IgE 50 år. Upptäckten

Transkript

1 IgE 50 år S.G.. JHANSSN SAMMANFATTNING I denna artikel beskriver SG Johansson hur studier av proteiner hos en patient med myelom, vid Uppsala universitet, ledde till upptäckten av ett unikt immunglobulin. Proteinet fick först beteckningen IgND efter patientens initialer. Proteinets kemiska struktur, immunologiska egenskaper och dess betydelse för allergiska sjukdomar blev senare analyserat och beskrivet stod det klart att en ny femte immunglobulinklass hade upptäckts och den gavs namnet IgE. Upptäckten av IgE har senare fått stor betydelse för förståelsen av allergins mekanismer och för möjligheten att ställa diagnos och ge rätt behandling. SG Johansson gör en genomgång av upptäckten av IgE och beskriver samtidigt de utmaningar som fortfarande återstår när det gäller att förstå alla aspekter av IgE-molekylens roll vid allergiska sjukdomar. Reaktioner i samband med intag av ett läkemedel är inte helt ovanliga. Många av biverkningarna är allergiska. Vilken allergen struktur som orsakar reaktionen är ofta oklart eftersom läkemedlet, som är en liten molekyl, sannolikt ofta binder sig till ett bärarprotein och nya allergenstrukturer kan uppkomma. Han påpekar även vikten av att ha en enhetlig nomenklatur inom allergiområdet, med samma beteckningar på ämnen, reaktioner, och klinik. Upptäckten Under mina medicinska studier arbetade jag lite som laboratorieassistent på Blodcentralen vid Akademiska sjukhuset i Uppsala. En uppgift jag hade var att etablera immunelektrofores som rutinmetod för t.ex. klassificering av myelomproteiner. Efter ett tag fick jag inbjudan att börja forska för att så småningom, förhoppningsvis, kunna disputera. Jag laborerade tillsammans med Hans Bennich som avbrutit sina medicinska studier och arbetade på Institutionen för Biokemi vid Uppsala Universitet. Kanske skulle vi så småningom få ihop var sin avhandling om immunglobuliner. I juni, 1965, dvs. för 52 år sedan, fick jag ett myelomserum med en stor M-komponent för typning. Det reagerade konstigt. Precipitatet med antisera mot lätta kedjor såg normalt ut och serumprovet innehöll också fria lätta kedjor (FIG 1). Så det var ett immunglobulin, men det reagerade inte alls med antisera mot IgG, IgM, IgA eller IgD. Jag övertygade Hans att analysera det konstiga immunglobulinets kemiska struktur medan jag analyserade dess immunologiska egenskaper. Allt tydde på att det var ett unikt immunglobulin och vi gav det, enligt traditionen, arbetsnamnet IgND efter myelompatientens initialer (1). För några år sedan på en immunologikongress i England berättade en föreläsare för oss att ND betydde «not detected». Kanske hade IgND med allergi att göra? Men Ishizakas (2) hade året innan publicerat en mycket avancerad FIGUR 1. Immunelektrofores av ett normalt serum (överst) och myelomserum ND (nederst) med en pool (mitten) av antikroppar mot IgG, IgA, IgM och lätta kedjor. Notera M-komponentens svaga band, trots den höga koncentrationen (uppklarning i agarn till vänster om hålet). Det smala bandet längst till vänster är en reaktion med fria lätta kedjor i myelomserumet (1). kontaktadress: Enheten för immunologi och allergi Institutionen för medicin Karolinska Institutet SE Stockholm S.G..Johansson@ki.se 6 ALLERGI I PRAKXSIS 1/2017

2 50 år sedan. Immunglobulin E:s kemiska struktur och immunologiska egenskaper blev första gången beskrivna av en forskargrupp vid Akademiska sjukhuset i Uppsala. FT: XLAIR.CM studie som övertygande visade att de allergiframkallande antikropparna, reaginerna, var IgA. Många tvivlade på studien och ingen lyckades upprepa den. På senare tid har de förklarat att deras IgA-preparation råkade vara kontaminerad med IgE. Men, för att förklara dosen de visade som blockerade reaginernas förmåga att binda sig till mastceller och släckte en positiv hudtest dvs. kunde förhindra överföring av en positiv hudtest från en allergisk person