Special. Anita Harding. Basala ganglierna Tremor Ataxi Dystoni Tics Rigiditet Parkinsonbehandling. Ep stroke mortalitet ESBRA 99.

Transkript

1 Special Movement disorders Nr 3, 1999 Årgång 12 Anita Harding Basala ganglierna Tremor Ataxi Dystoni Tics Rigiditet Parkinsonbehandling EPILEPSI Ep stroke mortalitet ALKOHOL ESBRA 99 VARIA Konferenser Anita Harding ( ), Storbritanniens första kvinnliga professor i neurologi, blev bara 42 år gammal men ändå var den vetenskapliga omfattningen av hennes arbete något som få klarar av under ett långt liv. Hennes bok om hereditära ataxier från 1984 är en klassiker och dessutom skrev hon ytterligare 3 monografier, cirka 240 artiklar och 65 bokkapitel! Anita Harding föddes i Birmingham och var verksam vid National Hospitals for Nervous Diseases i London. Hon lade grunden för den neurogenetiska verksamheten i Storbritannien. Bland hennes insatser är upptäckten av E-vitaminets roll vid vissa spinocerebellära ataxier och betydelsen av mitokondriella DNA-mutationer vid mitokondriella myopatier. Hon avled till följd av en intestinal cancer. ORION PHARMA NEUROLOGI NR

2 Nr 3, 1999 EPILEPSI Epileptiska anfall vid stroke är associerade med ökad mortalitet... 3 Risk för oprovocerade epileptiska anfall efter provocerade anfall... 3 Movement disorders Special Movement disorders... 4 Vad gör egentligen de basala ganglierna?... 5 Tremor... 9 Ataxi fenomenologi Ataxi Dystoni Tics och Gilles de la Tourettes sjukdom Myoklonus Akinesi och rigiditet Behandling av Parkinson ALKOHOL Biologisk alkoholkonferens i Barcelona VARIA Konferenser Det är inte utan stolthet vi för sjunde året i rad kan presentera ett specialnummer: Det första höstnumret av ORION PHARMA NEURO- LOGI har underrubriken Movement disorders och är en sammanställning av dagens kunskap i ämnet. På sidan 10 finner Du samtliga ämnen för specialnumren. För att få en så fullödig bild av begreppet Movement disorders har vi inte bara utvidgat sidantalet utan även i stort sett avstått från övriga ämnen förutom några viktiga artiklar inom epilepsiområdet och alkoholområdet inklusive ett referat från den europeiska alkoholkonferensen ESBRA i Barcelona. I nästa nummer kommer vi att redovisa vilka som fått årets ORION PHARMA NEUROLOGIs stipendier för forskning och resor. Numret utkommer i början av december. Glöm inte att titta igenom konferenstipsen, vilka som vanligt presenteras på sista sidan. För att hålla en god framförhållning, presenterar vi inga konferenser i näraliggande tid (inom sex månader). Önskar Du en uppdatering av denna tidsperiod, titta gärna tillbaka i tidigare nummer av tidskriften. ORION PHARMA NEUROLOGI ges ut av: Orion Pharma AB, Box 334, Sollentuna. Telefon Telefax E-post: info@orion.se Den elektroniska versionen av ORION PHARMA NEUROLOGI: Redaktör: Bengt Sternebring, Alkohol- och Narkotikakliniken, Universitetssjukhuset MAS, Malmö. Redaktören Ansvarig utgivare: Erland Bengtson, Orion Pharma AB. Redaktion: Lars Forsgren, Neurologkliniken, Norrlands universitetssjukhus, Umeå, Mårten Kyllerman, Barnmed. klin., Östra sjukhuset, Göteborg, Jan-Eric Wedlund, Neurologkliniken, Huddinge sjukhus, St Sköndals Sjh, Stockholm. Omslagsbild: Anita Harding Upplaga: exemplar per utgivning Tryck: AM-tryck, Hässleholm, 1999 ISSN X Artiklar med fullständigt författarnamn får ej kopieras utan tillstånd ( ORION PHARMA) medan artiklar med signatur får kopieras fritt med angivande av källa. Valet av artiklar är fritt och personligt och utgår från redaktionens egna intressen och inriktningar. En gemensam målsättning är dock att innehållet skall vara av såväl kliniskt som vetenskapligt intresse. Originalartiklar kan beställas från närmaste universitetsbibliotek eller från Orion Pharma, Medicinsk Service. 2 ORION PHARMA NEUROLOGI NR

