- Praktisk guide för sponsor/huvudansvarig forskare. Version

Transkript

1 Pilotprojekt för ansökningar om tillstånd för kliniska läkemedelsprövningar som förberedelse inför tillämpning av förordning (EU) 536/2014 om kliniska prövningar av humanläkemedel. - Praktisk guide för sponsor/huvudansvarig forskare Version

2 1. Introduktion Den nya EU-gemensamma förordningen om läkemedelsprövningar (EU) nr 536/2014 kommer att ersätta nationell lagstiftning om klinisk läkemedelsprövning och börjar sannolikt gälla under senare delen av Tidpunkten avgörs av när de funktionella kraven anses uppfyllda för den EU-portal som den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA (European Medicines Agency) ansvarar för att upprätta och hålla i drift. EU-portalen kommer att utgöra själva navet för samordningen av kliniska läkemedelsprövningar i EU. Ansökningsdokument, beslut, uppdateringar om prövningens rekryteringsstatus och all kommunikation mellan sponsorer och medlemsstater kommer att ske genom EU-portalen. Ansökan kommer att bestå av två delar, del I och del II. Del I motsvarar i stora delar den ansökan som i dagsläget skickas in till Läkemedelsverket (LV) och del II motsvarar i stora delar den ansökan som i dagsläget skickas till den regionala etikprövningsnämnden (REPN). Del I kommer utredas gemensamt av deltagande medlemsstater. Del II kommer att bedömas nationellt i respektive medlemsstat. Efter att ansökan skickats in till EU-portalen kommer de länder som prövningen omfattar att göra en bedömning om den är valid och sedan sammanställa två olika utredningsrapporter. Varje berörd medlemsstat i EU kommer sedan i enlighet med förordningen att genom ett enda beslut underrätta sponsorn om den kliniska prövningen beviljats tillstånd. I dagsläget är Läkemedelsverkets och etikprövningsnämndernas godkännandeprocesser oberoende av varandra och det fattas två separata beslut. I framtiden är ett nära samarbete mellan myndigheterna därför nödvändigt för att beslut om tillstånd ska kunna fattas i enlighet med förordningen. För att säkerställa att myndigheternas handläggning effektivt tillgodoser de krav som ställs i EU-förordningen har regeringen gett Läkemedelsverket och de regionala etikprövningsnämnderna i Göteborg, Linköping, Lund, Stockholm, Umeå och Uppsala i uppdrag att gemensamt utveckla strukturer och samarbetsformer som är förenliga med förordningens krav. I uppdraget ingick även att testa de föreslagna samarbetsformerna och i dessa testförfaranden ska även samarbetsformer prövas för att inhämta yttrande från biobanker och sakkunniga inom strålskydd till berörd etikprövningsnämnd. För att säkerställa att processen för samverkan är välfungerande när förordningen ska tillämpas har myndigheterna därför gemensamt initierat ett pilotprojekt. Pilotprojektet genomförs med nationella ansökningar vilket innebär att handläggningen av en ansökan inom pilotprojektet ersätter den ordinarie handläggningen hos Etikprövningsnämnden och Läkemedelsverket. Målet med detta pilotprojekt är att i första hand testa, utvärdera och optimera den samverkansstruktur som myndigheterna kommer ha i framtiden när beslut om tillstånd för kliniska läkemedelsprövningar ska fattas i enlighet med förordningen. Det är också en möjlighet för sponsorer/huvudansvariga forskare att testa sina processer och rutiner inför att förordningen ska tillämpas. Pilotprojektet påbörjades i liten skala i april 2017 och utgångspunkten är att följa gällande lagstiftning och samtidigt testa relevanta delar av den framtida processen. Då utvecklingen av EU-portalen ännu inte är färdig och det pågår förändringar vad gäller etikprövningsnämndernas framtida organisation samt att en ny strålskyddslag just ny utarbetas kommer pilotprojektet kontinuerligt utvärderas av berörda myndigheter och processen kan därför komma att revideras. 2

3 Det är därför viktigt att alla berörda parter har tillgång till rätt version av detta dokument. Den senaste versionen kommer att finnas tillgänglig på Läkemedelsverkets hemsida. 2. Pilotprojektet Pilotprojektet genomförs i enlighet med gällande lagstiftning men efterliknar i största möjliga mån de tidsetapper som anges i förordningen. Enligt gällande direktiv är den totala handläggningstiden för en klinisk läkemedelsprövning normalt 60 dagar, vilket medför att utredningstiden i pilotprojektet inte kan överstiga 60 dagar. Antalet dagar som anges under respektive tidsetapp i pilotprojektet är kalenderdagar. Samtliga tidsetapper som anges i pilotprojektet är rörliga d.v.s. respektive tidsetapp sker inom angivet antalet dagar. Deltagande i pilotprojektet innebär därmed inte någon juridisk nackdel, varken för sponsor eller för myndigheterna. För jämförelse av tidsetapper för utvärdering av ansökningshandlingar under pilotprojektet, gällande direktiv 2001/20/EG och förordning (EU) 536/2014 (se Bilaga 1). Figur 1. Tidsetapper under pilotprojektet. För större bild (se Bilaga 2). I pilotprojektet ska samtliga ansökningshandlingar, inklusive de ansökningshandlingar som vanligtvis skickas in till Etikprövningsnämnden, Regionalt biobankscentrum (RBC) och/eller till en biobank/biobankssamordnare samt Strålskyddskommittén (SSK) för bedömning, istället skickas in via e-post/eudralink till en specifik e-postadress på Läkemedelsverket som är avsedd att endast användas för detta pilotprojekt. 3