till en icke allergisk, s.k. Prauznitz-Küstner, P-K, test (3), måste kontaminationen vara över 50 %. ch i sin reningsprocess använde de reduktion och alkylering, vilket helt förstör den kritiska struktur på IgE-molekylen som binder till och aktiverar mastcellerna. Så, någon på deras lab hade uppenbarligen gjort avancerat forskningsfusk. Det är svårt att förstå varför inte Ishizakas kritiskt granskade de mycket betydelsefulla resultaten, utan kunde publicera dem och dessutom med sig själva som förste författare. I våra studier av IgND och reaginer fick vi hjälp av Denis Stanworth i Birmingham. Han testade om renat IgND i små doser kunde blockera en P-K test. ch det kunde IgND! Senare visade vi att denna egenskap var beroende av en struktur på IgNDmolekylens Fc-del. Med hjälp av Leif Wide, som var verksam vid kliniskt kemiska laboratoriet på Akademiska sjukhuset i Uppsala och hade stor erfarenhet av metoder för att mäta ämnen i låga koncentrationer, utvecklades en radioimmunoassay baserad på rent IgND och anti-ignd. Vi kunde påvisa och mäta IgND hos friska och allergiska personer och fann att koncentrationen hos friska var mycket låg, i storleksordningen 100 ng/ml men hos patienter med allergisk astma var den 5 6 gånger högre (4). Vi utvecklade också Coombs antiglobulin-teknik (5) och använde isotopmärkta, högrenade antikroppar mot IgND, den s.k. Radio Allergo Sorbent Test, RAST (6). Coombs-testet hade publicerats redan 1954 som test för allergidiagnostik, men det fungerade inte förrän han fick anti-ignd av oss (7). Däremot fungerade den för påvisande av inkompletta antikroppar mot blodgrupp D som kunde ge en transfusionsreaktion och jag var ansvarig för den testen på Blodcentralen. År 1967 publicerades flera artiklar (SE TABELL 1) som beskrev IgND:s unika TABELL 1. Biokemiska, immunologiska och kliniska egenskaper för IgE kända 1967 och dess «IgE födelseannons» i februari ARTIKEL TIDSSKRIFT Molekylvikt, sedimentationskonstant, unika antigen Johansson, SG & Bennich, H. Immunology 1967; 13:381 Dos-respons blockering av PK-reaktionen Stanworth, DR, Humphrey JH, Bennich H, Johansson SG. Lancet 1967; ii:330 Förhöjda serum nivåer av IgND vid atopisk allergi RAST mäter allergen-specifika IgND antikroppar IgE, ett nytt immunoglobulin Johansson SG. Lancet 1967;ii:951 Wide L, Bennci H, Johansson SG Lancet 1967;ii:1105 Bennich HH, Ishizaka K, Johansson SG, Rowe DS, Stanworth DR, Terry WD Bull World Health rgan 1968; 38: 151 TABELL 1. Biokemiska, immunologiska och kliniska egenskaper för IgE kända 1967 A ALLERGI I PRAKXSIS 1/2017 7

3 FIGUR 2. År 1969 fick Hans och jag Anders Jahre Medical Award to Young Scientists. biokemiska struktur, immunologiska egenskaper och dess relation till reaginer. En femte immunglobulinklass var upptäckt. Hösten 1967 skickade vi informationen om IgND:s struktur och funktion till WH International Reference Centre for Immunoglobulins i Lausanne. De godkände våra fynd, döpte IgND till IgE, som var det namn som stod på tur, och publicerade i februari 1968 födelseannonsen för IgE (8). Ishizaka hade samma år ansökt om erkännande av gamma-e som nytt immunglobulin, vilket inte hade accepterats eftersom han inte hade några data på biokemisk struktur. De ansåg att man inte visste vad hans anti-gamma-e reagerade med. Historien om IgE har tidigare publicerats t.ex. i Allergi i Praxis (9) och nyligen i Journal of Allergy and Clinical Immunology, JACI (10). Upptäckten av IgE har uppmärksammats över hela världen. Men Norge var faktiskt först. Redan 1969 fick Hans och jag Anders Jahre Medical Award to Young Scientists i slo (FIG 2). Det var en fantastisk upplevelse för en ung, nydisputerad svensk. ch 1996 invaldes jag som æresmedlem i Norsk Forening for Allergologi og Immunpatologi. Sedan har ett 20-tal internationella allergiföreningar varit vänliga och gått i den norska föreningens fotspår. Under årens lopp har nästan vetenskapliga