XALKORI (crizotinib)

Transkript

1 Behandlingsguide för läkare XALKORI är indicerat för första linjens behandling av vuxna med anaplastiskt lymfomkinas (ALK)-positiv avancerad icke-småcelllig lungcancer (NSCLC). 1 XALKORI är indicerat för behandling av vuxna med tidigare behandlad anaplastiskt lymfomkinas (ALK)-positiv avancerad icke småcellig lungcancer (NSCLC). 1 XALKORI är indicerat för behandling av vuxna med ROS1-positiv avancerad icke småcellig lungcancer (NSCLC). 1 XALKORI (crizotinib) Läkare som förskriver XALKORI ska: Läsa igenom denna behandlingsguide och produktresumén för XALKORI. Läsa igenom patientinformationen och patientkortet och förklara deras roll och användning för patienter som behandlas med XALKORI. Patienten ska vid varje förskrivning få patientinformation och ett patientkort. Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att snabbt rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringsystemet listat i bilaga V. ALK = anaplastiskt lymfomkinas; NSCLC = icke småcellig lungcancer (non-small cell lung cancer).

2 XALKORI ALK-positiv eller ROS1-positiv NSCLC ska fastställas innan behandling med XALKORI kan påbörjas. En korrekt och validerad analys för ALK alternativt ROS1 krävs för att identifiera vilka patienter som ska behandlas med XALKORI. Dosering STANDARDDOSERING FÖR XALKORI ÄR 250 MG TVÅ GÅNGER DAGLIGEN Morgon Kväll * * *Kapslarna visas inte i naturlig storlek. Standarddos: 500 mg/dag 1 Biverkningar rapporterade med XALKORI 1 De allvarligaste biverkningarna hos 1722 patienter med ALK-positiv alternativt ROS1-positiv avancerad NSCLC var levertoxicitet, interstitiell lungsjukdom/pneumonit, neutropeni och förlängning av QT-intervallet. De vanligaste biverkningarna ( 25 %) hos patienter med ALK-positiv alternativt ROS1-positiv NSCLC var synrubbningar, illamående, diarré, kräkningar, ödem, förstoppning, förhöjda transaminaser, trötthet, minskad aptit, yrsel och neuropati. ALK = anaplastiskt lymfomkinas; NSCLC = icke småcellig lungcancer (non-small cell lung cancer)