3 EPILEPSI Epileptiska anfall vid stroke är associerat med ökad mortalitet Arboix A, Comes E, Massons J, Garcia L, Oliveres M. Relevance of early seizures for inhospital mortality in acute cerebrovascular disease. Neurology 1996; 47: I ett konsekutivt (sjuårsperiod vid en akut strokeenhet i Barcelona) strokematerial omfattande 1099 patienter undersöktes sambandet mellan epileptiska anfall som inträffat inom 48 timmar efter insjuknande i stroke, och mortalitet.sammanlagt 27 patienter (2,5%) hade epileptiska anfall under första två dygnen efter strokeinsjuknande. Hög ålder, konfusion, hemorragiska stroke, stora stroke, stroke som drabbar parietal- och temporal-lober samt neurologiska och medicinska komplikationer (infektioner och kardiovaskulära händelser ) var signifikant vanligare hos patienter med epileptiska anfall. Mortaliteten under vårdtiden på sjukhus (cirka tre veckor) var signifikant högre i gruppen som hade haft epileptiska anfall, 33% vs 14% (p=0,02). Vid multivariat analys identifierades följande oberoende faktorer vara av betydelse för mortaliteten under sjukhusperioden (i sjunkande betydelse): medvetandepåverkan, intraventrikulär blödning, epileptiska anfall, kranialnervspares (central facialispares ej medräknad), hemipares/plegi, stroke i arteria cerebri media området, annan sjukdom (hjärtsvikt, förmaksarrytmi, kronisk obstruktiv lungsjukdom eller leversjukdom), kräkningar, hög ålder. KOMMENTAR Idenna studie fann man att epileptiska anfall under de första två dygnen efter insjuknande i stroke var en självständig riskfaktor för mortalitet under den aktuella sjukdomsperioden. Kortvarig profylaktisk antiepileptikamedicinering i högriskgruppen kan övervägas för att försöka reducera mortaliteten hos personer över 75 år med stora hemorrhagiska infarkter som drabbar parietal- eller temporalloberna. Antiepileptisk medicinering kommer dock bara marginellt att påverka mortaliteten för det stora flertalet då de flesta som dog (94% i den aktuella studien) under de första tre veckorna inte hade haft epileptiska anfall under de första två dygnen. lf Risk för oprovocerade epileptiska anfall efter provocerade anfall Hesdorffer DC, Logroscino G, Cascino G, Annegers JF, Hauser WA. Risk of unprovoked seizure after acute symptomatic seizure: effect of status epilepticus. Ann Neurol 1998; 44: Risken att drabbas av oprovocerade epileptiska anfall påverkas av många faktorer. Att ha haft ett provocerat epileptiskt anfall är en sådan faktor. Den neuroepidemiologiska gruppen vid Columbia university i New York under ledning av Allen Hauser undersökte hur längden av provocerade epileptiska anfall påverkade risken för senare oprovocerade anfall. Under en 20-årsperiod identifierades i Rochester, Minnesota 416 personer med ett första akut symtomatiskt epileptiskt anfall. Alla former av akuta anfall utom feberkramper inkluderades. Status epileptikus definierades som ett anfall som varade i minst 30 minuter eller upprepade anfall under minst 30 minuter med medvetandestörning mellan anfallen. Alla personer hade en uppföljning på minst 10 år. Status epileptikus sågs hos 95 personer (medelålder 45 år) och 321 personer (medelålder 40 år) hade provocerade anfall kortare än 30 minuter. Hela 90% av status epileptikusgruppen hade anfall som varade i minst två timmar. Vid 10 års uppföljning var risken för oprovocerade anfall 41% för de som haft ett akut provocerat status epileptikus och 13% för de med kortare provocerade anfall. Akut provocerat status epileptikus ökade risken för senare oprovocerade anfall 3,3 gånger (95% konfidensintervall 1,8 6,1) jämfört med kortare provocerade anfall (justerat för ålder, kön och etiologi). Bland personer med akut provocerat status epileptikus var risken för senare oprovocerade anfall störst hos de med anoxisk encefalopati. Feberkrampsgruppen var exkluderad från denna studie eftersom det där redan finns studier av risken för senare oprovocerade anfall (epilepsi). För barn med korta feberkramper är riskökningen för oprovocerade anfall tre gånger risken jämfört med barn som aldrig haft feberkramper medan barn som haft långvariga feberkramper har 14 gångers riskökning för senare oprovocerade epileptiska anfall. Risken att insjukna i epilepsi var i den refererade studien störst under de första åren efter det provocerade anfallet. Det är oklart hur durationen av provocerade anfall ger den ökade risken för epilepsi: uttalad hjärnskada, långvariga anfall kan orsaka en större hjärnskada, sämre avstängningsmekanism av långa anfall. lf ORION PHARMA NEUROLOGI NR

