tumörtypning används WHO-klassifikation av intratorakala tumörer, 4th edition För stadieindelning används sedan 2010 UICC/IASLC staging system v. 7. Patient med fastställd diagnos lungcancer ska tilldelas kontaktsjuksköterska. Många fall med misstänkt lungcancer får dock efter genomförd utredning en annan diagnos (10-15% annan malignitet, 35-40% benign diagnos). Utredning av misstänkt lungcancer sammanfattas i bilaga 1. Från maj 2016 ska patienter i VGR med välgrundad misstanke ingå i standardiserat vårdförlopp (SVF). Om patienten är i ett rimligt gott allmäntillstånd (PS 0-2) och inte har känd fjärrspridning av cancern bör utredningen innefatta PET-DT och bronkoskopi. PET-DT görs oavsett tumörtyp. Om mediastinal stadieindelning är avgörande för behandlingsbeslut (se algoritm i NVP) används i första hand EBUS (endobronkiellt ultraljud) för transbronkiell provtagning, eller EUS för provtagning via esofagus. EBUS/EUS är under uppbyggnad i regionen, och kan under en övergångsperiod ersättas av mediastinoskopi (tidigare referensmetod) för stadieindelning inför operation. Vid perifer tumörlokalisation kan DT-ledd transthorakal biopsi krävas för diagnostik. DT eller MR av hjärnan görs vid småcellig cancer och inför planerad kemoradioterapi. Vid planerad kirurgi görs en utredning av hjärt- och lungfunktion för preoperativ riskbedömning enl. regionalt PM (bilaga 2). Behandlingsbeslut fattas vid multidisciplinär konferens (MDK). Om patienten, primärt eller efter påbörjad utredning, visar sig ha metastaserad sjukdom begränsas utredningen till diagnostiska ingrepp (bronkoskopi, pleuraundersökning, metastasbiopsi etc.) för beslut om behandling. Diagnostiken bör innefatta morfologisk subtypning av tumören, inkl. immunhistokemisk bedömning (se NVP), samt molekylärpatologisk testning, som innefattar bestämning av EGFR-mutationsstatus och ALKrearrangemang (bilaga 3). MDK Beslut om primär behandling bör som regel fattas vid MDK. Framför allt gäller detta beslut om kirurgi, multimodalitetsbehandling, torakal bestrålning, samt behandlingsmetoder under ordnat införande. MDK med möjlighet till videouppkoppling hålls på SU/Sahlgrenska onsdagar med start kl (lungonkologisk konferens) och fredagar kl (thoraxkirurgisk konferens). Vid lungonkologisk konferens deltar idag lungmedicinare, Regionala medicinska riktlinjer utarbetas på uppdrag. Riktlinjer fastställs efter avstämning med regionens berörda förvaltningar, regionala sektorsråd, rådsfunktioner, terapigrupper och Program- och prioriteringsrådet. 1(5)

2 Regional medicinsk riktlinje: Lungcancer onkolog och thoraxradiolog, vid thoraxkirurgisk konferens lungmedicinare, thoraxkirurg, thoraxradiolog och klinisk fysiolog. Båda konferenserna bör utökas med patolog och nuklearmedicinare. Patientansvarig läkare och kontaktsjuksköterska bör om möjligt delta. Behandling vid icke-småcellig cancer Vid tumörstadium I och II är kirurgisk resektion förstahandsval hos patienter med tolerans för ingreppet. Kirurgi utförs med kurativ intention enl. riktlinjer i NVP, och bör omfatta systematisk peroperativ mediastinal lymfkörtelsampling för stadieindelning. Vid stadium IB eller högre ges även postoperativ kemoterapi (bilaga 4). Vid stadium I och intolerans för kirurgi kan stereotaktisk strålbehandling (SBRT) övervägas (bilaga 5). Vid tumörstadium III är kombinationsbehandling med kemoterapi och fulldos thorakal radioterapi förstahandsval. Radioterapi ges som regel till 70 Gy med konventionell fraktionering (bilaga 5). Behandlingen förutsätter gott funktionsstatus (PS 0-2) och acceptabel lungfunktion. Vid tumörstadium IV och PS 0-2 är palliativ läkemedelsbehandling (bilaga 4) förstahandsval. Palliativ radioterapi bör övervägas vid symtomgivande tumörväxt. Viktiga indikationer inkluderar manifest eller hotande centralt andningshinder, vena cava superior-syndrom, smärtande skelettmetastaser och CNSmetastaser. Behandling vid småcellig cancer Patienter med småcellig lungcancer diagnostiseras ofta med avancerat tumörstadium och är sällan tillgängliga för kirurgisk behandling. Vid tumörstadium I efter komplett utredning, inkl. PET-DT och DT/MR hjärna, kan kirurgisk resektion dock övervägas på samma grunder som vid icke-småcellig cancer. Vid tumörstadium II och III är kombinationsbehandling med kemoterapi och thorakal radioterapi förstahandsval. Radioterapi ges som regel till 60 Gy med två doser per dag. Behandlingen förutsätter gott funktionsstatus (PS 0-2) och acceptabel lungfunktion. Vid tumörstadium IV och PS 0-3 är palliativ kemoterapi (bilaga 4) förstahandsval. Vid relapsbehandling bör patienten vara i PS 0-2. Profylaktisk CNS-bestrålning (PCI) bör övervägas (beslut på MDK) hos patienter som efter induktionsbehandling har partiell eller komplett tumörremission, oavsett initialt tumörstadium. PCI ges ej till patienter med nedsatt funktionsstatus (PS 3-4) eller till patienter med kognitiv funktionsnedsättning. Liksom vid icke-småcellig cancer bör palliativ radioterapi övervägas vid symtomgivande tumörväxt. Ofta kan man dock avvakta effekten av påbörjad kemoterapi som generellt är bättre vid småcellig cancer. Palliativ vård och behandling Oavsett tumörtyp, behandlingssituation och skede av sjukdomen ska patienten erbjudas god palliativ vård efter behov. Grundläggande palliativ vård ska kunna erbjudas på alla vårdenheter och i hemsjukvården. Tillgänglighet till avancerad sjukvård i hemmet och hospicevård bör vara densamma oavsett boendeort. Palliativ behandling inkluderar adekvat smärtlindring och övrig symtomkontroll. För generella riktlinjer hänvisas till vårdprogram för palliativ vård vard/vardprogram/ Nedan kommenteras några tillstånd och åtgärder vid lungcancer. Skelettmetastaser Patienter med symtomgivande eller instabila skelettmetastaser i kotpelare eller långa rörben, och förväntad överlevnad >3 mån bör erbjudas behandling med bisfosfonater, i första hand zoledronat. Denosumab kan övervägas som alternativ vid nedsatt njurfunktion. Behandlingssyftet är att förebygga patologiska frakturer och lindra skelettrelaterad smärta. Behandlingen kan kombineras med palliativ strålbehandling. Antikoagulationsbehandling Patienter med lungcancer har en förhöjd risk för tromboembolisk sjukdom. Trombosprofylax med lågmolekylärt heparin eller warfarin bör övervägas vid långvarig immobilisering. Warfarin bör dock undvikas under samtidig Regionala medicinska riktlinjer utarbetas på uppdrag. Riktlinjer fastställs efter avstämning med regionens berörda förvaltningar, regionala sektorsråd, rådsfunktioner, terapigrupper och Program- och prioriteringsrådet. 2(5)