4 Ansökningshandlingarna ska placeras i mappar uppmärkta efter den aktör som ska bedöma ansökningshandlingarna d.v.s. LV, EPN, RBC och SSK (se Bilaga 3). Observera att biobanksansökan inte ska vara signerad av sökanden då finalt godkännande av biobanksansökan kan ske först efter godkännande av Läkemedelsverket och Etikprövningsnämnden. Samtidigt som ansökan skickas in med e-post/eudralink till Läkemedelsverket ska även etikprövningsansökan med giltiga signaturer skickas till behörig etikprövningsnämnd med vanlig post (bilagorna behöver ej biläggas). Detta för att uppfylla alla formella lagkrav. Läkemedelsverket ansvarar för valideringsprocessen och validerar samtliga ansökningshandlingar som inkommer med ansökan, utom biobanksansökan där valideringen sköts av Regionalt biobankscentrum. Läkemedelsverket får sedan besked om utfallet av valideringen. Om ansökan bedöms vara ej valid skickar Läkemedelsverket ett mottagningsbrev med begäran om komplettering av ansökan via e-post/eudralink till sponsor och huvudansvarig forskare som har sju dagar att skicka in en komplettering av ansökan till Läkemedelsverket via e-post/ Eudralink. Skulle även komplettering av ansökan bedömas som ej valid kommer ansökan att utgå ur pilotprojektet och handläggas på sedvanligt vis. Om ansökan bedömts vara formellt valid vidarebefordrar Läkemedelsverket: Ansökningshandlingar gällande etikprövningsansökan till behörig etikprövningsnämnd. I tillämpliga fall, ansökningshandlingar till angiven Strålskyddskommitté gällande strålskyddsansökan. När utredningen påbörjats gör Regionalt biobankscentrum en administrativ granskning av biobanksansökan gällande befintliga och nytagna prov och skickar därefter sin bedömning till Etikprövningsnämnden några dagar innan nämndens sammanträde. Om biobanksansökan gäller befintliga prov görs dessutom en medicinsk bedömning av ansökan. Den medicinska bedömningen görs antingen genom att en biobanksexpert (medicinsk sakkunnig befintliga prov, t.ex. patolog eller annan kompetens inom laboratoriemedicin) adjungeras till Etikprövningsnämndens sammanträde eller genom att Etikprövningsnämnden begär in ett skriftligt yttrande från utsedd biobanksexpert. Under utredningen granskar Strålskyddskommittén inkommen ansökan och skickar sin bedömning till Etikprövningsnämnden några dagar innan nämndens sammanträde. Etikprövningsnämnden skickar efter sitt sammanträdande en bedömning från samtliga berörda myndigheter/aktörer (Etikprövningsnämnden, Regionalt biobankscentrum samt Strålskyddskommittén) till Läkemedelsverket. Om ansökan inte kan godkännas direkt får sponsor och huvudansvarig forskare en harmoniserad kompletteringsbegäran från Läkemedelsverket med frågor, kommentarer och eventuella förslag på ändringar av ansökan som sponsor har möjlighet att bemöta. 4

5 Observera att Läkemedelsverket kan komma att ha synpunkter på forskningspersonsinformationen inom ramen för pilotprojektet då det ligger i linje med förfarandet när förordningen ska tillämpas. Kompletteringsbegäran skickas från Läkemedelsverket via post samt e-post/eudralink till sponsor och huvudansvarig forskare. Sponsor och huvudansvarig forskare ska inkomma med ett svar på kompletteringsbegäran till Läkemedelsverket via e-post/eudralink. När myndigheterna bedömt det svar som inkommit fattar respektive myndighet ett separat beslut som expedieras samma dag. Det innebär att beslut från respektive myndighet kommer att skickas till sponsor och forskningshuvudman i enlighet med gällande lagstiftning Beslut rörande etikprövningen kommer att expedieras av Etikprövningsnämnden till behörig företrädare för forskningshuvudman samt huvudansvarig forskare med en kopia av beslutet till Läkemedelsverket. Beslut rörande strålskyddsansökan kommer att expedieras av Strålskyddskommittén till huvudansvarig forskare med en kopia av beslutet till Läkemedelsverket. Läkemedelsverket skickar beslut om tillstånd för den kliniska läkemedelsprövningen, en kopia av beslut rörande etikprövningen och en kopia av Strålskyddskommitténs beslut till sponsor. Läkemedelsverket bilägger även ett av Regionalt biobankscentrum framtaget försättsblad som sponsor/huvudansvarig forskare sedan ska bilägga biobanksansökan för att beslutande biobank/regionalt biobankscentrum ska veta att granskning av ansökan skett inom ramen för pilotprojektet. Läkemedelsverket skickar även en kopia av Läkemedelsverkets och Etikprövningsnämndens beslut till Regionalt biobankscentrum. Vid ett positivt beslut från Läkemedelsverket och Etikprövningsnämnden ska den finala biobanksansökan (inkl. bilagor) signeras av sökanden, och i de fall prov ska utlämnas även signeras av mottagande biobank för att sedan skickas till Regionalt biobankscentrum eller biobank. Var ansökan ska skickas framgår av Regionalt biobankscentrums försättsblad. Biobanksansökan har då genomgått en granskning av Regionalt biobankscentrum inom ramen för pilotprojektet och den signerade biobanksansökan som sedan skickas in (under förutsättning att samma blankett använts och att inga ändringar gjorts) kommer då att godkännas i en betydligt snabbare process än det normala förfarandet. Om forskningspersonsinformationen eller etikprövningsansökan uppdateras under processen ska de finala versionerna tillgängliggöras för Regionalt biobankscentrum eller beslutande biobank. 5