artiklar publicerats i etablerade Peer Review tidskrifter och byggt upp våra kunskaper om IgE:s roll vid allergi. Men allt vet vi inte och ibland vet vi men vill inte ta till oss budskapet. Jag ska här ge lite exempel på sådant som vi ännu inte är helt på det klara med eller överens om. Nomenklatur Vid sekelskiftet övertalade jag European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI, där jag var President, att tillsätta en arbetsgrupp för att se över nomenklaturen inom allergiområdet. Ska vi förstå varandra och kunna ta del av varandras kunskaper måste vi använda samma beteckningar på ämnen, reaktioner, klinik osv. ch det gäller inte bara specialister inom området utan också patienter. Några år tidigare hade jag övertygat en patientgrupp som sade sig lida av el-allergi, att eftersom man inte lyckats visa att deras symptom orsakades av en immunologisk reaktion, borde det heta el-överkänslighet. De tog till sig budskapet döpte om sin förening till Elöverkänsligas riksförbund. Allegologerna förstod nyttan av en enhetlig nomenklatur. Arbetsgruppens förslag publicerades först i EAACI:s tidskrift Allergy (11) och senare också i de amerikanska allergologernas tidskrift JACI (12). En beteckning bygger på ett neutralt namn som rubrik, t.ex. astma, som sedan beskrivs i två grupper: allergisk astma, där framförallt en IgE-medierad inflammation är central, och icke-allergisk astma där icke-immunologiska mekanismer dominerar. Allergi har ju ett ärftligt inslag och enligt Jack Pepys och 8 ALLERGI I PRAKXSIS 1/2017

4 nordisk tradition benämns denna som atopi (13). Alltså skulle allergisk astma kunna kallas atopisk astma. För s.k. böjveckseksem beslöt arbetsgruppen att eksem skulle vara rubriken och bara om det var IgE-relaterat och drabbade en person med atopisk konstitution skulle man tala om atopiskt eksem. Men även om detta budskap spreds i artiklar och föreläsningar kunde många inte ta till sig budskapet. Man hade ju alltid pratat och skrivit om atopisk dermatit och varför skulle man ändra det? Idag, 15 år efter arbetsgruppens publikation, används fortfarande beteckningen atopisk dermatit av specialister t.ex. i USA och Tyskland. Jag såg nyligen i en väl etablerad tidskrift två vetenskapliga artiklar med klinisk vinkling publicerade direkt efter varandra där, så vitt jag kunde förstå på hur patienterna beskrevs, den ena använde atopisk dermatit i stället för eksem och den andra i stället för atopiskt eksem (FIG 3). Minst sagt förvirrande. Läkemedelsallergi Reaktioner som utslag och klåda, men också svårare reaktioner, är inte helt ovanliga i samband med intag av ett läkemedel. Många av biverkningarna är allergiska. Vilken allergen struktur som orsakar reaktionen är ofta oklart eftersom läkemedlet, som är en liten molekyl, s.k. hapten, sannolikt ofta binder sig till ett bärarprotein, t.ex. serum albumin, och då kan nya allergenstrukturer, FIGUR 3. Den av EAACI och WA rekommenderade beteckningen för eksem med undergrupper. Använder man Pepys beteckning atopi för allergiärftligheten ger den gamla beteckningen atopisk dermatit, i stället för eksem, en förvirrande bild. Atopiskt eksem IgE-antikroppsmedierat atopiskt eksem Atopisk Atopisk dermatit Eksem % CD63 positive basophils Icke-atopiskt eksem (Icke-IgE-antikroppsmedierat atopiskt eksem) Atopisk dermatit Icke-atopisk Atopisk dermatit µg/ml FIGUR 4. Basofil allergen tröskelkänslighet, CD-sens, på basofiler från en patient som haft en anafylaxi mot Patent Blå. Vid höga doser av Patent Blå svarar basofilerna (svarta markörer) men med spädning blir dosen till slut för låg. Tvättas basofilerna i fysiologisk koksalt och stimuleras igen (ofyllda markörer) får man ingen reaktion (14). s.k. epitoper, uppkomma. Dessa kan bestå av en ny struktur baserad på bärare och hapten. Ett slående exempel är svåra reaktioner på Patent Blå som sprutas in för att spåra t.ex. bröstcancermetastaser i lymfvävnad. Dessa