3 Regional medicinsk riktlinje: Lungcancer behandling med cytostatika. Patienter med metastaserad lungcancer och manifest eller recidiverande tromboembolisk sjukdom bör ha livslång behandling med lågmolekylärt heparin. Uppföljning Patienter som opererats för lungcancer följs på lungmedicinsk enhet, med syfte att detektera tumörrecidiv (ses hos 40-45% av fallen), och att erbjuda patienten psykosocialt stöd under rehabiliteringstiden. Vid tumörstadium IA kan uppföljningstiden begränsas till 3 år, i övriga fall följs patienten i 5 år. Kontrollintervall första året är 3 månader, därefter 6 månader. Kontrollerna innefattar lungröntgen, fysikalisk undersökning och provtagning. DT kan göras vid oklara kliniska eller radiologiska fynd. Patienter som genomgått kurativt syftande kemoradioterapi följs på Verksamheten för Onkologi (VO) eller på lungmedicinsk enhet på hemortssjukhus (regionfall). Uppföljningen genomförs under minst 5 år, och bör här innefatta DT var 6:e månad för att bedöma lokal tumörkontroll. Efter 5 år beräknas ca % av patienterna vara tumörfria, medan övriga får recidiv vid varierande tidpunkter under uppföljningen. Vid recidiv efter primär kemoradioterapi övergår sjukdomen i palliativt skede. Patienter som genomgått palliativ kemo- eller radioterapi, eller som pga. samsjuklighet eller andra skäl inte erhåller någon antitumoral behandling, följs på lungmedicinsk enhet. Kontrollintervallen anpassas efter individuella behov avseende symtomkontroll. I lugnt skede kan kontrollintervall på 2-3 månader vara rimliga. Kontrollerna innefattar radiologi (lungröntgen och/eller DT), fysikalisk undersökning och provtagning. Vid påvisad tumörprogression kan patienten gå in i nytt behandlingsskede. Vid framskriden sjukdom där ytterligare antitumoral behandling ej är aktuell kan vårdansvaret överföras till enheter för avancerad hemsjukvård, hospice, eller hemsjukvård med stöd av primärvården. Planering av vård i livets slutskede bör ske i nära samråd med patient och närstående. Psykosocialt stöd Utöver det stöd ordinarie vårdpersonal, inkl. kontaktsjuksköterska och patientansvarig läkare kan ge bör patienter med lungcancer alltid erbjudas kuratorskontakt. Särskild enhet för psykosocialt stöd finns vid VO för patienter som vårdas på VO. Hänvisar här också till nationella vårdprogrammet för cancerrehabilitering, uppdrag/rehabilitering-och-palliativ-vard/rehabilitering/vardprogram/ samt regionalt vårdprogram/regional medicinsk riktlinje cancervårdsprocessen, Kvalitetsregister Patienter med diagnos lungcancer ska efter medgivande registreras i nationellt lungcancerregister. Detta görs via IT- plattformen INCA. En grundregistrering görs efter genomförd utredning och beslut om primärbehandling, detta ansvarar utredande enhet för. Uppföljande registreringar görs i samband med varje ny behandlingsintervention, eller minst årligen, samt vid dödsfall, även här ansvar behandlande enhet. Kvalitetsindikatorer Se bilaga 6. Standardiserade vårdförlopp (SVF) Lungcancer ingår fr.o.m. maj 2016 i nationell satsning i SVF. Övergripande ledtid från dokumentation av välgrundad misstanke till start av behandling anges till max dagar, Regionala medicinska riktlinjer utarbetas på uppdrag. Riktlinjer fastställs efter avstämning med regionens berörda förvaltningar, regionala sektorsråd, rådsfunktioner, terapigrupper och Program- och prioriteringsrådet. 3(5)

4 Regional medicinsk riktlinje: Lungcancer Processkarta Regionala medicinska riktlinjer utarbetas på uppdrag. Riktlinjer fastställs efter avstämning med regionens berörda förvaltningar, regionala sektorsråd, rådsfunktioner, terapigrupper och Program- och prioriteringsrådet. 4(5)

5 Regional medicinsk riktlinje: Lungcancer Arbetsgrupp Regionala processägare, Bengt Bergman, överläkare, lungmedicin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Jan Nyman, överläkare, Verksamhetsområde för Onkologi (VO), Sahlgrenska Universitetssjukhuset Representanter ifrån vårdprocessgruppen, Fredrik Enlund, docent, sektionen för Genanalys och Cytogenetik, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Per Torstensson, överläkare, medicinkliniken, Skaraborgs sjukhus, Skövde Jan Olofsson, överläkare, lungmedicin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Mona Gilleryd, överläkare, lungmedicin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Hillevi Rylander, överläkare, Verksamhetsområde för Onkologi (VO), Sahlgrenska Universitetssjukhuset Johan Fredén-Lindkvist, radiolog, thorax och skelettradiologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Per Nivedahl, klinisk fysiologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Aziz Hussein, patolog, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Tomasz Izycki-Herman, överläkare, medicinkliniken, Södra Älvsborgs sjukhus, Borås Mercedes Niklasson, överläkare, lungmedicin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Bo Pedersén, överläkare, medicinkliniken, NU-sjukvården, NÄL Andreas Hallqvist, överläkare, Verksamhetsområde för Onkologi (VO), Sahlgrenska Universitetssjukhuset Ulf Svensson, chefsläkare, Primärvården, Närhälsan Lisbeth Denbratt, thoraxradiolog, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Martin Silverborn, thoraxkirurg, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Akif Demir, patolog, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Catharina Dellborg, överläkare, lungmedicin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Jeanette Gunnarsson, kontaktsjuksköterska lungmottagningen, Skaraborgs sjukhus, Skövde Marica Persson, sjuksköterska, thoraxkirurgen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Annika Karlsson, kontaktsjuksköterska, lungmottagningen, Södra Älvsborgs sjukhus, Borås Eva Quant, forskningssjuksköterska, lungonkologisk mottagning, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Anna-Lena Bjurheim, kontaktsjuksköterska, Verksamhetsområde för Onkologi (VO), Sahlgrenska Universitetssjukhuset Ulla André-Brändmark, sjuksköterska, lungmottagningen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Maria Rahl, kontaktsjuksköterska, lungmottagningen, Södra Älvsborgs sjukhus, Borås Malin Hjelm, kurator, lungmottagningen, Södra Älvsborgs sjukhus, Borås Ewa Gustafsson, kontaktsjuksköterska, lungmottagningen, NU-sjukvården, NÄL Karine Tveiten, patientrepresentant Leine Persson, patientrepresentant Regionalt cancercentrum väst Marie Boëthius, utvecklingsledare vård Susanne Amsler-Nordin, administrativ koordinator Leyla Nunez, statistiker Bilagor 1. Algoritm för lungcancerutredning 2. PM Preoperativ funktionsbedömning 3. PM Molekylärpatologisk testning 4. PM Läkemedelsbehandling 5. PM Radioterapi 6. Kvalitetsindikatorer Regionala medicinska riktlinjer utarbetas på uppdrag. Riktlinjer fastställs efter avstämning med regionens berörda förvaltningar, regionala sektorsråd, rådsfunktioner, terapigrupper och Program- och prioriteringsrådet. 5(5)

6 Bilaga 1 Algoritm för lungcancerutredning Välgrundad misstanke om lungcancer Lungcancer förstahandsdiagnos på kliniska, radiologiska och/eller lab-mässiga grunder Kandidat för kurativt syftande behandling Bedömning vid nybesök Kirurgi Kemoradioterapi Känd/misstänkt tumörutbredning inom en Känd/misstänkt tumörutbredning begränsad lunga till en lunga och regionala lymfkörtlar (hilus, mediastinum, supraclav) Performance status (PS) 0 (ingen funktionsinskränkning) eller 1 (väsentligen uppegående, klarar all egenvård och lättare arbete) Selekterade patienter med PS 2 (uppegående minst halva dagen;klarar all egenvård men inget arbete) kan övervägas Preop FEV1 och CO-diff >60% pred FEV1 och CO-diff >40% pred (förväntad pulmektomi) eller >40% pred (förväntad lob/bilobektomi) Beräknat postop FEV1 och CO-diff >30% pred Funktionsutredning Kirurgi Radiospirometri Gränsvärden för lungfunktion (beräknat postop FEV1 eller CO-diff 30-40% pred) Cykelprov Ålder >60 år Anamnes på hjärtsjukdom Ergospirometri Gränsvärden för lungfunktion (beräknat postop FEV1 eller CO-diff 30-40% pred) Ersätter då konventionellt cykelprov Kardiologkonsult Vid fortsatt tveksamhet ang kardiologisk risk eller hos pat med hjärtanamnes som ej kunnat genomföra arbetsprov Kemoradioterapi Radiospirometri Kan övervägas vid gränsvärden för lungfunktion (FEV1 eller CO-diff 30-50% pred)

7 Bilaga 1 Diagnostisk utredning/stadieindelning Kirurgi Kemoradioterapi PET-DT inom 1 vecka (förbokade tider) Inkl diagnostisk DT thorax och/eller buk om detta inte redan har gjorts Bronkoskopi Inkl EBUS-TBNA vid PET-pos lgll i N1- eller N2-position Lgll >15 mm i N2-position, oavsett PET-utfall DT-ledd biopsi (TTNA) DT-ledd biopsi (TTNA) Vid neg bronkoskopi, där diagnos behövs för Vid neg bronkoskopi behandlingsbeslut: Vid förväntat neg bronkoskopi kan DT-ledd Ökad operationsrisk biopsi bokas sekventiellt med bronkoskopin Misstanke om småcellig cancer Intermediär malignitetsmisstanke Vid förväntat neg bronkoskopi kan DT-ledd biopsi bokas sekventiellt med bronkoskopin Hos pat med PET-pos perifer rundhärd, där utfallet av TTNA ej är avgörande för behandlingsbeslut (normal op-risk) kan man som regel gå direkt till operation Mediastinoskopi PET-pos lgll i N1- eller N2-position; EBUS-TBNA ej utfört/ej konklusiv Lgll >15 mm i N2-position oavsett PET-utfall; EBUS-TBNA ej utfört/ej konklusiv Central tumörväxt Stor primärtumör (T3) oavsett position PET-neg primärtumör DT/MR hjärna Görs alltid före fulldos kemoradioterapi oavsett tumörtyp Beställs så fort N2/N3-sjukdom misstänks, ev redan vid nybesök, om pat är kandidat för kemoradioterapi Kompletterande metastasutredning Riktade us vid nytillkomna fynd av metastassusp förändringar, t.ex. på PET-DT