6 Sponsors åtagande: Sponsor/huvudansvarig forskares deltagande i pilotprojektet sker på frivillig basis utan extra kostnad. För att delta i pilotprojektet måste sponsor/huvudansvarig forskare vara villig att agera enligt de tidsetapper som anges inom ramen för pilotprojektet och vara villiga att kommunicera via icke-krypterad e-post eller via Eudralink. Sponsor/huvudansvarig forskare måste också godkänna att informationsöverföring mellan berörda myndigheter och Regionalt biobankscentrum samt Strålskyddskommitéen sker inom ramen för pilotprojektet. Överföring av information mellan deltagande myndigheter, Regionalt biobankscentrum, Strålskyddskommittén och sponsor (frivilligt för sponsor) sker via Eudralink. Eudralink är ett program för säker överföring av filer mellan läkemedelsmyndighet och t.ex. sponsor som tillhandahålls av EMA. En personlig registrering krävs för att använda tjänsten. Ansökningsblankett för att skapa ett konto kan beställas från eudralink@ema.europa.eu. Inloggning sker sedan via följande länk: Att skapa ett Eudralink konto kan ta tid varför det bör göras i god tid innan ansökan ska skickas in. 3. Vilka ansökningar kan ingå i pilotprojektet? Ansökningar om multicenterstudier såväl som singelcenterstudier kan delta i pilotprojektet. I ett senare skede ska även ansökan om väsentlig ändring ingå i pilotprojektet. Prövningar som deltar i Voluntary Harmonisation Procedure (VHP) 1 kan dock inte ingå. Säkerhetsrapportering ingår inte i pilotprojektet utan ska hanteras på sedvanligt sätt. Observera att ansökningar inom ramen för pilotprojektet som innehåller ansökan till Strålskyddskomittén kommer att hanteras från fall till fall då processen gällande strålskyddsansökningar ännu inte är helt harmoniserad. 4. Avgift Avgiften till Etikprövningsnämnden och Läkemedelsverket är densamma som enligt gällande avgiftsförordning och ska erläggas enligt nuvarande rutiner. Betalningen till Etikprövningsnämnden ska ske till nämndens bankgiro. Betalningen bör vara Etikprövningsnämnden tillhanda samma dag som ansökan skickas in. Observera att kvitto för betalningen ska biläggas med ansökan. Se respektive regional etikprövningsnämnds hemsida för mer information. 1 Voluntary Harmonization Procedure, Voluntary Harmonization Procedure (VHP) - Läkemedelsverket / Medical Products Agency 6

7 Betalningen till Läkemedelsverket sker via fakturering från myndigheten. Se Läkemedelverkets hemsida, avgifter för klinisk prövning. Avgift till biobank (till Regionalt biobankscentrum vid multicenteransökan och till biobank vid uttag av befintliga prov) sker enligt ordinarie rutin efter godkännande av biobanksansökan. 5. Anmälan För att myndigheterna ska kunna avgöra om en prövning är lämplig för pilotprojektet ska sponsor/huvudansvarig forskare skicka in en intresseanmälan om prövningen till Läkemedelsverket senast 14 dagar innan ansökan är planerad att skickas in. Mallen för intresseanmälan finns på Läkemedelsverkets hemsida och kan även skickas via e-post från Läkemedelsverket efter begäran från sponsor/huvudansvarig forskare. Intresseanmälan skickas till: Genom att signera intresseanmälan godkänner sponsor/huvudansvarig forskare även att informationsöverföring sker mellan berörda myndigheter och Regionalt biobankscentrum/adjungerad biobankskompetens inom ramen för pilotprojektet. 6. Ansökan (dag 0) På ett av Läkemedelsverket bekräftat datum skickar sponsor/huvudansvarig forskare in en fullständig ansökan till Läkemedelsverket (se Bilaga 3). Den fullständiga ansökan ska även inkludera samtliga ansökningshandlingar som vanligtvis skickas in till Etikprövningsnämnden för bedömning och i aktuella fall, biobanksansökan och tillämpliga bilagor som vanligtvis skickas till Regionalt biobankscentrum/biobanker samt i aktuella fall strålskyddsansökan till Strålskyddskommittén. Ansökningshandlingarna ska läggas i separata mappar som är uppmärkta med: LV, EPN, RBC resp. SSK så att Läkemedelsverket efter validering av ansökningshandlingarna kan skicka resp. mapp med ansökningshandlingar vidare till den myndighet/berörd aktör som ansökan gäller. Notera att samma handling kan förkomma en eller flera gånger i olika mappar. Ansökan skickas in via e-post eller Eudralink till: CT-pilot@mpa.se. All korrespondens inom ramen för pilotprojektet ska skickas till denna e-postadress. All korrespondens som skickas inom ramen för pilotprojektet i ett ärende måste kunna identifieras. En tydlig struktur för vilken information som ska finnas i rubriken på korresponderande e-post måste finnas för att lätt kunna identifiera korrespondens inom ramen för pilotprojektet (se Bilaga 4). Den dag ansökan skickas in räknas som dag 0 i pilotprojektet (givet att ansökan bedöms valid). Ansökan ska vara Läkemedelsverket tillhanda senast kl det datum som sponsor/huvudansvarig forskare skickar in sin ansökan. 7

8 Samma dag som ansökan skickas in via e-post/eudralink ska Etikprövningsnämndens blankett (utan bilagor) skickas in per post till Etikprövningsnämnden i ett exemplar som arkivexemplar (bilagorna skrivs ut av Etikprövningsnämnden). Ansökningshandlingarna ska vara signerade enligt nuvarande rutiner. Ett försättsblad där det framgår att ansökan ingår i pilotprojektet bör biläggas med etikprövningsansökan. Att etikprövningsansökan är postad bör omnämnas i det följebrev som biläggs den elektroniska ansökan. Information gällande biobanksansökan: Biobanksansökan ska innehålla de dokument som Regionalt biobankscentrum behöver för sin granskning (se Bilaga 3). I de fall befintliga prov begärs behöver medicinsk sakkunnig befintliga prov och Regionalt biobankscentrum även bilaga (L1a, L1b eller L1c) till biobanksansökan för befintliga prov. Biobansansökan ska inte vara signerad av sökanden då finalt godkännande av ansökan kan ske först efter godkännande av Etikprövningsnämnden. Det är dock viktigt att det är angivet i biobanksansökan vilka som ska signera den efter att huvudansvarig forskare fått godkännande från Etikprövningsnämnden. När sponsor mottagit beslut från Etikprövningsnämnden kan en signerad biobanksansökan skickas in till Regionalt biobankscentrum till per post med originalsignaturer (multicenterprincipen) eller Biobanken (d.v.s. den biobanksansvarige). Regionalt biobankscentrum anger namn och adresser i försättsbladet. Biobanksansökan har då genomgått en granskning av Regionalt biobankscentrum inom ramen för pilotprojektet och den signerade biobanksansökan som sedan skickas in (under förutsättning att samma blankett använts och att inga ändringar gjorts) kommer då att godkännas i en betydligt snabbare process än det normala förfarandet. Rådgivning angående vilken typ av biobanksansökan som ska skickas in till Läkemedelsverket kan ges av Regionalt biobankscentrum (info@biobanksverige.se). För ytterligare information om biobank (se Bilaga 6). 7. Validering Validering av ansökningshandlingarna görs av Läkemedelsverket som har huvudansvaret för valideringen. Regionalt biobankscentrum ansvarar dock för validering av biobanksansökan och meddelar Läkemedelsverket utfallet av valideringen. Senast fem dagar efter inkommen ansökan (dag 0) skickas ett mottagningsbrev med utfall av valideringen till sponsor respektive huvudansvarig forskare via e-post eller Eudralink. Läkemedelsverket skickar även kopia av mottagningsbrev till Etikprövningsnämnden, Regionalt biobankscentrum och Strålskyddskomittén via Eudralink. 8