3 Biverkningar rapporterade med XALKORI 1 Data nedan omfattar behandling med XALKORI hos patienter med ALK-positiv avancerad NSCLC som deltog i två randomiserade fas 3 studier (PROFILE 1007 och PROFILE 1014) och två enarmade studier (PROFILE 1005 och PROFILE 1001), samt hos 53 patienter med ROS1-positiv avancerad NSCLC som deltog i den enarmade studien PROFILE 1001, totalt patienter. KLASSIFICERING AV ORGANSYSTEM Blodet och lymfsystemet MYCKET VANLIGA 1/10 Neutropeni a (22 %) Anemi b (15 %) Leukopeni c (15 %) VANLIGA 1/100 TILL <1/10 Metabolism och nutrition Minskad aptit (30 %) Hypofosfatemi (6 %) Centrala och perifera nervsystemet Neuropati d (25 %) Dysgeusi (21 %) MINDRE VANLIGA 1/1 000 TILL <1/100 Ögon Synrubbningar e (63 %) Hjärtat Yrsel f (26 %) Bradykardi g (13 %) Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Magtarmkanalen Kräkningar (51 %) Diarré (54 %) Illamående (57 %) Förstoppning (43 %) Bukmärta j (21 %) Lever och gallvägar Förhöjda transaminaser m (32 %) Hud och subkutan vävnad Utslag (13%) Njurar och urinvägar Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Undersökningar Ödem p (47 %) Trötthet (30 %) Hjärtsvikt h (1 %) EKG med QTförlängning (4 %) Synkopé (3 %) Interstitiell lungsjukdom i (3 %) Dyspepsi (8 %) Esofagit k (2 %) Förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet (7 %) Njurcysta n (3 %) Förhöjd blodkreatinin o (8 %) Sänkt testosteronhalt i blodet q (2 %) Gastrointestinal perforation k (<1 %) Leversvikt (<1 %) Akut njursvikt (<1 %) Njursvikt (<1 %) Termer som beskriver händelser inom samma medicinska koncept eller tillstånd har slagits samman och redovisas som en enda biverkning i ovan tabell. De termer som faktiskt rapporterats i studien fram till datainsamlingens slut och är en del av biverkningen visas inom parentes i förteckningen nedan. a Neutropeni (febril neutropeni, neutropeni, sänkt neutrofilantal). b Anemi (anemi, sänkt hemoglobin, hypokrom anemi). c Leukopeni (leukopeni, minskat antal vita blodkroppar). d Neuropati (brännande känsla, dysestesi, myrkrypningar, gångrubbning, hyperestesi, hypoestesi, hypotoni, motorisk dysfunktion, muskelatrofi, muskelsvaghet, neuralgi, neurit, perifer neuropati, neurotoxicitet, parestesi, perifer motor neuropati, perifer sensomotorisk neuropati, perifer sensorisk neuropati, peroneuspares, polyneuropati, sensorisk störning, brännande förnimmelser i huden). e Synrubbningar (diplopi, halofenomen, fotofobi, fotopsi, dimsyn, nedsatt synskärpa, förhöjd uppfattning av ljusstyrka, synnedsättning, palinopsi, grumlingar i glaskroppen). f Yrsel (balansrubbning, yrsel, postural yrsel, presynkope). g Bradykardi (bradykardi, sänkt hjärtfrekvens, sinusbradykardi). h Hjärtsvikt (hjärtsvikt, kongestiv hjärtsvikt, minskad ejektionsfraktion, vänsterkammarsvikt, lungödem). Sammantaget i kliniska studier (n=1722) fick 19 (1,1 %) av patienterna som behandlades med crizotinib hjärtsvikt av någon grad, av dessa fick 8 (0,5 %) patienter fick grad 3 eller 4, och 3 (0,2 %) patienter en dödlig utgång. i Interstitiell lungsjukdom (akut svår andningsinsufficiens, alveolit, interstitiell lungsjukdom, pneumonit). j Buksmärta (bukbesvär, buksmärta, nedre buksmärta, övre buksmärta, ömmande buk). k Esofagit (esofagit, sår i esofagus). l Gastrointestinal perforation (gastrointestinal perforation, interstinal perforation, tjocktarmsperforation). m Förhöjda transaminaser (förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjt gamma-glutamyltransferas, förhöjda leverenzymer, leverfunktionsavvikelser, avvikelser i leverfunktionsvärden, förhöjda transaminaser). n Njurcysta (njurabscess, njurcysta, blödande njurcysta, infekterad njurcysta). o Förhöjt blodkreatinin (förhöjt blodkreatinin, sänkt renal kreatininclearance). p Ödem (ansiktsödem, generaliserat ödem, lokal svullnad, lokaliserat ödem, ödem, perifert ödem, periorbitalt ödem). q Sänkt testosteronhalt i blodet (sänkt testosteronhalt i blodet, hypogonadism, sekundär hypogonadism).