8 Bilaga 2 Preoperativ funktionsutredning inför ställningstagande till lungcancerkirurgi I basal utredning av risk ingår spirometri och CO-upptagsmätning (DLCO) samt ställningstagande till arbetsprov enligt flödesschema I. I en pilotstudie på SU/S kommer ergospirometri att utvärderas vid nedsatta funktionsnivåer, se flödesschema II. Lungkirurgi kan vara indicerad vid känd eller misstänkt tumörutbredning inom en lunga samt vid performance status (PS) 0 1, i utvalda fall PS 2. Riskfaktorer i övrigt är rökning, övervikt (BMI>30), grav undervikt och annan comorbiditet. Spirometri och DLCO Vid preoperativt FEV 1 och DLCO>80-(60)%pred och förväntad pulmektomi och vid FEV 1 och DLCO>=60-(50)%pred vid förväntad lobektomi bedömes operabilitet kunna föreligga. För optimal riskbedömning predikteras postoperativa funktionsvärden (ppo). Beräkning/prediktering av postop. FEV 1 (FEV 1 ppo) och DLCO (DLCOppo) kan även göras genom antingen enkel skattning (pulmektomi=50% reduktion av uppmätt preoperativ funktion respektive lobektomi=25% reduktion av samma utfall) eller enligt matematisk modell (Nationellt Vårdprogram (NV), 2015, SLMF, & ERS/ESTS 2009). alternativt med radiospirometri Vid riskbedömning inför lungkirurgi kan det vara missvisande att korrigera bort den reduktion i lungfunktion som normalt sker med ökande ålder. Vi har god erfarenhet av att använda mätvärden för FEV 1, DLCO och även arbetsförmåga uttryckta i % av predikterat värde vid 25 års ålder (ppo25) i den slutliga riskbedömningen. (Göteborgsmodellen). För operabilitet vid pulm- eller lobektomi krävs vanligen värden förfev 1 ppo respektive för DLCOppo >30-(40)% (enligt ERS/ESTS, 2009) och för FEV 1 ppo25 och DLCOppo25 bedömes motsvarande risknivån ligga >20-(30)%. För optimal prediktering kan indikation finnas för radiospirometri vid skattade värden för FEV 1 ppo eller DLCOppo på 30-40, ev. även vid lägre värden. Arbetsprov Vid FEV 1 eller DLCO <80%pred för pulmektomi respektive <60%pred för lobektomi eller vid misstanke om/påvisad hjärtsjukdom elle vid ålder > 60 år, vidare vid andra riskfaktorer inför toraxkirurgi särskilt vid eventuell pulmektomi bör arbetsprov utföras. Olika risknivåer vid utfört arbetsprov inför lungkirurgi har diskuterats. I Nationellt Vårdprogram för Lungcancer (2015, SLMF) rekommenderas gräns för lobektomi/segmentresektion vara 55 W och för pulmektomi W, med något lägre nivåer för kvinnor. I Göteborg används ett normalmaterial från Kristianstad. Hjärt-kärlsjukdom och lungkirurgi Vid hjärtanamnes, annan misstanke om hjärtsjukdom inför lungkirurgi alternativt avvikande arbetsprov bör Cardiologkonsultation utföras. F.ö. se Nationellt VP, Lungcancer, Bedömning av operationsrisk enligt Göteborgsmodellen. FEV 1, DLCO samt utfall av eventuellt arbetsprov bör i slutbedömning uttryckas i % av predikterad postoperativ funktion vid 25 år (ppo25). En samlad bedömning görs utifrån en 5-gradig skala enligt nedanstående tabell där 1/5=normal risk och 5/5=mycket ökad operationsrisk. FEV 1 och DLCO uttryckta i ppo-värden bör även presenteras vid Toraxkirurgisk konferens liksom maximal arbetsförmåga (watt-tal). 1

9 Bilaga 2 Postoperativ funktion presenterad enligt ppo25-systemet Risk ppo25 1.Normal 30 % 2.Normal/Ökad % 3.Ökad % 4.Ökad/Mycket ökad % 5.Mycket ökad 20 % Flödesschema I: Riktlinjer för preoperativ funktionsbedömning inför lungcancer-kirurgi för Västra Götalandsregionen utom SU/S. Den basala utredningen kommer vid konstaterad nedsatt funktion att kompletteras med ergospirometri i en pilotstudie på SU/S enligt flödesschema II. Vid ergospirometri mäts aerob kapacitet (VO 2 max) vilket förbättrar möjligheterna att bedöma risk, särskilt inför pulmektomi. Ergospirometri bör utföras vid beräknad FEV 1 ppo eller DLCOppo mellan 30-40% eller vid motsvarande för FEV 1 ppo 25 eller DLCO ppo 25 mellan 20-30% eller i utvalda fall vid lägre värden. Vid utfall av arbetsprov <55W inför planerad lobektomi och <80-100W inför pulmektomi bör enl Nationellt VP, Lungcancer 2015 även ergospirometri utföras. Andra gränser för ergospriometri vid utfört arbetsprov kan komma att tillämpas baserat på Kristianstadmaterialet. Nedanstående bedömning gäller vid förväntad pulmektomi men bör även kunna användas vid mindre ingrepp: Vid utförd ergospirometri och VO 2 max>=20 ml/kg/min bedömes risken som ordinär Vid VO 2 max ml/kg/min bedömes operationsrisken som lätt ökad även om FEV 1 /COupptag indikerar högre risk. 2

10 Bilaga 2 Vid gränsvärden på ml/kg/min föreligger ökad risk vid pulmektomi. Gör samlad riskberäkning enligt Göteborgsmodellen (1-5/5 där 1/5=ordinär risk och 5/5= mkt hög risk). Se förslag flödesschema II Om preoperativ aerob kapacitet < 10 ml/kg/min föreligger kraftigt ökad risk. Om ergospirometri ej kan utföras av logistiska skäl bör undersökningen ersättas med arbetsprov med samlad bedömning enligt Göteborgsmodellen. Flödesschema II: Riktlinjer för preoperativ funktionsbedömning inför lungcancer-kirurgi i pilotstudie på SU/S. Referenser: A Brunelli et al, ERS/ESTS clinical guidelines on fitness for radical surgery in lung cancer patients, E R J 2009;34:17-41 P Mazzone MD MPH, Preoperative evaluation of the lung resection candidate, Cleveland Clinic Journal of Medicine, vol 79, E-suppl 1, May 2012 M Licker et al, Impact of aerobic exercise capacity and procedure-related factors in lung cancer surgery, E R J, May 1, 2011, vol 37 no M Guazzi et al, Clinical Recommendations for Cardiopulmonary Exercise Testing Data Assessment in Specific Patient Populations, Circulation, 2012; 126: För arbetsgruppen Jan Olofson 3

11 Bilaga 3 Rutin ang reflextestning av lungcancermaterial Lungläkare Linjechefer Lungmedicin SU/S Kära Kollegor och Chefer! För er kännedom inför vi fr.o.m. feb nya rutiner för s.k. reflextestning av tumörmaterial (biopsier och cytologiprover) vid utredning av lungcancer. Patologerna skall, om de diagnostiserar en icke-småcellig lungcancer av annan subtyp än skivepitelcancer, automatiskt vidarebefordra det bäst ägnade preparatet (i första hand histologi, i andra hand cytologi) till KMP (Klinisk Molekylär Patologi) för testning av EGFR.mutationer och ALK-rearrangemang. Ni behöver alltså inte specifikt ange detta önskemål på remissen. Det kan dock underlätta om utredande dr skriver att det gäller utredning av lungcancer, och åtminstone initialt tills vi ser att rutinen fungerar anger önskemål om molekylärpatologisk analys enl lungcancerprotokoll (om ni använder aktuella PAD-remisser finns en kryssruta för molekylärpatologi). Algoritmen på KMP blir följande: 1. EGFR-mutationstest 2. ALK-immunhistokemi (IHC), till att börja med sekventiellt, sedan parallellt med EGFRtestet 3. Om båda är neg svarar man ut detta utan vidare analyser 4. Om EGFR är neg och ALK-IHC är pos görs även FISH-test för ALK för att verifiera IHCfyndet innan man svarar ut Syftet med denna rutin är att inte i onödan missa patienter som skulle vara betjänta av målriktad terapi med AGFR- eller ALK-hämmare, som kan innebära en klar överlevnadsvinst hos selekterade patienter. OBS! Det förekommer (nästan) aldrig att både EGFR och ALK är pos. Om ni har fått ett pos EGFRmutationstest behöver ni alltså inte begära ALK-test om detta händelsevis inte har utförts. Vice versa bör ni vid neg EGFR-test begära kompletterande ALK-test om detta inte har utförts. Under 2015/16 kommer multitestning med s.k. NGS (Next Generation Sequencing) att i ökande grad bli tillgänglig, vilket ökar möjligheten till identifiering av fler targets för målriktad terapi. Tekniken medför dock ökade analyskostnader och kommer rimligen att implementeras under rutiner för ordnat införande. Mer om detta senare SU/Sahlgrenska den 23 januari 2015 Bengt Bergman, öl och reg processägare