9 Om ansökan bedöms vara valid skickas mottagningsbrev med den informationen. Om ansökan bedöms vara ej valid skickar Läkemedelsverket ett mottagningsbrev med begäran om komplettering av ej valid ansökan till sponsor och huvudansvarig forskare som har sju dagar 2 att skicka in en komplettering av ansökan med e-post/eudralink till Läkemedelsverket (CT-pilot@mpa.se). Efter inkommen komplettering valideras ansökan på nytt och nytt mottagningsbrev skickas från Läkemedelsverket till sponsor och huvudansvarig forskare. Om ansökan trots komplettering fortfarande bedöms vara ej valid utgår ansökan ur pilotprojektet och handläggs på sedvanligt vis. All korrspondens som rör dokumentöverföring mellan myndigheter, Regionalt biobankscentrum och Strålskyddskommitén sker genom Eudralink. För översiktlig information om korrespondensen mellan sponsor/huvudansvarig forskare, Läkemedelsverket, Etikprövningsnämnden och Regionalt biobankscentrum och Strålskyddskommitén under pilotprojektet (se Bilaga 5). 8. Utredning När ansökan bedömts vara valid utreds ansökan gemensamt av myndigheterna och övriga aktörer. Ansökan ska utredas inom 25dagar 3 (dag 30 om även valideringstiden räknas in) efter det att ansökan har bedömts vara valid. Regionalt biobankscentrum ska inkomma med sin bedömning gällande den administrativa granskningen av biobanksansökan innan Etikprövningsnämndens sammanträde. Den medicinska bedömningen av ansökan om befintliga prov inhämtas antingen genom ett skriftligt yttrande till Etikprövningsnämnden eller genom att en biobanksexpert (medicinsk sakkunnig, befintliga prov) adjungeras till Etikprövningsnämndens sammanträde. Den medicinskt sakkunnige behöver även tillgång till aktuell bilaga till biobanksansökan (bilaga L1a, L1b eller L1c). Strålskyddskomittén ska inkomma med sin bedömning till Etikprövningsnämnden innan inplanerat sammanträde. Etikprövningsnämnden skickar sedan sin bedömning (i den bedömningen är synpunkter/kommentarer från Regionalt biobankscentrum och Strålskyddskomittén bilagda) till Läkemedelsverket senast 17 dagar efter att ansökan bedömts vara valid (dag 22 om även valideringstiden räknas in). 2 Tidsetappen för komplettering av ej valid ansökan enligt förordningen är 10 dagar men då pilotprojektet genomförs i enlighet med gällande lagstiftning och hänsyn måste tas till fastställda sammanträdesdagar kortas denna tidsetapp ned till sju dagar. 3 Tidsetappen för utredning enligt förordningen är 26 dagar men för tillstånd ska kunna beviljas inom 60 dagar kortas denna tidsetapp ned till 25 dagar under pilotprojektet. 9

10 Sponsor och huvudansvarig forskare kommer sedan antingen få ett separat beslut från respektive myndighet om att studien är godkänd eller, om det finns frågor och/eller förslag på ändring av ansökan, ett e-postmeddelande med begäran om komplettering från Läkemedelsverket där Etikprövningsnämnden, Regionalt biobankscentrum och Strålskyddskomittén frågor, kommentarer och eventuella förslag på ändringar av ansökan är bilagda. Kompletteringsbegäran kommer att skickas till både sponsor och huvudansvarig forskare med e-post/eudralink. Vid begäran om komplettering ska sponsor/huvudansvarig forskare inom 12 dagar besvara frågorna på kompletteringsbegäran i ett svar som skickas med e-post/eudralink till Läkemedelsverket, CT-pilot@mpa.se. I sponsor/huvudansvarig forskares svar på kompletteringsbegäran ska eventuella svarsdokument och reviderade handlingar placeras i mappar uppmärkta efter den aktör som ska bedöma handlingarna, motsvarande mappuppdelningen vid inskick av ansökan (se Bilaga 3). Notera att samma handling kan förkomma en eller flera gånger i olika mappar. Om forskningspersonsinformationen och etikprövningsansökan uppdateras ska dessa placeras även i RBC:s mapp. Handlingarna i respektive mapp skickas vidare via Eudralink till berörd aktör för bedömning. Efter att tagit del av Regionalt biobankscentrum och Strålskyddskomittén bedömning av inkommen komplettering skickar Etikprövningsnämnden sin bedömning till Läkemedelsverket inom tio dagar efter det att sponsor/huvudansvarig forskares svar har inkommit. Om svar inte inkommer från sponsor/huvudansvarig forskare i tid kan ansökan komma att avslås. 9. Konsolidering I pilotprojektet innebär konsolidering (dag 55) att myndigheterna gemensamt bestämmer på vilken dag utskick av beslut ska ske så att detta sker samma dag från respektive myndighet. 10