4 XALKORI Hantering av biverkningar av XALKORI Levertoxicitet 1 Läkemedelsinducerad levertoxicitet med dödlig utgång har förekommit hos 0,1 % av de patienter med ALK-positiv alternativt ROS1-positiv avancerad NSCLC (n=1722) som behandlats med XALKORI i kliniska studier. 1 Samtidiga höjningar av ALAT och/eller ASAT 3 x ULN och totalt bilirubin 2 x ULN utan signifikanta förhöjningar av alkaliska fosfataser ( 2 x ULN) har observerats hos färre än 1 % av patienterna i kliniska prövningar. Förhöjda ALAT- eller ASAT-värden till grad 3 eller grad 4 har observerats hos 11 % resepktive 6 % av patienterna. I PROFILE 1014 observerades förhöjda ALAT- eller ASAT-värden till grad 3 eller grad 4 hos 15 % respektive 8 % av patienterna som fick crizotinib och hos 2 % respektive 1 % av patienterna som fick kemoterapi. I PROFILE 1007 observerades förhöjda ALAT- eller ASAT-värden till grad 3 eller grad 4 hos 18 % respektive 9 % av patienterna som fick crizotinib och hos 5 % respektive < 1 % av patienterna som fick kemoterapi. Förhöjning av transaminaser inträffade vanligen inom de första två månaderna av behandlingen. Förhöjningar av transaminaser till grad 3 och 4 var generellt reversibla vid dosuppehåll. Sammantaget i studier med crizotinib hos patienter med ALK-positiv alternativt ROS1-positiv NSCLC (n=1722) föranledde förhöjda transaminaser dosreduktion hos 4 % av patienterna och 1 % av patienterna krävde permanent avbrott av behandling. XALKORI ska inte användas till patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion. Transaminaser (ALAT, ASAT) och totalt bilirubin ska kontrolleras varje vecka under de två första behandlingsmånaderna och därefter en gång per månad. Kontrollera med tätare intervall när det är kliniskt indikerat, vid ökning till grad 2, 3 eller 4. 1 Patienterna ska kontrolleras med avseende på levertoxicitet. Patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion ska behandlas med försiktighet. XALKORI ska inte användas hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion. Det är viktigt att informera patienterna om risken för levertoxicitet, vilka symtom och tecken de ska vara observanta på samt vad de ska göra om dessa uppkommer. DOSÄNDRING VID FÖRHÖJDA TRANSAMINASER Förhöjda ALAT- eller ASAT-värden grad 3 eller grad 4 med totalt bilirubin grad 1 Förhöjda ALAT- eller ASAT-värden grad 2,3 eller 4 med samtidig ökning av totalt bilirubin av grad 2, 3 eller 4 (i avsaknad av kolestas eller hemolys) Behandlingsuppehåll tills återhämtning skett till grad 1 eller till baslinjevärdet, därefter återupptas behandlingen med 250 mg en gång dagligen och trappas upp till 200 mg två gånger dagligen om dosen tolereras kliniskt* Permanent behandlingsavbrott * Avsluta behandlingen permanent vid fortsatt behandling ALAT = alaninaminotrasferas, ASAT = aspartam aminotransferas

5 Hantering av biverkningar med XALKORI Interstitiell lungsjukdom/pneumonit 1 Allvarlig, livshotande eller fatal interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit kan förekomma hos patienter som behandlas med XALKORI. Sammantaget i studier på patienter med ALK-positiv alternativt ROS1-positiv avancerad NSCLC (n=1722) fick 3 % av patienterna som behandlades med crizotinib ILD av någon grad, varav 1 % av patienter grad 3 eller 4 och < 1 % av patienter en fatal utgång. Enligt en oberoende bedömning av IRC, av patienter med ALK-positiv avancerad NSCLC (N=1669), drabbades 20 (1,2 %) patienter av ILD/pneumonit, inkluderande 10 (< 1%) patienter med fatal utgång. Dessa händelser inträffade i regel inom 3 månader efter behandlingsstarten. Andra potentiella orsaker till ILD/pneumonit ska uteslutas. Patienter ska monitoreras avseende lungsymtom som kan tyda på ILD/pneumonit. Uppehåll i XALKORI-behandlingen ska göras vid misstanke om ILD/pneumonit. Läkemedelsinducerad ILD/pneumonit ska övervägas vid differentialdiagnostisering av patienter med tillstånd som liknar ILD, såsom pneumonit, strålningspneumonit, överkänslighets-pneumonit, interstitiell pneumonit, lungfibros, akut svår andningsinsufficiens (ARDS), alveolit, lunginfiltration, pneumoni, lungödem, kroniskt obstruktiv lungsjukdom, pleuraeffusion, aspirations pneumonit, bronkit, obliterativ bronkiolit och bronkiektasi. Behandlingen med XALKORI ska avbrytas permanent om patienten får diagnosen behandlingsrelaterad ILD/pneumonit. Det är viktigt att informera patienterna om risken för interstitiell lungsjukdom/pneumonit, vilka symtom och tecken de ska vara observanta på samt vad de ska göra om dessa uppkommer. DOSÄNDRING VID PNEUMONIT 1 Samtliga grader Behandlingsuppehåll om interstitiell lungsjukdom/pneumonit misstänks och avsluta behandlingen permanent om behandlingsrelaterad ILD/ pneumonit diagnostiseras