12 Bilaga 3 Till berörda verksamheter inom patologi/lungmedicin/lungonkologi inom Västra Götalandsregionen (VGR) Molekylärgenetisk reflextestning på patienter med icke-småcellig lungcancer av annan typ än skivepiteldifferentiering Bakgrund För att identifiera rätt behandling för patienter med lungcancer behövs en fördjupad molekylärgenetisk analys. För att förkorta ledtiderna från lungcancerdiagnos till behandlingsstart införs nu molekylärgenetisk karakterisering som en del av den primära diagnostiken av lungcancer (reflextestning med lungcancerpanel). Molekylärgenetisk analys utförs vid laboratoriet för Klinisk Molekylär Patologi (KMP) vid Klinisk Patologi och Genetik, Sahlgrenska universitetssjukhuset. Molekylärgenetisk reflextestning med molekylär lungcancerpanel Nedan molekylärgenetiska förändringar kommer från 3 februari 2015 att reflexmässigt analyseras för fall med remisser med notering lungcancerutredning och där icke-småcellig lungcancer av annan typ än skivepiteldifferentiering konstateras histologiskt. EGFR-mutationsanalys (allelspecifik PCR). ALK immunhistokemi där alla fall som bedöms positiva eller tveksamma kommer att verifieras på DNA-nivå med FISH. Cytologiskt material kommer att analyseras med FISH. Efterfrågan av ytterligare molekylärgenetiska analyser kan specificeras separat på remiss. Ny analysmetodologi (massiv parallellsekvensering eller next generation sequencing) kommer framöver att införas som rutin på KMP-laboratoriet (prel. våren 2015). Det innebär att flera gener kan analyseras simultant med EGFR-analysen. Material KMP-laboratoriet rekommenderar i första hand att analysen sker på histologiskt vävnadsmaterial, men då det inte finns tillgängligt kan även cytologiskt material användas. Vid oklarhet kring det histologiska materialets analyserbarhet kan relevant cytologiskt material medsändas. Efterbeställning Vid efterbeställning av analys skickas provmaterial (inklusive 1st HE-färgat glas för histologiskt material), kopia på PAD-svar, personöversikt och remiss med frågeställning lungcancerpanel skickas till: KMP-laboratoriet Klinisk patologi och genetik Gula Stråket 8 Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg Sahlgrenska Universitetssjukhuset Klinisk patologi och genetik Enheterna för patologi ADRESS Gula Stråket 8 SU/Sahlgrenska Göteborg TELEFON växel , direkt xxxx

13 Bilaga 4 Riktlinjer för läkemedelsbehandling av lungcancer och malignt pleuramesoteliom RCC Väst Detta dokument är avsett som ett beslutsstöd till läkare som ordinerar läkemedelsbehandling till patienter med lungcancer och malignt pleuramesoteliom i Västra sjukvårdsregionen. Dokumentet ger endast vägledning avseende val av terapi och hantering av hematologisk toxicitet, och ordinerande läkare förutsätts på annat sätt ha tillskansat sig en fördjupad kunskap om läkemedel mot cancer, inkl verkningsmekanismer, toxicitet och interaktioner. Dokumentet omfattar även vägledning för hantering av hematologisk toxicitet, men ej för antiemetikabehandling eller kontroll/uppföljning av behandlingseffekt. Viss vägledning för antiemetikabehandling finns i lokala doseringsscheman för respektive behandlingsregim. Bengt Bergman och Jan Nyman Regional processägare Innehåll Sid Icke-småcellig lungcancer (NSCLC) Preoperativ (neoadjuvant) behandling 2 Postoperativ adjuvant behandling 2 Stadium III kombinerad kemoradioterapi 2 Stadium IV 3 Första linjens behandling 3 Underhållsbehandling 4 Behandling vid progression 4 Nya behandlingar 6 Småcellig lungcancer (SCLC) 7 Första linjens behandling 7 Behandling vid progression 7 Malignt pleuramesoteliom 9 Första linjens behandling 9 behandling vid progression 9 Tabell 1 Prognosfaktorer av betydelse för terapival 9 Dosmodifiering och respons på hematologisk txicitet 10 Generella rutiner 10 Prover inför behandling 10 Nadirprover 10 Dosreduktion 1:a behandlingscykeln 11 Profylaktisk antibiotikabehandling 11 Hematologiska tillväxtfaktorer 11 Bilagor, läkemedelsregimer Första linjens behandling 12 Recidivbehandling 14 Version

14 Bilaga 4 Icke-småcellig lungcancer (NSCLC) Preoperativ (neoadjuvant) behandling Det finns idag ingen etablerad generell indikation för preoperativ cytostatikabehandling. Postoperativ adjuvant behandling Indikation för postoperativ adjuvant kemoterapi finns vid komplett resecerad lungcancer stadium IB, IIA, IIB, IIIA eller IIIB. Behandlingen har ett kurativt syfte. Vid stadium IA är värdet av adjuvant kemoterapi osäkert, och vi rekommenderar att man här avstår från sådan behandling. Vid tveksam radikalitet, t.ex. mediastinal inväxt med små resektionsmarginaler eller mediastinal lymfkörtelmetastasering med periglandulär tumörväxt, bör patienten diskuteras för adjuvant kemoradioterapi enl samma principer som vid primär behandling av NSCLC stadium III. Adjuvant kemoterapi bör initieras inom 6-8 veckor efter operationen, och förutsätter att patienten då har WHO performance status (PS) 0 eller 1. Adjuvant kemoterapi kan övervägas även i selekterade fall med PS 2, men då föreligger en ökad komplikationsrisk, inkl. en ökad risk för behandlingsrelaterad mortalitet. Adjuvant kemoterapi ges i första hand med cisplatin + vinorelbin, fyra behandlingscykler, cykellängd 3 veckor. Vid nedsatt tolerans för cisplatin och hos patienter i PS 2 där adjuvant behandling planeras ges karboplatin + vinorelbin. Det finns i dagsläget inget vetenskapligt stöd för att ge adjuvant behandling med pemetrexed eller EGFR-hämmare. Stadium III kombinerad kemoradioterapi Patienter med lokoregionalt avancerad tumörutbredning motsvarande stadium IIIA eller IIIB (reviderat TNM-system version 7) och PS 0 eller 1, samt selekterade fall med PS 2, bör erbjudas kombinerad kemoradioterapi. Behandlingen ges här i kurativt syfte. Beslut om sådan behandling tas vid multidisciplinär konferens (MDK). Cytostatikabehandling ges i första hand med cisplatin + vinorelbin, tre behandlingscykler, cykellängd 3 veckor. Hos patienter med nedsatt tolerans för cisplatin och hos patienter i PS 2 ges karboplatin + vinorelbin. Cytostatikabehandling inleds som regel med en cykel innan radioterapin startar, och fortsätter med två cykler samtidigt med radioterapin. På SU ges cytostatikabehandling i kombination med thorakal radioterapi som regel på JK. I enstaka fall, och efter gemensamt beslut på MDK kan behandlingen inledas på lungonkologiska mottagningen. På SÄS ges all cytostatikabehandling i kombination med thorakal radioterapi på lungdagvården, efter beslut om behandlingsupplägg på MDK. Patienter från SKAS och NÄL remitteras till JK för behandling om inget annat bestämms på MDK. 2 Version

15 Bilaga 4 Stadium IV - Första linjens behandling Indikation för första linjens kemoterapi vid NSCLC stadium IV föreligger hos patienter med PS 0, 1 eller 2. Behandlingen har här ett palliativt/livsförlängande syfte. Hos patienter utan påvisad EGFR-mutation eller ALK-rearrangemang ges kombinationskemoterapi med två preparat, varav det ena är ett platinumpreparat. Till patienter med gynnsam prognostisk profil (Tab. 1), samt histologisk tumörtyp adenocarcinom eller storcellig cancer, ges i första hand cisplatin + pemetrexed. Till patienter med skivepitelcancer, eller där det diagnostiska underlaget är otillräcklig för säker subtypning av tumören, ges cisplatin + vinorelbin. I båda fallen ges fyra behandlingscykler, cykellängd 3 veckor. Till patienter med en eller flera ogynnsamma prognostiska faktorer (Tab 1) eller nedsatt tolerans för cisplatin, ges oavsett histologisk typ karboplatin + vinorelbin, fyra behandlingscykler, cykellängd 3 veckor. Det finns inget stöd för att välja pemetrexed framför vinorelbin i tillägg till karboplatin eller vid PS 2. Patienter med påvisad EGFR-mutation i exon 18, 19 eller 21 bör i första hand erbjudas behandling med en per oral EGFR-hämmare (erlotinib, gefitinib, afatinib). Om patienten redan har påbörjat konventionell cytostatikabehandling när EGFR-mutationen kommer till behandlande läkares kännedom, och man bedömer att patienten har nytta av pågående behandling (tumörrespons, palliation) bör denna genomföras, och sedan följas av underhållsbehandling med EGFR-hämmare. Det finns ett begränsat vetenskapligt stöd för att välja en EGFR-hämmare framför en annan. Biverkningsprofil och behandlingskostnader skiljer sig inte mellan preparaten. I en direkt jämförande studier har afatinib visat något bättre effekt än gefitinib avseende responser och progressionsfri överlevnad (Park, ESMO Asia, Singapore 2015). I en jämförelse mellan gefitinib och erlotinib ses liknande men statistiskt ej signifikanta skillnader till förmån för erlotinib (Yang, 16th WCLC, Denver 2015). Gefitinib rekommenderas därför ej som förstahandspreparat, men kan övervägas vid intolerans för övriga preparat. Någon direkt jämförande undersökning av afatinib och erlotinib hos EGFR-muterade patienter finns ej redovisad. Såväl afatinib som erlotinib har dokumenterat bäst effekt vid exon 19-deletion. Afatinib har i jämförelse med cytostatika (cisplatin + pemetrexed) också givit förlängd total överlevnad hos dessa patienter (Yang, Lancet Oncol 2015), något som inte har visats för övriga preparat. Afatinib rekommenderas därför som förstahandsval vid påvisad exon 19- deletion, medan erlotinib kan väljas vid övriga aktiverande mutationer, främst på basen av en bredare dokumentation. Såväl afatinib som erlotinib ges per oralt dagligen utan behandlingsuppehåll, och fortsätter som regel till tumörprogression, eller intolerans mot biverkningar. I fall med långvarig remission (>6 mån) kan man ibland motivera att fortsätta behandling även efter påvisad tumörprogression, om man bedömer att detta minskar progressionshastigheten och är till gagn för patienten. Patienter med påvisat ALK-rearrangemang (EML4-ALK-fusionsgen i FISH-test) bör erbjudas behandling med crizotinib, som från nov 2015 är godkänt även för behandling i 1:a linjen. EML4-ALK-fusionsgen förekommer hos mindre än 5% av alla med NSCLC, och ses i praktiken aldrig samtidigt med EGFR- eller KRAS-mutationer. Crizotinib ges per oralt Version