11 10. Notifiering Mellan dag kommer Läkemedelsverket skicka ett beslut om tillstånd gällande klinisk läkemedelsprövning med post till sponsor och Etikprövningsnämnden skickar sitt beslut till behörig företrädare för forskningshuvudmanen samt huvudansvarig forskare enligt sedvanliga rutiner. Huvudansvarig forskare kommer även att ta emot och Strålskyddskomitténs beslut på sedvanligt sätt. Inom ramen för pilotprojektet kommer sponsor även att motta följande dokument från Läkemedelsverket via e-post/eudralink. Även Regionalt biobankscentrum mottar följande dokument för kännedom (undantaget Strålskyddskomitténs beslut). Följebrev Kopia av beslut från Läkemedelsverket Kopia av beslut från Etikprövningsnämnden Försättsblad från Regionalt biobankscentrum Beslut från Strålskyddskomittén. Observera att yttrande och försättsblad inte är ett godkännande gällande biobanksansökan utan är ett dokument som Regionalt biobankscentrum behöver för att veta att biobanksansökan redan granskats inom ramen för pilotprojektet. När sponsor mottagit beslut från Etikprövningsnämnden kan en signerad biobanksansökan i två exemplar samt försättsblad skickas per post med originalsignaturer direkt till Regionalt biobankscentrum (multicenterprincipen) eller biobanken (d.v.s. den biobanksansvarige). Biobanksansökan har då genomgått en granskning av Regionalt biobankscentrum inom ramen för pilotprojektet och den signerade biobanksansökan som sedan skickas in (under förutsättning att samma blankett använts och att inga ändringar gjorts) kommer då att godkännas i en betydligt snabbare process än det normala förfarandet. Försättsbladet ska biläggas den signerade biobanskansökan för att Regionalt biobankscentrum eller beslutande biobank ska veta att ansökan granskats inom ramen för pilotprojektet. För frågor gällande biobanksansökan går det bra att kontakta Regionalt biobankscentrum via pilot@biobanksverige.se eller via de kontaktuppgifter som anges på försättsbladet. I tillämpliga fall behöver även MTA (Material Transfer Agreement) signeras av mottagande laboratorium (i de fall prov inte utlämnas men ska skickas för analys) innan tillgång ges. Biobanksavtalet börjar gälla först efter påskrift av samtliga ansvariga aktörer. Sponsor/huvudansvarig forskare behöver inte skicka in en kopia av Etikprövningsnämndens beslut till Läkemedelsverket då detta sker myndigheterna emellan istället. För ytterligare information ang. biobank (se Bilaga 6). 11

12 Bilagor Bilaga 1. Jämförelse av tidslinjer för utvärdering av ansökningshandlingar Nuvarande EUdirektiv 2001/20/EG EU förordning 536/2014 Mottagen ansökan D0 D0 D0 Bekräftelse av validering +10d=D d=D10 D5 Med Pilotprojekt Utan frågor frågor Utredning av ansökan +30d=D30 +26d=D26 +25d=D30 +25d=D30 Koordinering +12d=D Konsolidering +7d=D Finalisering av rapport D30 D45 D30 och/eller utskick av frågor Sponsors svar +10d=D40 +12d=D57 +12d=D42 Final utredningsrapport +12d=D69 +12d=D54 Final koordinering/konsolidering +7d=D76 +1d=D55 +1d=D31 Finalisering av +20d=D60 D76 utredningsrapport Finalt beslut skickas ut D60 +5d=D81 +5d=D60 +5d=36 Totalt utan frågor 30 dagar 60 dagar 36 dagar Totalt med frågor 60 dagar 91 dagar 60 dagar 12

13 Bilaga 2. Tidsetapper under pilotprojektet 13

14 Bilaga 3. Ansökningshandlingar i pilotprojektet. Samtliga ansökningshandingar skickas in till Läkemedelsverket i mappar uppmärkta efter den aktör som ska bedöma ansökningshandlingarna. Notera att samma handling kan förekomma en eller flera mappar. Om möjligt bör filerna vara zippade. Mapp 1. Ansökningshandlingar till Läkemedelsverket läggs i ens separat mapp som märks upp enligt bilden: Dokument 01. Faktureringsunderlag, fullständigt ifyllt, eller i tillämpliga fall, Ansökan om avgiftsbefrielse för klinisk läkemedelsprövning 02. Ansökningsformuläret, XML-fil. XML-filen behövs för att Läkemedelsverket ska kunna ladda upp ansökningsinformationen i EudraCT-databasen. 03. Ansökningsformuläret som PDF, fullständigt ifyllt och signerat. 04. Dokumentation från vetenskaplig rådgivning, centralt och/eller nationellt om sådant finns. 05. Utlåtande om Paediatric Investigation Plan (PIP). Ett PIP-utlåtande från EMA ska antingen finnas som separat dokument i ansökan, alternativt hänvisat till i följebrevet genom webblänk till dokumentet på EMAs webbplats. 06. Prövningsprotokoll, signerat. Protokollet ska vara undertecknat av sponsorn och prövaren (vid multicenterstudier den koordinerande prövaren) och utformat i enlighet med ICH GCP E Prövarhandbok (Investigator s Brochure, IB)- eller om tillämpligt en Produktresumé (SmPC) ska bifogas för varje prövningsläkemedel. Senaste version ska skickas in (en mer än 1 år gammal prövarhandbok bör motiveras i följebrevet). 08. Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) - eller om tillämpligt en Simplified IMPD eller SmPC - ska bifogas för varje prövningsläkemedel (inklusive jämförelseläkemedel och placebo) som ingår. 09. GMP dokument (tillverkningstillstånd, GMP certifikat m.m.) 10. Märkningstext på svenska 14