6 XALKORI Hantering av biverkningar av XALKORI QTc-förlängning 1 QTc-förlängning har observerats, vilket kan leda till en förhöjd risk för ventrikular takyarrytmi (t.ex. Torsade de Pointes) eller plötslig död. Sammantaget i kliniska studier på patienter med ALK-positiv alterntativt ROS1-positiv avancerad NSCLC registrerades QTc 500 msek hos 2,1 % av 1619 patienter med minst ett EKG taget efter baslinjen och en maximal ökning från baslinjen av QTcF 60 msek observerades hos 5 % av 1585 patienter med ett EKG från baslinjen och minst 1 EKG efter baslinjen. EKG med QT-förlängning av grad 3 eller 4 oavsett orsak rapporterades hos 1,6 % av de 1722 patienterna. DOSÄNDRING VID QTC-FÖRLÄNGNING 1 Grad 3 Grad 4 Behandlingsuppehåll tills återhämtning skett till grad 1. Kontrollera elektrolyter och korrigera vid behov. Därefter återupptas behandlingen med en dosering på 200 mg två gånger dagligen* Permanent behandlingsavbrott * Avsluta behandlingen permanent vid fortsatt toxicitet grad > 3 Nyttan och de potentiella riskerna med XALKORI ska övervägas innan behandling påbörjas hos patienter med tidigare känd bradykardi, som har anamnes på eller är predisponerade för QTc-förlängning, som tar antiarrytmika eller andra läkemedel som man vet förlänger QTc-intervallet och hos patienter med relevant tidigare känd hjärtsjukdom och/eller elektrolytstörningar. XALKORI ska administreras med försiktighet till dessa patienter och regelbundna kontroller med elektrokardiogram (EKG), elektrolyter och njurfunktion krävs. När XALKORI används ska EKG och elektrolyter (t.ex. kalcium, magnesium, kalium) kontrolleras så nära före den första dosen som möjligt och regelbundna kontroller med EKG och elektrolyter rekommenderas, särskilt i början av behandlingen i fall med kräkningar, diarré, uttorkning eller nedsatt njurfunktion. Elektrolyter korrigeras vid behov. Vid QTc-ökningar 60 msek jämfört med baslinjen men QTc är <500 msek, ska behandlingsuppehåll göras och kardiolog konsulteras. Vid QTc-ökningar 500 msek måste kardiolog konsulteras omedelbart. 1 Det är viktigt att informera patienterna om risken för QTc-förlängning, vilka symtom de ska vara observanta på samt vad de ska göra om dessa uppkommer. QTc = korrigerat QT-intervall