4 Movement disorders Special Special Movement disorders En stor andel av de neurologiska sjukdomarna/syndromen yttrar sig som olika former av störd motorik. De enskilda sjukdomarna identifieras framför allt på karaktären av rörelsestörningarna. Det avvikande rörelsemönstret för en specifik sjukdom igenkänns visuellt p.g.a. unika spatiotemporala karakteristika. Trots att vi känner igen en rörelsestörning har vi ofta svårt att beskriva denna med ord. När du läser om de olika rörelsestörningarna i denna skrift (och i andra) märker du hur begränsat vårt språk är. Det optimala hade varit om vi kunnat illustrera varje kapitel med en liten bildsekvens. Det var dock inte möjligt. Illustrationer av olika rörelsestörningar blir allt vanligare i CD-ROM utgåvor av olika läroböcker i neurologi samt finns som videosupplement till den utmärkta tidskriften Movement Disorders som den intresserade kan ta del av. Movement Disorders är en beteckning som främst används för sjukdomar som också kallas extrapyramidala eller basalganglionära. Någon entydig definition av vad som ingår i begreppet Movement Disorders finns dock inte. De rörelsestörningar som ingår i detta nummer av ORION PHARMA NEUROLOGI är dock typiska exempel på vad som faller inom familjen Movement Disorders. Naturligtvis har det inte funnits utrymme till att täcka mer än en liten del av hela detta sjukdomsområde. Valet av sjukdomar baseras på att de är relativt vanliga och att en översikt därför kan vara till klinisk nytta för den enskilde neuroläkaren. En introducerande översikt över basala gangliernas anatomi, fysiologi och patofysiologi ger en fascinerande inblick i ett maskineri som har betydelse för mycket mer än enbart motorik. Från att rörelsestörningar har varit sjukdomar/syndrom som enbart karakteriserats av den kliniska bilden har biokemisk, genetisk och radiologisk/nuklearmedicinsk utveckling kompletterat vårt vetande om de enskilda åkommorna och lett till identifiering av nya subgrupper av sjukdomar och förändrade klassifikationssystem. Ett exempel är de spinocerebellära ataxierna som idag har en klassifikation som baseras på genetiska test och där vi känner till de orsakande mutationerna. Nästa stora steg är att få veta hur dessa mutationer åstadkommer sjukdom vilket förmodligen kommer att möjliggöra symtomatisk behandling för idag obehandlingsbara sjukdomar och möjligen också behandling som ingriper i sjukdomsorsakande processer. Årets specialnummer Författare S pecialnumret om Movement disorders inleds med en översiktsartikel om de basala gangliernas komplexa värld. Det är skriven av Joakim Tedroff, som är docent och vikarierar som specialistläkare på Neurologiska kiniken, Huddinge sjukhus. Bo Johnels är universitetslektor och ansvarig för vården av patienter med neurologiska motoriksjukdomar i Göteborg. Hans forskningsintresse är främst patofysiologi och diagnostik vid dessa sjukdomar. Lars Forsgren ger en översikt över aktuell kunskap om de hereditära ataxisjukdomarna. Han är professor och överläkare i neurologi vid neurologiska kliniken, neurocentrum, Norrlands universitetssjukhus i Umeå. Mårten Kyllerman är docent i pediatrik och överläkare i neuropediatrik vid Drottning Silvias Barn- och Ungdomssjukhus, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg. Ett av hans specialintresse är extrapyramidala sjukdomar hos barn. Specialsektionen avslutas med en översikt över principerna för modern parkinsonbehandling av Jan-Eric Wedlund, som är neurolog och överläkare vid Neurologiska Rehabiliteringskliniken vid Stora Sköndals sjukhus i Stockholm. 4 ORION PHARMA NEUROLOGI NR