15 Mapp 2 Ansökningshandlingar till Etikprövningsnämnden läggs i ens separat mapp som märks upp enligt bilden: Dokument Kommentarer Etikprövningsansökan 1. Deltagande forskningshuvudmän och medverkande forskare (kontaktpersoner) vid forskning där mer än en forskningshuvudman deltar. 2. För fackmän avsedd forskningsplan/protokoll. 3. Annonsmaterial för rekrytering av forskningspersoner. 4. Skriftlig information till dem som tillfrågas och i förekommande fall separat samtyckesformulär. Aktuell blankett från ska användas. Endast svensk titel kan användas. Den som anges som behörig företrädare under 1:2 måste ha verksamhetsansvar vid den huvudman som anges under 1:1. Ex prefekt vid universitet eller verksamhetschef vid Landsting/Region. De som skriver under ska vara de som är angiva under 1:2 och 1:3. Alla bilagor som finns angivna under p 9 ska medfölja ansökan. Ange att ansökan ingår i pilotprojektet under Projektnummer/Identitet på s.1 i ansökan. Ej obligatorisk bilaga. Obligatorisk bilaga. Får vara på svenska eller engelska. Ej obligatorisk bilaga. Ska medsändas om annonsmaterial kommer användas i studien. Obligatorisk bilaga. 5. Enkät, frågeformulär. Ej obligatorisk bilaga. Ska medsändas om enkät eller frågeformulär kommer användas i studien. 6. Gemensam EU blankett (gäller fr.o.m. den 1 maj 2004). Obligatorisk bilaga. 15

16 7. Sammanfattning av protokollet på svenska 8. Prövarhandbok alt. bipacksedel/produktresumé/ib Obligatorisk bilaga om bilaga 2 är på engelska. Är dock inte obligatorisk bilaga om p. 2.1 i ansökan är utförligt ifylld. Obligatorisk bilaga. 9. Intyg från verksamhetschef/motsvarande om resurser för forskningspersonernas säkerhet. 10. CV för forskare (samma person som anges i p. 1:3) med huvudansvar för genomförandet, redovisa forskarens (- arnas) kompetens av relevans för studien. Obligatorisk bilaga. Intyg ska finnas från forskningshuvudman samt från alla verksamheter i vilka forskningspersoner inkluderas eller forskning kommer utföras. Intygen ska innehålla studiens titel, avse forskningspersonernas säkerhet/integritet. CV ska medfölja för huvudansvarig forskare som anges under 1:3. Av CV ska framgå att huvudansvarig forskare är disputerad. Undantagsvis kan annan medverkande forskare som är disputerad intyga aktivt överinseende. Ej obligatorisk bilaga. 11. Beskrivning av ersättning till forskningspersoner. 12. Kvitto för erlagd betalning till Etikprövningsnämnden. 13. Följebrev Att etikprövningsansökan ingår i pilotprojektet samt att är etikprövningsansökan (utan bilagor) är postad bör omnämnas i det följebrev som biläggs den elektroniska ansökan Observera att Etikprövningsansökan (utan bilagor) ska skickas in per post till Etikprövningsnämnden i ett exemplar (med signatur) som arkivexemplar. Ett försättsblad där det framgår att ansökan ingår i pilotprojektet bör biläggas med ansökan. 16

17 Mapp 3 Ansökningshandlingar gällande biobanksansökan läggs i en separat mapp som märks upp enligt bilden: Dokument 1. Aktuell biobanksansökan + aktuella bilagor. Kommentarer Versioner som finns listade på nästa sida ska användas. Obligatorisk 2. Kopia av etikprövningsansökan Obligatorisk 3. Deltagande forskningshuvudmän och medverkande forskare (kontaktpersoner) vid forskning där mer än en forskningshuvudman deltar. 4. Annonsmaterial för rekrytering av forskningspersoner. 5. Skriftlig information till patient/provgivare som tillfrågas och i förekommande fall separat samtyckesformulär. Obligatorisk Ska medsändas om annonsmaterial medföljer ansökan. Obligatorisk Dokument som ska användas. För aktuell version av respektive blankett se: Dokument Aktuell biobanksansökan + aktuella bilagor Ansökningarna behöver inte vara signerade men de som sedan ska signera behöver vara namngivna i ansökan (i rutor för namnförtydligandet). Multicenterstudier med nyinsamlade prov som ska utlämnas (svenska) Tillgång till nyinsamlade biobanksprov vid multicenterstudier Appendix B: i studien ingående prövare Om tillämpligt: Komplettering till multicenteransökan Om tillämpligt: Fullmakt för privata prövare till e-biobank Kommentarer Obligatorisk Obligatorisk Beteckning N1a N1b N2 N4 17

18 Multicenterstudier med nyinsamlade prov som ska utlämnas (engelska) Agreement for multicenter study Appendix B: principal investigators included in the study Om tillämpligt: Complementation to an application - multicenter studies Singelcenterstudier nyinsamlade prov som ska kvarstå (svenska) Tillgång till provsamling för forskning, del I. N1a N1b N2 L1 Singelcenterstudier nyinsamlade prov som ska kvarstå (engelska) Access to sample collection and personal data for research, section I Singelcenterstudier nyinsamlade prov som ska utlämnas (svenska) Tillgång till provsamling för forskning, både del I och II ifyllda. Singelcenterstudier nyinsamlade prov som ska kvarstå (engelska) Access to sample Collection and personal data for research, section I and II Tillgång till provsamling för forskning (om prov ska utlämnas ska både del I och II vara ifyllda) Befintliga prov (svenska)aktuell bilaga beroende på typ av befintliga prov som begärs (OBS: denna bilaga behöver skickas både till Regionalt biobankscentrum och till medicinsk sakkunnig befintliga prov i Etikprövningsnämnden): Bilaga uppgifter om befintliga kliniska biobanksprov patologi och cytologi Bilaga uppgifter om befintliga kliniska biobanksprov vätskebaserade Bilaga uppgifter om befintliga prov ur PKU biobanken Befintliga prov (engelska) Access to sample collection and personal data for research (om prov ska utlämnas ska både del I och II vara ifyllda). Aktuell bilaga beroende på typ av befintliga prov som begärs (OBS: denna bilaga behöver skickas både till Regionalt biobankscentrum och till medicinsk sakkunnig befintliga prov i Etikprövningsnämnden): Information about existing clinical samples in pathology and cytology biobanks Appendix information about existing liquid - based samples in biobank L1 L1 L1 L1 L1a L1b L1c L1 L1a L1b 18

19 Mapp 4. Ansökningshandlingar gällande strålskyddsansökan läggs i ens separat mapp som märks upp enligt bilden. Dokument Kommentarer 1. Strålskyddsansökan - 2. Kopia av Etikprövningsansökan - 3. Kopia av forskningspersonsinformationen - 19