patienter har IgE-antikroppar mot kombinationen Patent Blå och något, vi vet ännu inte vad, som finns i patientens serum. Vi har studerat dessa med CD-sens, en basofil allergen tröskelkänslighetstest som beskrivits i Allergi i Praxis (13). Tvättar man bort plasma och stimulerar patientens basofila granulocyter med Patent Blå får man ingen reaktion i CD-sens (FIG 4) (14). Vid klassisk allergi mot t.ex. pollen, epitel etc. behåller man reaktiviteten efter tvätt. Sätts patientens serum tillbaka får man samma starka reaktion på Patent Blå igen. ch denna faktor har vi bara funnit i serum från patienter som fått reaktion på Patent Blå. Ett annat speciellt exempel är anafylaxi mot neuro muscular blocking agents, NMBA, som sprutas in innan narkos skall påbörjas för att patientens muskler skall slappna av och möjliggöra intubation. Jag har fått vara med i Erik Florvaags forskargupp i Bergen och studerat dessa patienter. Anafylaktiska reaktioner var nästan 20 gånger vanligare i Norge än i Sverige A ALLERGI I PRAKXSIS 1/2017 9

5 + (H 3 C) 3 N och de beror på att i Norge intog mer än hälften av befolkningen ofta en hostmedicin, Tuxi, som innehöll ett morfin-relaterat preparat, folkodin, som hade samma allergena epitop, kvarternär ammonium jon, QAI, som NMBA (16). Folkodin var mycket aktivt att stimulera bildningen av IgE-antikroppar mot QAI. Men man reagerade inte på Tuxi, som är monovalent för QAI och därför inte kan, till skillnad från NMBA som är bivalent (FIG 5), bryggbinda IgE-antikroppar på ytan av mastceller och basofila granulocyter och därmed stimulera dessa att frisätta olika mediatorer, t.ex. histamin. Norska Läkemedelsverket meddelade Tuxi:s producent att de inte skulle förnya licensen och försäljningen upphörde 26 mars Sedan dess har antalet NMBA-utlösta anafylaxier minskat från per år till 1 2. Precis samma sak inträffade i Sverige på talet. Då fanns en hostmedicin, Tussokon, som innehöll folkodin och då hade man 5 6 NMBA-inducerade anafylaxier per år (17). Efter 1990 har vi Sverige c:a ett fall vartannat år. N H Pholcodine Suxamethonium H NCH 3 + N (CH 3 ) 3 FIGUR 5. Folkodin har bara en Quaternary Ammonium Ion, QAI, allergen epitop och kan inte ge en allergisk reaktion. Däremot stimulerar dess QAI bildning av IgE-antikroppar som sedan reagerar med NBMA, tex suxamethonium, och utlöser en anafylaxi. European Medicine Agency, EMA, den myndighet som har som sin största uppgift att skydda oss från läkemedelsbiverkningar, hade ett möte med berörda parter, mest hostmedicintillverkare. EMA bestämde att eftersom nästan inga biverkningar rapporterats för Tuxi och eventuell koppling till NMBA-anafylaxier var så osäker kunde de rekommendera att man fortsatte sälja folkodin-haltiga hostmediciner. Baserat på siffrorna i Norge före 2007 kan man uppskatta att sedan dess har varje år c:a 500 fall av NMBAanafylaxi med c:a 5 % mortalitet drabbat England, Frankrike och Belgien. Hur ska man kunna förklara detta allvarliga misstag? Antingen står det i EMA:s instruktioner att det bara finns biverkningar direkt utlösta av ett läkemedel, och i så fall måste texten uppdateras. Ett oskyldigt läkemedel, som Tuxi, kan inducera produktion av IgE- antikroppar som sedan ett annat läkemedel reagerar med, t.ex. ett NMBA. Eller var det en för stor affär för att man skulle våga gå emot intressenterna. Uppskattningsvis tjänar företagen flera 10-tals miljoner dollar varje år på folkodin-hostmedicin. Men, dessutom är den medicinska indikationen tämligen banal, hosta, och enligt studier är folkodins terapeutiska effekt mycket marginell. För c:a 10 år sedan introducerades ett nytt läkemedel mot allergisk astma, omalizumab. Företaget ansökte om att få ge doser baserade på patients vikt och serumkoncentration av IgE. Inget sades eller skrevs om hur man på bästa sätt skulle eliminera de IgE-antikroppar som orsakade den allergiska astman. Att ta bort icke antikroppsaktivt