16 Bilaga 4 dagligen utan behandlingsuppehåll, och fortsätter som regel till tumörprogression, eller intolerans mot biverkningar. Om patienten redan har påbörjat konventionell cytostatikabehandling när ALK-rearrangemanget kommer till behandlande läkares kännedom, och man bedömer att patienten har nytta av pågående behandling (tumörrespons, palliation) bör denna genomföras, och sedan följas av underhållsbehandling med crizotinib. Bevacizumab är ett preparat (antikropp mot VEGF) som, i tillägg till platinabaserad kemoterapi, är godkänt för behandling av NSCLC (ej skivepitelca). Effekten på överlevnaden är dock ej entydig, och har enbart visats i kombination med karboplatin + paklitaxel. Preparatet har 2 gånger (senast 2014) nominerats för s.k. ordnat införande i VGR, men båda gångerna fått låg prioritet och ej tilldelats introduktionsfinansiering. Vi rekommenderar f.n. inte rutinmässig behandling med bevacizumab. Underhållsbehandling Med underhållsbehandling (eng. maintenance therapy) menas att man efter genomförd induktionsbehandling med en kombinationsregim i 1:a linjen (som regel fyra cykler), fortsätter behandling med ett preparat till tumörprogression eller behandlingsintolerans. Detta preparat kan ha ingått i induktionsregimen ( continuation maintenance ) eller vara ett annat preparat ( switch maintenance ). En förutsättning för underhållsbehandling är att tumörprogression ej har påvisats under induktionskemoterapin. Det finns ett visst vetenskapligt stöd för att erbjuda selekterade patienter med NSCLC underhållsbehandling med pemetrexed efter genomförd platinumbaserad induktionskemoterapi. Sådan behandling har i ett par studier (Ciuleanu, Lancet 2009; Paz- Ares, J Clin Oncol 2013) medfört förlängd progressionsfri och total överlevnad i jämförelse med ingen eller placebobehandling i underhållsfasen, men har inte utvärderats i jämförelse med att systematiskt ge samma behandling vid tumörprogression. Underhållsbehandling med pemetrexed kan övervägas hos patienter med adenocarcinom eller storcellig cancer, gynnsam prognostisk profil (Tab 1), samt god tolerans för given cytostatikabehandling i induktionsfasen. Tumörprogression skall ej ha påvisats vid reevaluering, och om induktionsbehandlingen har inkluderat pemetrexed bör någon grad av tumörremission ha påvisats för att motivera fortsatt behandling med samma preparat. Underhållsbehandlingen fortsätter som regel till påvisad tumörprogression, eller intolerans mot biverkningar. Underhållsbehandling med afatinib eller erlotinib bör väljas vid påvisad sensiterande EGFRmutation i exon 18, 19 eller 21 (se ovan). Behandlingen fortsätter som regel till tumörprogression, eller intolerans mot biverkningar. I fall med långvarig remission (>6 mån) kan man ibland motivera att fortsätta behandling även efter påvisad tumörprogression, om man bedömer att detta minskar progressionshastigheten och är till gagn för patienten. Behandling vid progression Förnyad kemoterapi (kallas här även recidivbehandling) bör övervägas hos patienter med PS 0, 1 eller 2 som har progression av tumörsjukdomen efter 1:a linjens kemoterapi. Behandlingen har ett palliativt/livsförlängande syfte. Preparat som på gruppnivå har ett dokumenterat värde vid recidivbehandling inkluderar docetaxel som singelterapi eller i kombination med nintedanib, pemetrexed, erlotinib, samt nyligen även nivolumab. 4 Version

17 Bilaga 4 Till patienter med NSCLC av annan typ än skivepitelcancer (adenocarcinom, storcellig cancer) väljer man i första hand recidivbehandling med pemetrexed om detta ej har givits tidigare. Till patienter som i 1:a linjen erhållit behandling med platinum + pemetrexed, eller där pemetrexed givits som underhållsbehandling, ges recidivbehandling med docetaxel. I båda fallen ges fyra behandlingscykler, cykellängd 3 veckor. Hos selekterade patienter med adenocarcinom och god prognosprofil (Tab. 1) samt god tolerans för tidigare given kemoterapi kan man överväga recidivbehandling med en kombination av docetaxel och nintedanib, en per oral angiogeneshämmare (se nya behandlingar). Nintedanib ges per oralt dagligen D 2-21 i varje behandlingscykel (dvs ej samma dag som docetaxel) och fortsätter efter avslutad docetaxelbehandling som daglig underhållsbehandling så länge detta bedöms vara till gagn för patienten och toxiciteten är acceptabel. Till patienter med skivepitelcancer ges nivolumab (ny rekommendation 2016) eller docetaxel i 2:a linjen. Patienter med skivepitelcancer skall ej behandlas med pemetrexed. Nivolumab, en monoklonal PD-1-antikropp, har i en jämförande studie givit bättre effekt än docetaxel vid recidivbehandling av skivepitelcancer (se även nya behandlingar), och rekommenderas i första hand till patienter med gynnsamma prognosfaktorer (Tab. 1) oberoende av PD-L1-uttryck (utförs f.n. ej i klinisk rutin). Nivolumab ges som i.v. infusion varannan vecka så länge detta bedöms vara till gagn för patienten och toxiciteten är acceptabel. Preparatet är nominerat för ordnat införande i VGR med förväntat beslut om introduktionsfinansiering under VT Hos patienter med skivepitelcancer och PS 2 eller CNS-metastaser finns idag otillräckligt vetenskapligt stöd för att rekommendera nivolumab som förstahandsval. Recidivbehandling ges här i första hand med docetaxel. Nivolumab kan dock övervägas för recidivbehandling hos selekterade patienter med PS 2 och nedsatt tolerans för cytostatika. Beslut om sådan behandling bör ske i MDK eller intern konferens. Nivolumab bör t.v. ej ges till patienter med annan tumörtyp än skivepitelcancer. Patienter där man efter avslutad 1:a linjens behandling påvisat EGFR-mutation i exon 18, 19 eller 21 bör vid tumörprogression erbjudas behandling med afatinib eller erlotinib, som då ges enligt samma priniciper som vid induktions/underhållsbehandling (se ovan). Hos patienter med påvisad EML4-ALK-fusionsgen i tumörvävnad bör man ge behandling med crizotinib, om detta inte redan påbörjats i 1:a linjen. Hos patienter med påvisat ALKrearrangemang som progredierar under behandling med crizotinib bör man överväga behandlingsbyte till ceritinib, en ny per oral ALK-hämmare (se nya behandlingar). Det finns inget vetenskapligt stöd för att ge konventionell cytostatikabehandling i 3:e linjen eller senare. Hos patienter där det diagnostiska materialet inte har medgivit EGFRmutationsbestämning, t.ex. vid cytologisk diagnos, och där den kliniska profilen kan prediktera gynnsamma effekter av behandling med EGFR-hämmare (adenocarcinom, aldrig/sällanrökare), kan man överväga behandling med erlotinib i 3:e linjen. Version