20 Bilaga 4. Ämnesrad i mailkorrespondens som rör pilotprojektet Rubrikrad i e-post inom ramen för pilotprojektet Initial ansökan CTPilot-Ansökan/EudraCT Nr. / REPN exempel: CTPilot-Ansökan/EudraCT Nr /Linköping Svar på validering Pilot-Svar validering/eudract No./ REPN exempel: CTPilot1-Svar validering/eudract Nr /Linköping Svar på frågor CTPilot1- Svar utredning/eudract No./ REPN exempel: CTPilot1-Svar utredning/eudract Nr /Linköping Specificera studiens EudraCT nummer och av vilken etikprövningsnämnd ansökan ska bedömas. 20

21 Bilaga 5. Summering över korrespondens mellan sponsor/huvudansvarig forskare, LV, EPN, RBC och SSK Tidsetapp Sponsor/huvud ansvarig forskare LV EPN RBC SSK Ansökan Validering Utredning Samtliga ansökningshandlingar skickas via e-post/ Eudralink till LV på e-postadress: En signerad ansökningsblanketten skickas med post till EPN. Svar på kompletterings begäran skickas via e-post/ Eudralink till LV på e-postadress: LV skickar RBC:s ansökningshandlingar till RBC för validering. LV skickar besked om utfall av den totalavalideringen: - Sponsor - Huvudansvarig forskare. När ansökan bedömts vara valid skickas inkomna ansökningshandlingar från LV: - Behörig EPN - SSK via Eudralink. LV skickar ut en gemensam kompletteringsbegäran med frågor till: - Sponsor - Huvudansvarig forskare med e-post/eudralink samt post. LV skickar sponsors/huvudansvarig forskares svar på begärd komplettering till: - EPN - RBC - SSK. via Eudralink EPN skickar sin bedömning (inkl. ev. synpunkter från RBC och SSK) till: - LV via Eudralink. RBC meddelar LV utfallet av valideringen av RBC:s ansökningshan dlingar. RBC skickar sin bedömning till: - EPN via Eudralink. SSK skickar sin bedömning till: - EPN via Eudralink. 21

22 Tidsetapp Sponsor/huvud ansvarig forskare LV EPN RBC SSK Notifiering LV skickar beslut om tillstånd för läkemedelsprövning till: Sponsor/huvudansvarig forskare per post LV skickar även: - Följebrev - Kopia av beslut från LV - Kopia av EPN:s beslut - Försättsblad från RBC - Kopia av SSK:s beslut via e-post/eudralink till sponsor/huvudansvarig forskare. LV skickar även: - En kopia av EPN:s och LV beslut med Eudralink till pilot@biobanksverige.se (RBC). EPN skickar beslut till huvudansv. forskare och behörig företrädare för huvudman enligt sedvanliga rutiner samt kopia till LV. SSK skickar beslut till huvudansv. Forskare enligt sedvanliga rutiner. 22

23 Bilaga 6. Information om Biobank I flertalet läkemedelsprövningar behövs tillgång till humanbiologiskt material (hädanefter kallat prov). Det kan både vara nyinsamlade prov för den specifika studien och befintliga prov, vanligtvis tagna inom hälso- och sjukvården och sparade för diagnostik, vård och behandling. Både nytagna prov inom hälso- och sjukvården för ändamålet forskning och befintliga sparade i hälso- och sjukvårdens biobankers prov omfattas av biobankslagen (Lag (2002:297) om biobanker i hälso- och sjukvården m.m.). Biobankslagen ställer särskilda krav gällande hur prov får samlas in, förvaras och användas för forskning, bland annat gällande samtycke och återtagande av samtycke, biobanksansvariges roll och gällande att skicka prov inom eller utom landet för analys. Biobankslagen gör det möjligt att använda biobanksprov för nationell eller internationell forskning, utveckling, vård och behandling på ett sätt som garanterar provgivarens (patientens) integritet. För att få tillgång till dessa prov behövs beslut av en biobanksansvarig (behörig företrädare för huvudmannens biobank) via att en biobanksansökan och tillämpliga bilagor lämnas. En förutsättning för ett godkännande av en biobanksansökan är en godkänd etikprövning. Det innebär att ansökan om tillgång till prov handläggs av biobanken efter ett godkännande från en etikprövningsnämnd. Det är inte ovanligt att biobankerna upptäcker skillnader mellan biobanksansökan och etikansökan och forskningspersoninformationen (patient- och samtyckesinformation) och att kompletteringar av etikansökan därmed behövs innan biobanksansvarig kan godkänna tillgången till prov. Vid ansökningar om befintliga prov kan dessutom biobanksansvarig (alternativt den för aktuell diagnos medicinsk ansvariga/sakkunniga på uppdrag av biobanksansvarig) av vissa skäl göra en bedömning som innebär att studien inte får godkänt för den mängd eller typ av material som begärts. Skäl som är relevanta vid Etikprövningsnämndens bedömning. Biobanksansökan Det finns två olika typer av biobanksansökningar för tillgång till prov. Biobanksansökan gällande multicenterstudier med nyinsamlade prov för den specifika studien som ska utlämnas till annan mottagande biobank i Sverige. I dessa fall kan en ansökan, s.k. multicenteransökan (biobanksblankett N1a-N1b), lämnas till det Sjukvårdsregionala biobankscentrum (Regionalt biobankscentrum) som finns i den sjukvårdsregion där etikprövningen utfördes. Provsamling för prov inrättas i aktuella deltagande landsting/regioners e-biobanker och utlämnas via biobanksansökan där chefen för Regionalt biobankscentrum, på tecknad fullmakt av landsting/regioners e-biobanksansvariga, inrättat provsamling, för den specifika studien. Biobanksansökan gällande singelcenterstudier, nyinsamlade prov som inte ska utlämnas eller ansökningar om befintliga prov. En sådan ansökan (biobanksblankett L1, samt i tillämpliga fall L1a-L1c) godkänns av Biobanksansvarig för den aktuella biobanken där provsamling för prov ska inrättas eller finns sparade. 23