7 Hantering av biverkningar av XALKORI Bradykardi 1 I studier på patienter med ALK-positiv alternativt ROS1-positiv avancerad NSCLC (n=1722) drabbade bradykardi oavsett orsak 13 % av patienterna som behandlades med XALKORI. Symtomatisk bradykardi (dvs. synkopé, yrsel, hypotension) kan förekomma hos patienter som får XALKORI. Undvik i möjligaste mån användning av crizotinib i kombination med andra hjärtfrekvenssänkande läkemedel (t.ex. betablockerare, kalciumkanalblockerare av ickedihydropyridintyp som verapamil och diltiazem, klonidin, digoxin) på grund av den förhöjda risken för symtomatisk bradykardi. Kontrollera hjärtfrekvens och blodtryck regelbundet. Dosändring krävs inte i händelse av asymtomatisk bradykardi. För behandling av patienter som utvecklar symtomatisk bradykardi, se nedan. Det är viktigt att informera patienterna om risken för bradykardi, vilka symtom och tecken de ska vara observanta på samt vad de ska göra om dessa uppkommer. DOSÄNDRING AV XALKORI VID BRADYKARDI 1 Bradykardi av grad 2, 3 * Symtomatisk, kan vara allvarlig och medicinskt signifikant, medicinsk intervention indikerad Bradykardi, grad 4 * Livshotande konsekvenser, akut intervention indikerad Behandlingsuppehåll tills återhämtning skett till grad 1 eller tills hjärtfrekvensen är 60 eller högre Utvärdera samtidiga läkemedel kända för att orsaka bradykardi, liksom blodtryckssänkande läkemedel Om annan pågående läkemedelsbehandling med bidragande effekt identifieras och sätts ut, eller om dosen av sådant läkemedel justeras, återupptas XALKORIbehandlingen med tidigare dos när återhämtning skett till grad 1 eller när hjärtfrekvensen är 60 eller högre Om ingen annan läkemedelsbehandling med bidragande effekt identifieras eller om annan läkemedelsbehandling med bidragande effekt inte sätts ut eller dosen av sådant läkemedel inte justeras, återupptas XALKORIbehandlingen med reducerad dos när återhämtning skett till grad 1 eller när hjärtfrekvensen är 60 eller högre Behandlingen avslutas permanent om ingen annan bidragande läkemedelsbehandling identifieras Om annan bidragande läkemedelsbehandling identifieras och sätts ut eller om dosen av sådant läkemedel justeras, återupptas XALKORI-behandlingen med 250 mg en gång dagligen när återhämtning skett till grad 1 eller när hjärtfrekvensen är 60 eller högre, med täta kontroller *Hjärtfrekvens under 60 slag per minut (bpm). Avsluta behandlingen permanent vid fortsatt toxicitet.

8 XALKORI Hantering av biverkningar av XALKORI Hjärtsvikt 1 I kliniska studier med crizotinib samt efter marknadsintroduktionen har allvarliga, livshotande eller dödliga fall av hjärtsvikt rapporterats. Patienter med eller utan redan föreliggande hjärtproblem som får crizotinib ska följas för tecken och symtom på hjärtsvikt (dyspné, ödem, snabb viktuppgång på grund av vätskeretention). Dosuppehåll, dosminskning eller utsättande bör övervägas efter vad som är lämpligt ifall sådana symtom observeras. 1 Effekt på synen 1 I kliniska studier av crizotinib på patienter med ALK-positiv alternativt ROS1-positiv avancerad NSCLC (n=1722), rapporterades synfältsdefekt med synförlust av grad 4 hos 0,2 % av patienterna. Optikusatrofi och sjukdomar i synnerven har rapporterats som möjliga orsaker till synförlusten. Alla synrubbningar oavsett orsak, varav de vanligaste var synnedsättning, fotopsi, dimsyn och glaskroppsgrumling, inträffade hos 63 % av 1722 patienter behandlade med crizotinib. Hos de 1084 patienter som fick synrubbningar var 95 % av händelserna av lindrig svårighetsgrad. Synrubbningarna inträffade generellt inom den första veckan med behandling med crizotinib. Totalt 0,4 % av patienterna avbröt behandlingen tillfälligt och hos 0,1 % av patienterna sänktes dosen på grund av synrubbningar. Synrubbningar ledde inte till något permanent behandlingsavbrott hos de 1722 patienter som behandlades med crizotinib. Hos patienter med nydebuterad allvarlig synförlust (bästa korrigerade synskärpa lägre än 6/60 i det ena eller båda ögonen) ska behandlingen med crizotinib avbrytas. Oftalmologisk undersökning omfattande bästa korrigerade synskärpa, näthinnefotografering, synfält, optisk koherenstomografi (OCT) och andra undersökningar lämpliga vid nydebuterad allvarlig synförlust ska utföras. Det finns inte tillräckligt med information för att kunna beskriva riskerna med att återuppta behandlingen med crizotinib hos patienter med allvarlig synförlust. Vid beslutet om att återuppta behandlingen med crizotinib ska den potentiella nyttan för patienten beaktas. Oftalmologisk undersökning rekommenderas om synrubbningarna kvarstår eller förvärras. 1 Patienter som upplever synpåverkan ska rekommenderas att iaktta försiktighet framförande av fordon eller användning av maskiner. 1 Det är viktigt att informera patienterna om risken för synrubbningar, vilka symtom de ska vara observanta på samt vad de ska göra om dessa symtom uppkommer. DOSÄNDRING VID DETEKTERING AV ALLVARLIG SYNNEDSÄTTNING 1 Grad 4 Synförlust Vid utredning av allvarlig synförlust ska behandlingen avbrytas