5 Special Movement disorders Vad gör egentligen de basala ganglierna? Av Joakim Tedroff De basala ganglierna utgör ett komplext nätverk av subkortikala kärnor med betydelse för mental och motorisk aktivitet. Ett antal anatomiskt och funktionellt segregerade kortiko-basala gangliekretsar anses svara för styrningen av ett stort antal funktionella modaliteter av mental och motorisk natur. De basala ganglierna har ofta tillmätts betydelse för omedvetna eller automatiska processer. De basala gangliernas funktion kan kanske mest beskrivas som en slags attentionmekanism vars uppgift är facilitera synkroniseringen av till omgivningen passande omedvetna motoriska och mentala program. Två andra saker förefaller också beskriva basala gangliernas betydelse; inlärning och perception. Inlärning, eftersom aktiviteten av vissa nervceller i de basala ganglierna påverkas under lång tid efter av yttre omständigheter som leder till ett förändrat beteende, särskilt när ett beteende belönats på något sätt. Perception, då en stor andel nervceller i de basala ganglierna kan aktiveras av viktiga yttre stimuli, neurofysiologiska förändringar som effektivt ändrar riktning på pågående automatiska program. Genom denna förmåga att skapa prioritet för sina signaler i hjärnans komplexa arbetsmaskineri, anses dysreglerade signaler från de basala ganglierna ha en avgörande betydelse för ett stort antal psykiatriska och motorikstörningssymtom. De basala ganglierna utgör tvivelsutan några av de mest komplexa och minst förstådda strukturerna i hjärnans arkitektur. I motsats till hjärnbarken, vars strukturer kan anses funktionellt och anatomiskt relaterade på specifika sätt, har de basala ganglierna tillmätts en oerhört stor mängd funktionella betydelser. Det är sannolikt att man, mot bakgrund av varmed den heterogenitet och den påtagliga situationsberoende aktivitetsgrad som nervceller i de basala ganglierna uppvisar, inte någonsin helt kan beskriva vad de gör. Utan tvekan är dock den kliniska betydelsen av dysfunktioner i de basala ganglierna och dess relaterade strukturer oerhört stor. Men liksom Kinnear Wilson (1925) som benämnde de basala ganglierna som the dark basements of the brain vet vi dock forfarande inte riktigt vad de gör. Med hjälp av de senaste tio årens kunskapsutveckling har man på ett övergripande sätt börjat förstå den underliggande naturen bakom de basala gangliernas betydelse. De basala ganglierna (putamen, nucleus caudatus, claustrum, globus pallidus, substantia nigra och nucleus subthalamicus) är viktiga för kontrollen av mental och motorisk aktivitet. De erhåller inflöde från stora delar av hjärnbarken, skickar processade signaler via huvudsakligen två viktiga relästationer- thalamus och substantia nigra pars reticulata, tillbaka till hjärnbarken eller till hjärnstamsområden som pedunculopontina kärnor (för kontroll av balans och gång) och colliculus superior (för kontroll av sackader). Det anses föreligga ett flertal anatomiskt och funktionellt segregerade system bland annat motoriska, limbiska, occulomotoriska och prefrontala loopar som alla förbinder specifika delar av hjärnbarken med delar av de basala ganglierna. Situationsrelaterad aktivitet I och med denna intrikata förbindelse med hjärnbarken och då framförallt framhjärnan blir funktionen häri intimt förknippad med sådana högre funktioner, men hur? En instruktiv metod för att lära sig förstå nervcellers normala funktion är genom att mäta enskilda nervcellers aktivitetsmönster på vakna djur. Vad gäller de basala ganglierna har framförallt motoriksystemet studerats på detta