18 Bilaga 4 Behandling med erlotinib eller andra EGFR-hämmare bör ej ges till patienter där EGFRmutationsanalys utförts utan påvisande av sensiterande mutationer. På samma sätt bör man inte ge behandling med ALK-hämmare till patienter utan påvisat ALK-rearrangemang i FISH-test. Palliativ strålbehandling kan övervägas som alternativ eller komplement till kemoterapi vid symtomgivande recidiv/metastas. Nya behandlingar Nintedanib (Vargatef, saluförs även som Ofev på indikationen IPF) är en per oral angiogeneshämmare som i kombination med docetaxel har givit överlevnadsvinster (+2.3 mån i median; HR 0.83) jämfört med enbart docetaxel vid behandling av patienter med adenocarcinom i 2:a linjen, men till priset av ökad toxicitet (Reck, Lancet Oncol 2014). Preparatet fick beslut i TLV om subvention och finns sedan juni 2015 för förskrivning. Preparatet nominerades för ordnat införande i VGR hösten 2015, men fick låg prioritet då den tillkommande totala kostnaden inte bedömdes tillräckligt hög. Ceritinib (Zykadia) är en ny per oral ALK-hämmare som i maj 2015 godkändes för behandling av ALK-pos NSCLC där man tidigare givit behandling med crizotinib. Preparatet är alltså inte förstahandsval vid påvisat ALK-rearrangemang, men kan övervägas vid tumörprogress på crizotinib. Godkännadet är baserat på okontrollerade studier, där man sett effekt hos 44% (inkl CNS-respons) av tidigare crizotinibbehandlade patienter (FDA Approval. Khozin, Clin Cancer Res 2015). Preparatet fick i maj 2015 godkännande i EMA, och ingår fr.o.m. 15 dec 2015 i läkemedelsförmånen. Läkemedlet nominerades för ordnat införande i VGR under hösten 2015, men beslut har skjutits på till våren Nivolumab (Opdivo) är en PD-1-antikropp (programmed death-1 immune checkpoint inhibitor) som godkändes av FDA mars 2015 för behandling av metastaserad NSCLC (skivepitelcancer) som progredierat efter tidigare platinumbaserad kemoterapi. Nivolumab ges som i.v. infusion varannan vecka till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. I en randomiserad studie av patienter med avancerad skivepitelcancer (CheckMate 017) visades förlängd totalöverlevnad (HR 0.59), PFS och response rate i jämförelse med docetaxel (Brahmer, N Engl J Med 2015). Behandlingseffekter var oberoende av PD-L1-uttryck i tumören. Efter nationell samordning rekommenderar NT-rådet i ett yttrande landstingen att använda Opdivo vid behandling av icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp enligt godkänd indikation och i enlighet med avtalet från den landstingsgemensamma upphandlingen. Preparatet finns sedan dec 2015 tillgängligt för förskrivning/rekvisition på denna indikation. Nivolumab är nominerat för ordnat införande i VGR där förväntad prioritering/beslut sker under VT Nivolumab har också jämförts med docetaxel vid recidivbehandling av NSCLC av annan typ än skivepitelcancer (CheckMate 057). Överlevnadsfördelen var här mer modest (HR 0.73) och var delvis beroende av PD-L1-uttryck i tumören (Borghaei, N Engl J Med 2015). Vi avvaktar godkännande på denna indikation innan behandlingsrekommendationer kan ges. Osimertinib (Tagrisso) är en ny EGFR TKI med dokumenterade effekter hos patienter som utvecklat T790M-mutation i EGFR, vilket är den vanligaste resistensmekanismen under behandling med etablerade EGFR TKI. Preparatet fick europeiskt marknadsgodkännade , och TLV-beslut om subventionering inväntas. Preparatet kommer att nomineras för ordnat införande, men finns ännu ej (feb 2016) tillgängligt för förskrivning. 6 Version

19 Bilaga 4 Småcellig lungcancer Stadieindelning av småcellig lungcancer (SCLC) har tidigare gjorts enligt ett förenklat system, där man indelade tumörutbredningen i begränsad och utbredd sjukdom (eng. limited disease, LD, och extensive disease, ED). Fr.o.m tillämpas vid SCLC samma TNMsystem som vid NSCLC (reviderad version 7). Begränsad sjukdom motsvarar i stort sett stadium I-III och utbredd sjukdom stadium IV i det reviderade TNM-systemet. SCLC är generellt mer kemosensitiv (och radiosensitiv) än NSCLC, varför man som regel ger cytostatikabehandling även till patienter med PS 3, och i selekterade fall med PS 4 (dock ej moribunda patienter). Första linjens behandling Vid SCLC stadium I-III (motsv. begränsad sjukdom) ges karboplatin + etoposid, fyra behandlingscykler, cykellängd 3 veckor. Det finns vid SCLC ej vetenskapligt stöd för att cisplatin skulle erbjuda överlevnadsfördelar i jämföresle med karboplatin. Etoposid kan ges per oralt till patienter med förväntad god compliance. Vid tolerans för thorakal bestrålning (spirometri och CO-diff bör utföras) och gott funktionsstatus (PS 0, 1 eller 2) bör kemoterapin kombineras med thorakal strålbehandling. Radioterapin ges samtidigt med kemoterapin, med start under 2:a eller senast 3:e behandlingscykeln. Beslut om kombinerad kemoradioterapi fattas på MDT snarast möjligt i anslutning till behandlingsstart. Reevaluering med DT thorax + hjärna bör utföras efter genomförd kemo- eller kemoradioterapi. Vid komplett eller partiell remission bör patienten erbjudas profylaktisk hjärnbestrålning (PCI). Vid SCLC stadium IV (motsv. utbredd sjukdom) ges i första hand karboplatin + irinotekan, fyra behandlingscykler, cykellängd 3 veckor. Thorakal bestrålning ges ej rutinmässigt i den primära behandlingen, men kan övervägas som konsoliderande behandling i selekterade fall med begränsad metastasering och god respons på kemoterapi. Reevaluering med hänsyn till den primära sjukdomsutbredningen, inkl DT hjärna, bör utföras efter genomförd kemoterapi. Vid komplett eller partiell tumörremission och avsaknad av manifesta CNS-metastaser bör även patienter med SCLC stadium IV erbjudas profylaktisk hjärnbestrålning (PCI). Behandling vid progression Vid påvisad tumörprogression hos patienter med tidigare cytostatikabehandlad SCLC bör man som regel överväga förnyad behandling med någon cytostatikaregim, även om det vetenskapliga stödet för denna princip är mycket begränsat. Förnyad cytostatikabehandling i detta skede förutsätter att patienten är i PS 0, 1 eller 2. Behandlingsdurationen vid recidivbehandling av SCLC bör begränsas till 4-6 cykler. Hos patienter med partiell eller komplett tumörremission efter 1:a linjens behandling, god behandlingstolerans, och påvisad tumörprogression >3 mån efter avslutad behandling, kan man överväga återupptagande av samma regim (reinduktionsbehandling). Denna princip är otillräckligt studerad, men har i praktiken tillämpats med delvis gynnsamt resultat. Version

20 Bilaga 4 Hos patienter som inte responderat på primär behandling eller progredierat 3 månader efter avslutad behandling kan monoterapi med topotekan övervägas. Topotekan är det enda preparat som i dagsläget är godkänt på indikationen recidiverande SCLC, men har inte studerats systematisk hos patienter som i 1:a linjen erhållit behandling med irinotekan (båda är topoisomeras I-hämmare). Recidivbehandling med en kombination av topotekan + paklitaxel har givits i selekterade fall med varierande resultat, men rekommenderas f.n. ej som standardbehandling. Kombinationsbehandling med karboplatin + etoposid, alternativt monoterapi med etoposid, kan övervägas som alternativ till topotekan hos patienter som i 1:a linjen erhållit behandling med irinotekan och som inte responderat på denna, eller har tumörprogression 3 månader efter avslutad primär behandling. Det finns inget veteskapligt stöd för att vid SCLC ge cytostatikabehandling i 3:e linjen eller senare. Om denna frågeställning ändå skulle bli aktuell bör patienten diskuteras vid interkonferens för behandlingsbeslut. Palliativ strålbehandling kan övervägas som alternativ eller komplement till kemoterapi vid symtomgivande recidiv/metastas. Det finns f.n. inget stöd för att ge s.k. målriktad terapi (erlotinib, gefitinib, bevacizumab, crizotinib) eller immunterapi (nivolumab) vid SCLC. 8 Version

21 Bilaga 4 Malignt pleuramesoteliom Det vetenskapliga stödet för cytostatikabehandling vid malignt pleuramesoteliom är mycket begränsat, varför rekommendationerna skall ses som ett pragmatiskt förhållningssätt i skenet av bristande evidens. Första linjens behandling Indikation för cytostatikabehandling vid mesoteliom föreligger hos patienter med PS 0, 1 eller 2. Behandlingen har ett palliativt/livsförlängande syfte. Hos patienter med gynnsam prognostisk profil (Tab 1) ges i första hand kombinationsbehandling med cisplatin + pemetrexed, 4-6 behandlingscykler, cykellängd 3 veckor. Vid nedsatt tolerans för cisplatin, men i övrigt gynnsam prognostisk profil, kan cisplatin ersättas med karboplatin. Hos patienter med en eller flera ogynnsamma prognosfaktorer (Tab 1) ges karboplatin + vinorelbin, alternativt vinorelbin i monoterapi, i båda fallen fyra behandlingscykler, cykellängd 3 veckor. Det finns ingen indikation för cytostatikabehandling hos patienter med PS 3 eller 4. Det finns f.n. inget stöd för att ge s.k. målriktad terapi (erlotinib, gefitinib, bevacizumab, crizotinib) vid pleuramesoteliom. Behandling vid progression Det finns inget vetenskapligt stöd för att ge recidivbehandling vid malignt pleuramesoteliom. Sådan behandling kan dock övervägas i selekterade fall med god palliation och/eller tumörremission under första linjens behandling. Recidivbehandling vid pleuramesoteliom förutsätter fortsatt PS 0, 1 eller 2. Vid tumörprogression >6månader efter avslutad behandling i 1:a linjen kan denna återinsättas (reinduktionsbehandling) och ges under 4-6 behandlingscykler. Vid progression 3 månader efter avslutad behandling med platinum + pemetrexed kan man överväga recidivbehandling med vinorelbin i monoterapi eller i kombination med karboplatin, i båda fallen fyra behandlingscykler, cykellängd 3 veckor. Hos patienter där man varken dokumenterat någon tumörremission eller palliation under 1:a linjens behandling finns ingen indikation för recidivbehandling dessa fall bör betraktas som kemoresistenta, och erbjudas god palliativ vård. Tabeller Tabell 1 Prognosfaktorer av betydelse för terapival vid lungcancer och malignt pleuramesoteliom Faktor Gynnsam Ogynnsam WHO Performance status 0 eller 1 2 CNS-metastas(er) Nej Ja Viktnedgång <10 % 10 % Version