9 Hantering av biverkningar av XALKORI Gastrointestinala effekter inklusive gastrointestinal perforation 1 Sällsynta fall med gastrointestinal perforation har rapporterats. Efter marknadsintroduktion av XALKORI har det förekommit rapporter om fall av gastrointestinal perforation med dödlig utgång. Illamående, diarré, kräkningar och förstoppning var de vanligaste rapporterade gastrointestinala biverkningarna oavsett orsak. De flesta biverkningarna var av lindrig till måttlig svårighetsgrad. Mediantid till uppkomst av illamående och kräkningar var 3 dagar och frekvensen för dessa händelser minskade efter 3 veckors behandling. Understödjande behandling bör inkludera användning av antiemetika. Mediantiden till uppkomst av diarré och förstoppning var 13 respektive 17 dagar. Understödjande behandling för diarré och förstoppning bör inkludera användning av standardpreparat mot diarré respektive laxerande läkemedel. XALKORI ska användas med försiktighet till patienter med risk för gastrointestinal perforation t.ex. vid anamnes på divertikulit, metastaser i magtarmkanalen, samtidig användning av läkemedel med känd risk för gastrointestinal perforation. 1 Patienter som utvecklar gastrointestinal perforation ska avbryta behandlingen med XALKORI. Patienterna ska informeras om vilka de första tecknen på gastrointestinal perforation är och uppmanas att omedelbart kontakta läkaren om sådana tecken uppstår. Effekter på njurarna 1 Förhöjt blodkreatinin och sänkt kreatininclearance har observerats hos patienter i kliniska studier av crizotinib. Njursvikt och akut njursvikt har rapporterats hos patienter som behandlats med crizotinib i kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen. Fall med dödlig utgång, fall som krävt hemodialys och fall av hyperkalemi grad 4 har också observerats. Kontroll av njurfunktionen vid behandlingsstart och under behandling med crizotinib rekommenderas, med särskild uppmärksamhet på patienter med riskfaktorer eller anamnes på nedsatt njurfunktion.1 Effekter på nervsystemet 1 I studier på patienter med ALK-positiv alternativt ROS1-positiv avancerad NSCLC (n=1722) inträffade neuropati oavsett hos 25 % av patienterna behandlade med crizotinib. Dysgeusi rapporterades också mycket ofta i dessa studier och var främst av grad 1 i svårighetsgrad. 1