sätt. Nervcellerna inom de basala ganglierna uppvisar en påfallande heterogenitet vad gäller modaliteten på det stimuli som måste presenteras för att nervcellen skall ändra sitt aktivitetsmönster (Tabell). I sensorimotoriska delen av putamen finns nervceller som aktiveras i relation till rörelse (amplitud, riktning, hastighet), medan nervceller i främre putamen och nucleus caudatus aktiveras av yttre omständigheter vilka relaterar till preparation av rörelser. I ventrala striatum finns nervceller som aktiveras av visuella stimuli, särskilt sådana av emotionell signifikans. Gemensamt för dessa neurofysiologiska studier är att nervcellerna uppvisar en hög grad av heterogenitet med celler som fyrar i samband med den aktuella motoriska aktiviteten, efter det att denna har startat eller i samband med start och avslutning av rörelser. Dessa neurofysiologiska fenomen anses stärka uppfattningen att nervcellerna i de motoriska delarna av de basala ganglierna förser framhjärnan med instruktioner ORION PHARMA NEUROLOGI NR

6 Movement disorders Tabell Striatal region Nucleus caudatus, ventrala putamen Nucleus caudatus Ventrala striatum (nc accumbens mm) Motoriska putamen Främre putamen Afferens Synkortex Prefrontala kortex Amygdala, Hippokampus Special Aktiverande stimuli Visuella stimuli som färg, storlek och orientering Yttre omständigheter som leder till beteendeförändring Nya visuella intryck. Visuella intryck med emotionell innebörd P remotorkortex Rörelse (riktning, amplitud och förberedelse till rörelse Premotorkortex baserade på en kontinuerlig avläsning av pågående aktivitet i sensorimotorkortex, för att med dessa instruktioner, styra formen på pågående och förbereda för nästa motoriska program. Det föreligger också en relativt hög andel nervceller i de basala ganglierna vars uppgift förefaller att inhibera icke önskvärd aktivitet. Härigenom blir de basala gangliernas roll mer att förmedla program av omedveten ( subconcious i eng. litt.) natur. Rörelse (yttre omständigheter som leder till preparation, hastighet) Kommentar Habituerar efter upprepning Akinetisk mutism efter lesion Habituerar efter upprepning Dystoni efter lesion Ögonrörelser- ett sätt att studera de basala ganglierna En viktig aspekt är att dessa celler förefaller också ha förmåga att, av viktiga yttre stimuli, ändra inriktning på redan pågående program. Ockulomotorloopen genom de basala ganglierna utgörs av inflöde från delar av frontala kortex (frontal eye field) till nucleus caudatus och därifrån till substantia nigra pars reticulata och colliculus superior. Det senare området är mycket viktigt för sackadinitiering, förmågan att snabbt rikta ögonen mot ett objekt. Men colliculus superior erhåller även inflöde direkt från hjärnbarken, en innervering som i sig själv kan förmå ögonen att rikta sackader. Nigro-colliculära nervceller fyrar kontinuerligt och det är när denna fyrning kortvarigt upphör som colliculus superior faciliteras. Det räcker inte med en nigrocolliculär aktivitetsminsk ning för att sackader skall kunna fyras iväg. Den måste sammanfalla med en kortikal vilja att initiera sackaden. Om dessa faktorer sammanfaller blir sackaden snabbare med kortare latens och med högre precision på målet. Det kan i detta sammanhang vara svårt att förstå vad de basala gangliernas betydelse för initieringen av sackader skulle vara. Man har därför undersökt i vilka situationer som nigro-colliculära neuron minskar sin aktivitet. Hos primater ses tydliga reduktioner framförallt vid två si- tuationer; i samband med upptäckten av attraktiva objekt i omgivningen och vid användande av minnet för att rikta ögonen mot en punkt där ett attraktivt objekt tidigare befunnit sig. Av detta ovan kan man dra några slutsatser; under normala omständigheter sysslar de basala ganglierna med att synkronisera automatiska program genererade huvudsakligen från hjärnbarken. Detta