22 Bilaga 4 Dosmodifiering och respons på blodprover/hematologisk toxicitet under cytostatikabehandling Generella rutiner Som grundregel gäller att patienterna informeras om den ökade infektionsrisken, och uppmanas kontakta sjukvården vid tecken på infektion eller allmänpåverkan under pågående cytostatikabehandling. Särskild uppmärksamhet på följande symtom, som bör föranleda akut/subakut besök för provtagning och läkarbedömning: Feber Nytillkomna luftvägssymtom (ont i halsen, hosta) Diarréer Muskelvärk Extrem trötthet Prover inför behandling Grundregel för behandlingsstart: LPK >3,0 (Neutrofila >1,5) och TPK >100 ASAT och ALAT <3 ggr övre referensvärde För karboplatin dessutom: GFR (beräknat eller uppmätt) >40 ml/min/1,73m 2 För cisplatin dessutom: GFR (beräknat eller uppmätt) >50 ml/min/1,73m 2 Nadirprover Blodstatus (Hb, LPK/Neutrofila, TPK) vid beräknad nadir, som regel dgr efter given cytostatikabehandling, kontrolleras alltid under första behandlingscykeln, samt efter dosjustering i följande cykler. Hematologisk toxicitet graderas enl CTC version 3.0. LLN = nedre gräns för ref.område. Grad 0 Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Hb (k/m) LLN (117/134) 100 LLN <65 LPK 3,5 3,0 3,4 2,0 2,9 1,0 1,9 <1,0 Neutrofila 1,8 1,5 1,7 1,0 1,4 0,5 0,9 <0,5 TPK (k/m) LLN (165/145) 75 LLN <25 Hematologisk toxicitet motsvarande grad 1, 2 och 3 i nadirvärden utan associerad klinisk komplikation (infektion eller blödning) accepteras utan dosmodifiering i följande behandlingscykel. Vid hematologisk toxicitet motsvarande grad 4 i mellanprover/nadirvärden bör patienten kontaktas per telefon angående aktuellt hälsotillstånd (infektionssymtom, blödningar). Doserna av cytostatika reduceras i följande behandlingscykler till 75%. Vid leukopeni eller neutropeni av minst grad 2 associerad med infektion, eller trombocytopeni av minst grad 2 associerad med signifikant blödning, reduceras doserna i följande behandlingscykler till 75%. 10 Version

23 Bilaga 4 Dosreduktion 1:a behandlingscykeln Dosreduktion till 75% i 1:a behandlingscykeln kan motiveras hos patienter >75år eller med PS 2. Vid hematologisk toxicitet grad 0 och i övrigt god behandlingstolerans bör man höja dosen till 100% i följande behandlingscykler. Profylaktisk antibiotikabehandling Till patienter med behandling av småcellig lungcancer rekommenderas profylaktisk antibiotikabehandling under 1:a behandlingscykeln. I första hand ges en kinolon, t.ex. levofloxacin 500 mg x 1 eller ofloxacin 200 mg x 2 dag 5-14 under första behandlingscykeln. Hematologiska tillväxtfaktorer Vid uttalad eller långdragen leuko- eller neutropeni rekommenderas i första hand dosreduktion av cytostatika. Rutinmässig understödjande behandling med granulocytstimulerande läkemedel (G-CSF) rekommenderas ej, men kan övervägas i fall med långdragen benmärgssupression där man vill upprätthålla behandlingsintensiteten. Uttalad (CTC grad 3-4) och symtomgivande cytostatikainducerad anemi behandlas i första hand med erytrocyttransfusion. Rutinmässig understödjande behandling med erytropoietin rekommenderas ej. Version

24 Bilaga 4 Bilagor Läkemedelsregimer, första linjens behandling Cisplatin 75 mg/m 2 i.v. D1 Vinorelbin 30 mg/m 2 i.v. D1 Vinorelbin 60/80 mg/m 2 p.o. D8 (alt. Vinorelbin 30 mg/m 2 i.v. D8) Fyra behandlingscykler, cykellängd 3 veckor Indikationer: Adjuvant behandling vid resecerad NSCLC stadium I-III Kombinationsbehandling med strålbehandling vid NSCLC stadium III 1 1:a linjens behandling vid NSCLC (skivepitelcancer, NSCLC UNS) stadium IV, gynnsam prognosprofil Cisplatin 75 mg/m 2 i.v. D1 Pemetrexed 500 mg/m 2 i.v. D1 Fyra behandlingscykler, cykellängd 3 veckor Indikationer: 1:a linjens behandling vid NSCLC (adenocarcinom, storcellig ca) stadium IV, gynnsam prognosprofil 1:a linjens behandling vid malignt pleuramesoteliom, gynnsam prognosprofil Karboplatin AUC5 2 D1 Vinorelbin 25 mg/m 2 i.v. D1 Vinorelbin 60 mg/m 2 p.o. D8 (alt. Vinorelbin 25 mg/m 2 i.v. D8) Fyra behandlingscykler, cykellängd 3 veckor Indikationer: Adjuvant behandling vid resecerad NSCLC stadium I-III, nedsatt tolerans för cisplatin Kombinationsbehandling med strålbehandling vid NSCLC stadium III, nedsatt tolerans för cisplatin 1 1:a linjens behandling vid NSCLC (skivepitelcancer, NSCLC UNS) stadium IV, nedsatt tolerans för cisplatin 1:a linjens behandling vid NSCLC (alla subtyper) stadium IV, ogynnsam prognosprofil 1:a linjens behandling vid malignt pleuramesoteliom, ogynnsam prognosprofil 1 Endast tre behandlingscykler 2 Beräknat med Calverts formel 12 Version

25 Bilaga 4 Pemetrexed 500 mg/m2 i.v. D85 Behandling till progression eller intolerans, cykellängd 3 veckor Indikation: Underhållsbehandling vid NSCLC (adenocarcinom, storcellig ca) Afatinib 40 mg p.o.dagligen eller Erlotinib 150 mg p.o. dagligen Behandling till progression eller intolerans från D1 (induktionsbeh) från D85 (underhållsbeh) Indikation: Induktions/underhållsbehandling vid NSCLC med sensiterande EGFR-mutation Crizotinib 250 mg p.o. 2 ggr/dag från D1 (induktionsbeh) från D85 (underhållsbeh) Behandling till progression eller intolerans Indikation: Induktions/underhållsbehandling vid NSCLC med ALK-rearrangemang Karboplatin AUC5 i.v. D1 Etoposid 120 mg/m 2 /dag p.o. D1,2,3,4,5 (alt. Etoposid 100 mg/m 2 i.v. D1,2,3) Fyra behandlingscykler, cykellängd 3 veckor Indikation: 1:a linjens behandling vid SCLC, stadium I, II och III 3 Karboplatin AUC5 i.v. D1 Irinotekan 175 mg/m 2 i.v. D1 Fyra behandlingscykler, cykellängd 3 veckor Indikation: 1:a linjens behandling vid SCLC, stadium IV 3 Som regel i kombination med thorakal strålbehandling Version

26 Bilaga 4 Läkemedelsregimer, recidivbehandling Pemetrexed 500 mg/m 2 i.v. D1 Fyra behandlingscykler, cykellängd 3 veckor Indikation: NSCLC (adenocarcinom, storcellig ca) som progredierat efter induktionsbehandling Nivolumab 3 mg/kg i.v. D1 Cykellängd 2 veckor, behandling till progression eller intolerans Indikation: NSCLC (skivepitelcancer) PS 0-1 som progredierat efter induktionsbehandling Docetaxel 75 mg/m 2 i.v. D1 Fyra behandlingscykler, cykellängd 3 veckor Indikationer: NSCLC (alla subtyper) som progredierat efter induktionsbehandling Docetaxel 75 mg/m 2 i.v. D1 Fyra behandlingscykler, cykellängd 3 veckor Nintedanib 200 mg p.o. 2 ggr/dag D 2-21 i varje docetaxelcykel, sedan dagligen till progression eller intolerans Indikationer: NSCLC (adenocarcinom) som progredierat efter induktionsbehandling Topotekan 2,3 mg/m 2 p.o. D1,2,3,4,5 (alt. 1,5 mg/m 2 i.v.) D1,2,3,4,5 4-6 behandlingscykler, cykellängd 3 veckor Indikation: SCLC som recidiverar efter tidigare behandling med platinumkombination 14 Version