IgE ger ingen som helst effekt på astman. Vi, och andra, har visat, att om halten IgE-antikroppar i relation till den totala IgE-mängden är låg fungerar det. Men om mer än 5 % av IgE-molekylerna är kliniskt relevanta IgE-antikroppar blir det, även om den totala IgE-nivån pressats ner till c:a 10 ku/l, tillräckligt mycket IgE-antikroppar kvar på celler och i plasma för att ge en positiv CD-sens test (18). Den allergiska astman kanske har blivit lite bättre men fortfarande är den besvärande och behöver behandling. Följer man den av företaget rekommenderade dosen kan så många som % av de behandlade patienterna få för låg dos och inte bli bra. Dubblar man dosen försvinner alla symptom orsakade av den IgE-inducerade inflammationen och även multiallergiska patienter med astma, rinokonjuktivit, mag-tarmbesvär och atopiskt eksem blir helt besvärsfria. Sammanfattning Vi har lärt oss mycket om IgE-medierad allergi under de senaste 50 åren (9, 10). Men uppenbarligen har vi mycket kvar att lära oss och andra om läkemedelsallergier. Vilken är den relevanta, allergena epitopen? Ett preparat utan biverkningar kan vara en mycket effektiv stimulerare av IgE-antikroppar som sedan reagerar med ett annat läkemedel och ger anafylaxi. ch skilj på IgE-molekyler i allmänhet och de som har en kliniskt relevant antikroppsaktivitet och måste elimineras för att den allergiska sjukdomen skall upphöra. 10 ALLERGI I PRAKXSIS 1/2017

6 DKTRSGRADER REFERENSER 1. Johansson SG, Bennich H. Immunological studies of an atypical (myeloma) immunoglobulin. Immunology 1967; 13: Ishizaka K, Ishizaka T, Hathorn EM. Blocking of Prausnitz-Küstner sensitization with reagin by «A chain» of human γ1a-globulin. Immunochemistry 1964;1: Stanworth DR, Humphrey JH, Bennich H, Johansson SG. Specific inhibition of the Praunitz-Küstner reaction by an atypical human myeloma protein. Lancet 1967; 2 : Johansson SG. Raised levels of a new immunoglobulin class (IgND) in asthma. Lancet, 1967; ii: Coombs RRA, Fiset ML. Detection of complete and incomplete antibodies to egg albumin by means of a sheep red cell-egg albumin antigen unit. Br J Exp Pathol 1954; 35: Wide L, Bennich H, Johansson SG. Diagnosis of allergy by an in-vitro test for allergen antibodies. Lancet 1967;ii: Coombs RRA, Hunter A, Jonas WE, Bennich H, Johansson, SG, Panzani R. Detection of IgE (IgND) specific antibody (probably reagin) to castor bean allergen by the red cell linked antigen-antiglobulin reaction. Lancet 1968;i: Bennich H, Ishizaka K, Johansson SG, Rowe DS, Stanworth DR, Terry WD. Immunoglobulin E, a new class of human immunoglobulins. Bull World Health rgan 1968; 38: Johansson SG. Historien om IgE. Allergi i Praxsis 2005; 4: Johansson SG. The discovery of IgE. J Allergy Clin Immunol 2016; 137: Johansson SG, B Hourihane J, Bousquet J, Bruijnzeel-Koomen C, Dreborg S, Haahtela T et al. A revised nomenclature for allergy; an EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001; 56: Johanssson SG, Bieber T, Dahl R, Friedmann PS, Lanier BQ, Lockey RF, Motala C, Matell JA, Platts-Mills TAE, Ring J, Thien F, Van Cauwenberge P, Williams HC. Revised nomenclature för allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy organization, ctober J Allergy Clin Immunol 2004; 113: Pepys J. «Atopy»: a study in definition (Editorial).Allergy 1999; 49: Nopp A. Basofilaktiveringstestet CD-sens den allergiska patienten i ett provrör. Allergi i Praxis 2013; 1: Johansson SG, Nopp A, Öman H, Stahl-Skov P, Hunting AS, Guttormsen AB. Anaphylaxis to Patent Blue. II. A unique IgE-mediated reaction. Allergy 2010; 65: Florvaag E, Johansson SG. The pholcodine story. Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29: Johansson SG, Öman H, Nopp A, Florvaag, E. Pholcodine caused anaphylaxis in Sweden 30 years ago. Allergy 2009; 64: Johansson, SG, Nopp A, Öman H, Ankerst, J, Cardell L, Grönneberg R, Matsols H, Rudblad S, Strand V, Stålenheim G. The size of the disease relevant IgE antibody fraction in relation to «total-ige» predicts the efficacy of anti-ige (Xolair) treatment. Allergy 2009; 64: Bryta ond cirkel viktigt för att bota överkänslighet Det är lättare att tillfriskna från överkänslighet mot exempelvis dofter, inomhusluft och ljud om man inte reagerar starkt och undviker att ändra beteende när besvären börjar. Det visar Eva Palmquist i en ny avhandling vid Umeå universitet. I sin doktorsavhandling analyserar Eva Palmquist samförekomsten mellan miljöintolerans och psykisk ohälsa vid olika typer av överkänslighetsreaktioner. Hon har även studerat om psykisk ohälsa föregår besvären eller kommer som en konsekvens av dem. Det visade sig att stress, ångest, depressioner och utbrändhet ger en förhöjd risk att drabbas av miljöintolerans för dofter och ljud. Det är till exempel vanligare att personer som är utsatta för stark stress blir överkänsliga för buller, dock utan att stressen ensam är orsak. Personer som drabbas av sjuka hus-problem, det vill säga miljöintolerans mot byggnader, har däremot i regel inte haft psykiska problem innan de fick besvär av inomhusluften. Men efter att besvären väl har debuterat, löper de ökad risk att också bli utbrända. Att psykologiska faktorer ibland finns med i orsakskedjan betyder dock inte att överkänsligheten som Inneklima i nullutslippsboliger Forsker Magnar Berge ved fakultet for arkitektur og design, NTNU i Trondheim har undersøkt inneklima i nullenergiboliger. ppgaven er knyttet til forskningsprogrammet Zero Emission Buildings (ZEB). I arbeidet med avhandlingen er det gjennomført en omfattende litteraturstudie, brukerundersøkelser ved hjelp av spørreskjemaer, samt måling av inneklima og bruk av vinduslufting. Resultatene av spørreundersøkelser og målinger er sammenlignet med funn i andre undersøkelser. De aller fleste er godt fornøyd med inneklimaet i boligen sin, men en del rapporterer at det er for høy temperatur på soverommene om natten. Dette resulterer i utstrakt bruk av vinduslufting, noe som øker energibruken i boligen vesentlig. sådan är inbillning; det krävs också exponering för det ämne eller den miljö som framkallar reaktionen. Besvären kan sedan vara högst påtagliga, även rent fysiskt. Avhandlingen baseras på data från Miljöhälsostudie i Västerbotten med data insamlade med sammanlagt deltagare. Resultaten visar att det finns relativt goda chanser att tillfriskna från besvär med miljöintolerans. Närmare hälften av deltagarna i studien blev så småningom besvärsfria. För drygt var tionde blev det istället värre när de drabbades av att en specifik intolerans spred sig, så att personerna började få besvär även av helt andra typer av miljöer än de som först utlöste problemen. Avgörande för möjligheterna att tillfriskna var hur kraftigt påverkad personen var av besvären. Ju mer känslomässigt och beteendemässigt påverkad, desto sämre odds för tillfrisknande. Eva Palmquist, Institutionen för psykologi, Umeå universitet, försvarade den 10 februari sin avhandling med den svenska titeln: Miljöintolerans - Psykologiska risk- och hälsofaktorer. Engelsk titel: Environmental intolerance - Psychological risk and health factors. I den siste del av avhandlingen er soverom undersøkt spesielt, og det er gjort simuleringer for å utvikle bedre løsninger for klimatisering av soverom. En foreslått løsning er å isolere soverommene mot resten av huset, og ha mulighet for separat regulering av ventilasjon og oppvarming for disse rommene. ppgaven er et viktig bidrag til utvikling av nullenergiboliger og andre typer bærekraftige boliger fordi den undersøker hvordan godt inneklima kan oppnås i boliger med lav energibruk. Magnar Berge forsvarte avhandlingen «Indoor Climate Quality in High- Performance Dwellings: An Exploration of Measured, Perceived, and Desired Conditions» for ph.d.-graden ved NTNU i Trondheim 14. desember ALLERGI I PRAKXSIS 1/