10 XALKORI Hantering av biverkningar av XALKORI Njurcysta 1 I studier på patienter med ALK-positiv alternativt ROS1-positiv avancerad NSCLC (n=1722) inträffade komplexa njurcystor oavsett orsak hos 3 % av patienterna behandlade med crizotinib. Lokal invasion av cystor utanför njuren observerades hos några patienter. Regelbundna kontroller med bilddiagnostik och urinanalys bör övervägas för patienter som utvecklar njurcystor. 1 Neutropeni och leukopeni 1 Sammantaget i studier på patienter med ALK-positiv alternativt ROS1-positiv avancerad NSCLC (n=1722) observerades neutropeni av grad 3 eller grad 4 hos 12 % av patienterna behandlade med crizotinib. Mediantiden till uppkomst av neutropeni av någon grad var 87 dagar. Dosreduktion respektive permanent behandlingsavbrott på grund av neutropeni sågs hos 3 % respektive < 1 % av patienterna. Mindre än 0,5 % av patienterna drabbades av febril neutropeni i kliniska studier. Sammantaget i studier på patienter med ALK-positiv alternativt ROS1-positiv avancerad NSCLC (n=1722) observerades leukopeni av grad 3 eller grad 4 hos 3 % av patienterna som behandlades med crizotinib. Mediantid till uppkomst oavsett orsak var 85 dagar. Leukopeni ledde till dosminskning för <0,5 % av patienterna och ingen patient avbröt behandlingen med crizotinib permanent på grund av leukopeni. I kliniska studier med crizotinib på patienter med ALK-positiv alternativt ROS1-positiv avancerad NSCLC observerades övergång till grad 3 eller 4 för sänkta leukocyt- och neutrofilvärden med en frekvens på 4 % respektive 13 %. Fullständiga blodvärden med differential räkning av vita blodkroppar ska kontrolleras när det är kliniskt indikerat, med tätare intervall om avvikelser av grad 3 eller 4 noteras eller om feber eller infektion tillstöter. DOSÄNDRING VID HEMATOLOGISKA TOXICITETER 1 Grad 3 Grad 4 Behandlingsuppehåll tills återhämtning skett till grad 2, därefter återupptas behandlingen med samma dosering Behandlingsuppehåll tills återhämtning skett till grad 2, därefter återupptas behandlingen med 200 mg två gånger dagligen* Med undantag för lymfopeni (om den inte är förenad med kliniska händelser, t.ex. opportunistiska infektioner) * Vid fortsatt toxicitet, ska behandlingen avbrytas tills återhämtning skett till grad 2, därefter ska behandlingen återupptas till en dosering på 250 mg en gång dagligen. Behandlingen måste avbrytas permanent vid fortsatt toxicitet grad 4.

11 Administering av XALKORI till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (CLcr < 30 ml/min) och som inte kräver peritoneal dialys eller hemodialys kan få en ökad plasmakoncentration av XALKORI. 1 Startdosen av XALKORI bör justeras till 250 mg en gång dagligen för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion som inte behandlas med peritonealdialys eller hemodialys. Dosen kan ökas till 200 mg två gånger dagligen baserat på individuell säkerhet och tolerabilitet efter minst fyra veckors behandling. 1

12 XALKORI Samtidig administrering av XALKORI med andra läkemedel Ämnen som kan öka plasmakoncentrationen av XALKORI Samtidig administrering av XALKORI med starka CYP3A-hämmare kan öka plasmakoncentrationen av XALKORI. 1 Undvik samtidig användning av starka CYP3A-hämmare innehållande vissa proteashämmare (t ex. atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir och sakvinavir), vissa azolantimykotika (t.ex. itrakonazol, ketokonazol och vorikonazol) och vissa makrolider (t.ex klaritromycin, telitromycin och troleandomycin). 1 Undvik grapefrukt eller grapefruktjuice. 1 Ämnen som kan sänka plasmakoncentrationen av XALKORI Samtidig användning av upprepade doser av crizotinib (250 mg två gånger dagligen) och upprepade doser av rifampicin (600 mg en gång dagligen), en stark CYP3A4-inducerare, ledde till en sänkning av steady state AUCtau och Cmax för crizotinib på 84 % respektive 79 %, jämfört med när crizotinib gavs ensamt. 1 Undvik samtidig användning av starka CYP3A inducerare, innehållande men inte begränsad till karbamazepin, fenonobarbital, fenytoin, rifampicin och Johannesört. Effekten på crizotinibs koncentration (dvs. minskning av exponeringen vid steady state) av måttliga inducerare, exempelvis efavirenz eller rifabutin är inte klarlagd. Av denna anledning bör en kombination med crizotinib också undvikas. 1 CYP3A = cytochrome P4503A.