kan röra sig om automatiska eller omedvetna program för rörelser eller mental aktivitet, anpassade till omgivningen. Men under vissa yttre omständigheter kan signalförändringar i de basala ganglierna celler facilitera en förändring av sådana pågående automatiska program. Kliniska effekter av lesioner Liksom andra hjärnområden har även de basala gangliernas roll studerats med hjälp av lesionsförsök och genom noggranna studier av patienter med specifika skador. Vad händer då när utflödet från de basala ganglierna förstörs? I ett klassiskt försök (Canvan et al 1989) gjordes bilaterala lesioner på primater i de delar av thalamus som erhåller projektioner från mediala globus pallidus och på så vis förstördes hela det viktigaste utflödet från de basala ganglierna. Efter operationen var alla indviderna uttalat akinetiska men hade paradoxalt återhämtat sig efter 9 33 dagar utan defekter i spontanmotorik, beteende eller precision. Vid en ytlig betrak- telse hade aporna efter denna period inga synliga motoriska handikapp. Kliniska studier av patienter med isolerade lesioner i de basala ganglierna ger ett flertal symptombeskrivningar. Gemensamt för dessa är att patienterna drabbas av någon grad av motorisk eller mental inflexibilitet. Studier av patienter med isolerade lesioner i basala ganglierna visar på några typiska kliniska manifestationer. Lesioner i nucleus caudatus ger i många fall (men inte alla) neuropsykiatriska symtom, blad annat obsessivitet och kompulsivitet och inte sällan, om lesionerna är bilaterala, en beteende störning karaktäriserad av akinetisk mutism ( abulia ), ett tillstånd där varken yttre eller interna stimuli kan förmå patienten att företa sig något. Skador i putamen, det huvudsakliga sensorimotoriska området av de basala ganglierna ger oftast upphov till dystoni. Kunskapen om de basala gangliernas roll kommer också från den ökande erfarenheten från stereotaktiska operationer vid Parkinsons sjukdom. Det har länge varit känt att lesioner i globus pallidus och thalamus paradoxalt nog kan förbättra symptomen vid Parkinsons sjukdom utan att försämra motoriken. Hur kommer det sig då att lesioner inom ett system som är så intimt förknippat med kontrollen av motorik och beteenden ger så skilda kliniska uttryck och ofta endast diskreta symptom trots avsevärda lesioner? De basala ganglierna- en del av ett större distribuerat system Redan 1921 varnade Walshe för att ett deficit inducerat av specifika lesioner i hjärnan nödvändigtvis inte behöver betyda det motsatta till områdets egentliga funktion. Modern teori om hjärnans funktion har 6 ORION PHARMA NEUROLOGI NR

7 idag allt mer orienterats mot att komplexa beteenden styrs av storskaliga parallellprocessande nätverk. Sannolikt är de basala ganglierna och dess egna parallella distribuerade och funktionellt skilda nätverk, del av sådana processer. I ett sådant system kan verksamheten fortsätta, dock suboptimalt, med avsaknad av en komponent. Detta kan vara förklaringar till varför lesioner i de basala ganglierna kan ge så olika och situationsberoende kliniska uttryck. Liknande analogier finns också i beskrivningen av pyramidbandlesioner, denna för motoriken så viktiga kortikospinala bana. Om det nu är på detta sätt att de basala ganglierna bara utövar sin kontroll i parallellt samspel med andra system och att funktionsbortfall härifrån inte nödvändigtvis behöver betyda något, därför att exempelvis motoriksystemet kan fungera, dock suboptimalt, också utan denna basala gangliekontrollhur kommer det sig då att brist på dopamin som vid Parkinsons sjukdom, och som ger upphov till störningar i det striato-pallido-thalamiska utflödet, ger sådana grava störningar i motoriken, medan lesioner i pallidum eller i thalamus i allmänhet inte nämnvärt påverkar motoriken? Lesionsparadoxen Conovans apor hade spontant återhämtat sig efter massiva bilaterala lesioner av