27 Bilaga 5 Riktlinje för radioterapi vid lungcancer RCC Väst 2015 Behandling ges vid stålbehandlingsavdelningen på Sahlgrenska sjukhuset (alla indikationer) samt på strålbehandlingsavdelningen SÄS (ej stereotaktisk strålbehandling samt behandlingar som kräver förberedelse med 4D CT). Vid kurativt syftande behandlingar kallas patienten till ett planeringsbesök med CT i fixerat läge ca en vecka innan terapistart. Detta besök tar cirka en timme. Vid palliativt syftande behandling sker motsvarande besök oftast dagarna innan behandlingsstart. Cancerläkemedel som är olämpliga att ge samtidigt som strålbehandling är exempelvis gemcitabine och bevacizumab. NSCLC Stadium I (främst medicinskt inoperabla patienter) Stereotaktisk strålbehandling för mer perifert belägna tumörer. Maximal möjlig tumördiamater < 5 cm. Förberedelse fixation samt 4D CT. Teknik SBRT. Fraktionering 15 Gy x 3 till 45 Gy. Behandling ges varannan dag. Stereotaktisk strålbehandling för mer centralt belägna tumörer. Maximal möjlig tumördiameter < 5 cm. Förberedelse fixation samt 4D CT. Teknik SBRT. Fraktionering 7 Gy x 8 till 56 Gy. Behandling med fyra fraktioner per vecka. För patienter med tumörlokalisation och storlek där stereotaktisk strålbehandling ej går tekniskt att genomföra, se behandling för stadium III. Stadium II-III Ges i kombination med kemoterapi. Lungfunktionskrav FEV1 > 1 liter eller > 40 % av förväntat och CO-diff > 40 % av förväntat. Förberedelser fixation samt om möjligt 4D CT. Teknik 3D CRT eller rotationsteknik, VMAT. Fraktionering 2 Gy x 35 till 70 Gy med 6 fraktioner per vecka (behandling både morgon och eftermiddag en dag per vecka). För patienter med sämre allmäntillstånd och eller uttalad samsjuklighet kan fraktionering med 3 Gy x 18 till 54 Gy med 5 fraktioner per vecka tillämpas. Postoperativ behandling Ges i kombination med kemoterapi. Samma lungfunktionskrav som ovan, dock behövs en ny postoperativ funktionsundersökning. Förberedelse fixation och CT. Teknik 3D CRT eller rotationsteknik, VMAT. Fraktionering 2 Gy x 30 till 60 Gy för mikroskopiskt ej radikalt opererade, 2 Gy x 35 till 70 Gy för patienter med makroskopisk kvarvarande tumör. Behandlingen ges med 6 fraktioner per vecka. Palliativ thorakal behandling Symptompallierande behandling för alla stadier. Inget lungfunktionskrav. Förberedelse fixation och CT. Teknik 3D CRT. Fraktionering 3 Gy x 11 till 33 Gy. Behandlingen ges med 5 fraktioner per vecka. För patienter med mycket påverkat allmäntillstånd och kort förväntad

28 Bilaga 5 överlevnad kan fraktioneringen 5 Gy x 4 till 20 Gy tillämpas. Vid vena cava superiorsyndrom krävs skyndsam handläggning. Hjärnmetastaser Vid multipla hjärnmetastaser och eller i övrigt progressiv sjukdom ges helhjärnbestrålning. För att ha nytta av sådan behandling bör symptomregress skett efter steroidbehandling och patienten ha PS 0-2. Förberedelser fixation och CT. Teknik 3D CRT. Fraktionering 4 Gy x 5 till 20 Gy, behandling med 5 fraktioner per vecka. Vid 1-3 hjärnmetastaser med < 3 cm i diameter bekräftat med MR och ingen progressiv sjukdom i övrigt kan stereotaktisk bestrålning ges. Förberedelse med bitfixation och MR. Teknik SRT. Fraktionering 20 Gy i engångsdos (denna behandling ges ej på SÄS). Skelettmetastaser Vid smärtindikation ges 8 Gy med engångsdos. Förberedelse med CT. Om neurologisk påverkan föreligger eller mycket stor mjukdelskomponent ges 5 Gy x 4 till 20 Gy. Vid kompression av medulla spinalis krävs skyndsam handläggning. Endobronkiell strålbehandling Indikation är obstruerande symptomgivande endobronkiell tumör som ej lämpar sig för extern strålbehandling och ändå går att passera bronkoskopiskt. Ges i kort narkos, inneliggande. Fraktionering oftast 7 Gy x 2 med en behandling per vecka. SCLC thorakal bestrålning Ges i kombination med kemoterapi. Förberedelse med fixation och CT. Teknik 3D CRT eller rotationsteknik, VMAT. Fraktionering 1,5 Gy två gånger dagligen x 40 till 60 Gy. För patienter med sämre lungfunktion och/eller påverkat allmäntillstånd och/eller stor samsjuklighet ges 1,5 Gy 2 ggr dagligen (6-8 timmar mellan behandlingarna) x 30 till 45 Gy. För patienter med primärt stadium IV med mycket god respons på kemoterapi ges konsoliderande thorakal bestrålning med 3 Gy x 11 till 33 Gy om indikation finns för profylaktisk hjärnbestrålning, se nedan. SCLC profylaktisk hjärnbestrålning PCI ges vid stadium I-III med god remission efter kemoterapi och normal CT hjärna. Förberedelse fixation och CT. Teknik 3D CRT. Fraktionering 2 Gy x 15 till 30 Gy. För patienter med primärt stadium IV och remission efter kemoterapi och normal CT hjärna ges 4 Gy x 5 till 20 Gy.

29 Bilaga 6 Beskrivning av kvalitetsindikatorer i lungcancervården Lungcancerincidens Incidensen av lungcancer i regionen och dess olika delar följs fortlöpande. Processindikatorer, utredning EGFR-analys i diagnostiken är en viktig indikator på hur den molekylärpatologiska diagnostiken fungerar. I SVF har man i nämnaren angivit NSCLC utan specifikation av subtyp, medan huvudindikationen för testet idag finns vid subtypen NSCLC, icke skivepitelcancer. Vi föreslår därför att indikatorn följs med båda alternativen i nämnaren. Indikationen för PET-DT inför kurativ behandling är i NVP begränsad till NSCLC, men skall enligt förslag i SVF och RMR utföras oavsett tumörtyp om kurativ behandling planeras, varför nämnaren i indikatorn skiljer sig något mellan NVP och SVF/RMR. EBUS/EUS är under införande i regionen, och det är viktigt att följa en indikator på andelen patienter som genomgår denna undersökningsmetod inför kurativ behandling. Det är i dagsläget svårt att ange valida måltal. DT eller MR av hjärnan inför kurativt syftande kemoradioterapi, som har en kurativ potential vid lokoregionalt avancerad sjukdom (stadium III), är ett viktigt moment för korrekt stadieindelning. Ca 10% av patienter med NSCLC stadium III och en högre andel vid SCLC har ockulta (ej symtomgivande) hjärnmetastaser och bör ej genomgå fulldos torakal strålbehandling. Behandlingsbeslut i MDK uppfattas generellt som en kvalitetsfaktor i cancervården. Ett långsiktigt mål kan vara att alla patienter diskuteras vid MDK. Processindikatorer, behandling Kirurgi är standardbehandling vid lungcancer stadium I-II och skall erbjudas flertalet patienter med gott allmäntillstånd (PS 0-1). Alla patienter varken kan eller bör dock opereras pga riskfaktorer (t.ex. hjärt/lungsjukdomar). Det finns idag också alternativa och mindre belastande behandlingsmetoder med jämförbara resultat (fr.a. SBRT vid stadium I) som i vissa fall föredras av patienten själv. Kurativt syftande kemoradioterapi är standardbehandling vid lungcancer stadium III, och bör erbjudas flertalet patienter med gott allmäntillstånd (PS 0-1). Även här finns begränsningar pga samsjuklighet (t.ex. nedsatt lungfunktion), tidigare strålbehandling, stora strålfält mm. Indikatorn är ett viktigt mått på tillgänglighet till och medvetenhet om strålbehandling i regionen. Läkemedelsbehandling (cytostatika, andra cancerläkemedel) är idag rutin hos patienter med tumörstadium IV som är i hyggligt gott allmäntillstånd (PS 0-2). Behandlingen har ett palliativt livsförlängande syfte. Även här finns kontraindikationer (t.ex. njursvikt) och alla patienter önskar inte få behandling. En optimal målnivå ligger sannolikt mellan 75-80%, medan nivåer över 90% måste tolkas som överbehandling av denna patientgrupp. Ledtider för utredningstider och väntetider till behandling bör följas och ingår i uppföljningen av SVF.

30 Bilaga 6

31 Bilaga 6