24 Skicka prov för analys inom eller utom Sverige I de fall ansvar för prov ska kvarstå i sjukvårdshuvudmannens (landsting/region) biobank men skickas för analys för forskningsändamål inom eller utom Sverige krävs dessutom att ett s.k. MTA (Material Transfer Agreement) signeras av mottagande biobank/laboratorium innan tillgång ges. MTA reglerar bl.a. hur mottagande/analyserande laboratorium får hantera prov. Administrativ granskning Oavsett typ av biobanksansökan sker alltid en administrativ granskning av ansökan och tillämpliga biobanksrelevanta bilagor när biobanksansökan inkommer till Regionalt biobankscentrum eller biobanken. För att kunna utföra den administrativa granskningen krävs även etikansökan, forskningspersoninformationen samt samtyckes-formulär. Den administrativa granskningen utförs av ett Regionalt biobankscentrum eller aktuellt landstings/regions biobankssamordnare alternativt av berörd biobank. Den administrativa granskningen innebär en kontroll av att: alla bilagor finns med och i aktuell version, information om prov och hur de ska hanteras enligt biobanksansökan stämmer med biobankslagens krav, information om prov i etikansökan och det forskningspersonen informeras om och samtycker till överensstämmer med biobanksansökan. Bedömning gällande befintliga prov Vid ansökan om befintliga prov utförs förutom den administrativa granskningen även en bedömning av biobanksansvarig (alternativt den för aktuell diagnos medicinsk ansvariga/sakkunniga på uppdrag av biobanksansvarig) gällande det material som önskas d.v.s. att rimlig mängd begärs i förhållande till frågeställningen och att materialet kan förväntas besvara forskarens frågeställning. För denna granskning krävs etikansökan samt aktuell biobanksbilaga (biobanksblankett L1a, L1b eller L1c). Ett viktigt villkor är att tillräckligt med material finns kvar för patientens egen vård, diagnostik och behandling. Denna bedömning kan enbart göras på individnivå (se beskrivning nedan). Godkänd biobanksansökan En klinisk läkemedelsprövning kan inte starta innan biobanksansökan är underskriven av behörig företrädare för huvudmannen för den biobank där provsamlingen finns alternativt inrättas i (biobanksansvarig, i vissa fall biobankssamordnare, eller en regional biobankscentrum-chef på fullmakt av e-biobanksansvariga) samt sökanden (huvudhuvudansvarig forskare och i förekommande fall behörig företrädare för mottagande biobank i Sverige). Om proven ska kvarstå i vårdhuvudmannens biobank men skickas för analys krävs även en signering av MTA (L2a eller L2b) av behörig företrädare för mottagande laboratorium. Tillgång till befintliga prov Prövningar kan önska tillgång till befintliga prov både för screening (t.ex. att analysera tumörens egenskaper för att utröna om patienten har rätt förutsättningar för att inkluderas i studien) men även för att kunna följa upp den behandling av diagnos som prövas. Vid biobanken plockas aktuella prov fram för de möjliga forskningspersonerna/patienterna. 24

25 I varje enskilt fall utförs en kontroll av att provgivaren har samtyckt till att prov kan användas för forskning. I varje enskilt fall utförs även en kontroll för att säkerställa att tillräckligt provmaterial finns kvar för diagnostik, vård och behandling. Materialet måste räcka till patientens förmodade vårdbehov och får inte annat än vid mycket starka skäl för gagn för patienten, ta slut. Kontroll utförs även för att säkerställa att kvaliteten på kvarvarande provmaterial inte försämras om tillgång ges till provmaterialet. Om det finns begränsat material kan även i undantagsfall vetenskaplig sakkunskap behöva konsulteras för att säkerställa möjligheten till framtida forskning med samma material. Definitioner gällande biobank Det finns sex regionala biobankscentrum i Sverige, ett i varje sjukvårdsregion. Regionalt biobankscentrum kan i korthet beskrivas som ett regionalt service- och kompetenscentrum för alla verksamheter berörda av biobankslagen, framförallt landstingens biobankssamordnare, lokala biobanker, vårdgivare, forskare och företag. Centren tillhandahåller mallar och informationsmaterial och administrerar hanteringen av vissa multicenterstudier på fullmakt av biobanksansvariga samt erbjuder en granskningsrutin för ansökningar om befintliga prov. Landstingens/regionens biobankssamordnare: Landstingens/regionernas ingång i biobanksfrågor. Samordnarna samordnar sina huvudmäns biobanker och är landstingets/regionens kunskapsresurs inom området. De är nyckelpersoner för upprätthållandet av biobankslagen och för införande av nationellt gemensamma och standardiserade rutiner kring biobankning. Samordnarna är ofta mottagare av ansökningar om tillgång till befintliga prov. Biobanksansvarig är utsedd av huvudman med operativt ansvar för biobanken. Den biobanksansvariga har till uppdrag bland annat att fastställa ändamålsenliga rutiner och en ansvarsfördelning för verksamheten, för att rutiner finns hur samtycke ska dokumenteras samt att det finns rutiner så att prover utan dröjsmål destrueras eller avidentifieras när så ska ske. Det är även den biobanksansvariga som prövar ansökningar om tillgång till prov för forskning och ansvarar för att biobankslagens krav följs när prover skickas för analys, samt tecknar biobanksavtal för provsamlingar. Biobanksexpert (medicinsk sakkunnig befintliga prov) är en specialistkompetens som är kliniskt aktiv inom laboratoriemedicin, exempelvis klinisk patolog eller klinisk mikrobiolog för att göra en generell bedömning av för studien begärd mängd och typ av material i förhållande till frågeställning och patientgrupp. Data kan lämnas ut oändligt många gånger men prov är en ändlig resurs. Detta ställer särskilda krav på beslut kring provtillgång. De största befintliga provsamlingarna finns inom patologi (ca 90 % av alla sparade prov) och är också de provsamlingar som från flest förfrågningar från kliniska läkemedelsprövningar. 25