13 Samtidig administrering av XALKORI med andra läkemedel Ämnen vars plasmakoncentration kan förändras av XALKORI XALKORI är en måttlig hämmare av CYP3A 1 Samtidig administrering av XALKORI med CYP3A-substrat med snävt terapeutiskt index innehållande, men inte begränsat till, alfentanil, cisaprid, cyklosporin, ergotderivat, fentanyl, pimozid, kinidin, sirolimus och takrolimus, ska därför undvikas. XALKORI är en hämmare av CYP2B6* 1 XALKORI kan potentiellt öka plasmakoncentrationen av samtidigt administrerade läkemedel som metaboliseras av CYP2B6 (t.ex., bupropion, efavirenz). XALKORI kan inducera PXR- och CAR-reglerade enzymer (t.ex CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1)* 1 Försiktighet ska iakttas vid administrering av XALKORI i kombination med läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av dessa enzym. Observera att vid samtidig administrering av orala preventivmedel kan effekten reduceras. XALKORI kan vara en P-gp-hämmare vid terapeutiska koncentrationer* 1 Försiktighet ska iakttas vid administrering av XALKORI i kombination med läkemedelssubstrat som är P-gp-substrat (t ex. digoxin, dabigatran, kolkicin, pravastatin) då detta har potential att öka plasmakoncentrationen av dessa substrat. XALKORI är en svag hämmare av UTG1A1 och UGT2B7* 1 XALKORI kan potentiellt öka plasmakoncentrationen av samtidigt administrerade läkemedel som främst metaboliseras av UGT1A1 (t.ex raltegravir, irinotekan) eller UGT2B7 (t.ex morfin, naloxon). XALKORI är en hämmare av OCT1 och OCT2* 1 XALKORI kan potentiellt öka plasmakoncentrationen av samtidigt administrerade läkemedel som metaboliseras av OCT1 och OCT2 (t.ex. metformin, prokainamid). *In vitro data. CYP3A = cytochrome P4503A; P-gp =permeability glycoprotein; PXR = pregnane X receptor; CAR = constitutive androstane receptor.

14 XALKORI Dosförändringsguide Dosavbrott och eller dosreduktion kan krävas baserat på individuell säkerhet och tolerabilitet För dosjustering vid hematologisk och ickehematologisk toxicitet se produktresumé För ytterligare information om dosuppehåll och dosreduktion se produktresumé REKOMMENDERAD DOSERING mg 2 ggr/dag Morgon Kväll 200 mg 2 ggr/dag Standarddos: 500 mg/dag 1 Morgon Kväll Dossänkning kan behövas baserat på individuell säkerhet och tolerabilitet Om dossänkning krävs: 400 mg/dag mg per dag Om ytterligare dossänkning krävs: 250 mg/dag 1 Kapslarna visas inte i naturlig storlek. Sammantaget i kliniska studier på patienter med ALK-positiv alternativt ROS1-positiv avancerad NSCLC behandlade med crizotinib var de vanligaste biverkningarna ( 3 % frekvens oavsett orsak) som ledde till behandlingsuppehåll neutropeni (11 %), förhöjda transaminaser (7 %), kräkningar (5 %) och illamående (4 %). De vanligaste biverkningarna ( 3 % frekvens oavsett orsak) som ledde till dosminskning var förhöjda transaminaser (4 %) och neutropeni (3 %).

15 Xalkori (crizotinib), L01XE16, kapsel, 200 mg, 250 mg, Rx, F. Indikation: Första linjens behandling av vuxna med anaplastisk lymfomkinas (ALK)-positiv avancerad icke småcellig lungcancer (NSCLC), behandling av vuxna med tidigare behandlad anaplastiskt lymfomkinas (ALK)-positiv samt behandling av vuxna med ROS1-positiv avancerad icke småcellig lungcancer NSCLC. Kontraindikationer: Överkänslighet mot crizotinib eller hjälpämne, kraftigt nedsatt leverfunktion. Varningar och försiktighet: Alla som ordinerar Xalkori måste ta del av utbildningsmaterial till sjukvårdspersonal. Använd validerad och robust metod för ALK- samt ROS1-analys. Levertoxicitet, interstitiell lungsjukdom/pneumonit, förlängt QT-intervall, bradykardi, hjärtsvikt, gastrointestinal perforation. Dosjustering vid kraftigt nedsatt njurfunktion. Neutropeni, leukopeni. Synrubbningar. Försiktighet vid samtidig användning av vissa läkemedel. Dosering: 250 mg två gånger dagligen (500 mg dagligen). För mer information: pris, varningar, försiktighet, biverkningar, dosjustering, hantering, förpackningar se Senaste produktresumén Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 i Produktresumén om hur man rapporterar biverkningar.

16 PP-XLK-SWE-0041, Sep-2016