utflödet från de basala ganglierna. Det förelåg inga synbara defekter i djurens spontanmotorik, de föreföll lika bra på att utföra finmotoriska moment som de var innan lesionerna. Man lade dock märke till en viktig sak med dessa primater; när man undersökte möjligheten för dem att lära sig ett enkelt visuellt betingat motoriskt test visade de på mycket dålig inlärningsförmåga. Det verkar därför som om man egentligen inte behöver de basala ganglierna för att kunna klara elemäntära och redan inlärda mentala och motoriska processer. I den friska hjärnan förefaller de basala ganglierna bara kontrollera formen på parametrar av sådana processer, ändra inriktningen i vissa lägen, men hjärnan förefaller klara sig hyggligt utan dessa funktioner. Special Movement disorders PET-bild som visar bindning av liganden [11C]CIT-FE, som binder sig till dopaminneuronens nervterminaler. Striatum (nucleus caudatus och putamen) är markerat med konturer. Uppenbarligen uppstår problemen i andra situationer. Det uppenbara är inlärning av nya motoriska och mentala processer. Det andra är då patologiska förändringar av signalflödet från de basala ganglierna går in och stör de thalamo-kortikala förbindelserna. Tremor och levodopa-inducerade dyskinesier vid Parkinsons sjukdom är exempel på symptom som kan botas genom lesioner i de basala ganglierna. Sådana lesioner, om rätt placerade, har karaktären av att inte skapa defekter utan att endast reducera det patologiska symptomet. Det är som om de patologiska signalförändringarna kunde skapa prioritet i det stora distribuerade motoriksystemet och störa funktionen i det. Efter att ha kapat dessa störsignaler kan hjärnan arbeta mer obehindrat, det är i detta sammanhang inte konstigt att lesioner i thalamus eller pallidum förbättrar patienten, bättre med inga signaler alls än dessa förvrängda signaler. Trots allt klarar sig motorsystemet hyggligt utan de basala ganglierna. Dopamin och de basala ganglierna Dopaminerga nervceller projiceras till alla delar av de basala ganglierna med en överväldigande preferens för striatumområdet (nucleus caudatus och putamen). Striatumområdet är den del av de basala ganglierna som först erhåller det kortikala inflödet, för att sedan processa detta vidare genom de striato-pallidala och striato-nigrala utflödesprojektionerna. I relation till övriga delar av hjärnan badar striatumområdet i dopamin. Dopaminerga neuron förefaller ha några karaktäristiska sätt att kommunicera på. För det mesta föreligger ett kontinuerligt toniskt fyrningsmönster, med ibland också skurar av högfrekvent aktivitet ( burst firing ), förenat med ökad dopaminfrisättning. Schultz och medarbetare har i en serie artiklar på ett övertygande sätt visat att de dopaminerga neuronen predikterar belöning men också frånvaro av förväntad belöning. Med användande av avläsning av enskilda dopaminerga nervcellers aktivitets- ORION PHARMA NEUROLOGI NR

8 Movement disorders mönster på vakna primater kunde man visa att de dopaminerga neuronen påtagligt ökade sin fyrningshastighet till bursts om djuren belönades på något sätt i samband med ett beteende. Dess dopamintoppar skedde både om belöningen var väntad eller slumpmässig. Om djuren lärde sig att ett visst beteende eller stimulus var förenat med belöning fyrade dopaminneuronen i samband med aktiviteten innan belöningen erhållits. Det intressanta är att de dopaminerga neuronen kortvarigt helt stannade upp med sin fyrning om en belöning förväntats, men sedan inte kom. De dopaminerga neuronen stimuleras således av belöning men predikterar också på olika sätt fel i belöningar. På detta sätt blir de dopaminerga neuronen den undervisningssignal de basala ganglierna behöver för att rätt föra samman automatiska beteenden. De dopaminerga neuronen talar om vad som är eller inte är viktigt eller attraktivt, men kan också få ett visst beteende att sjunka undan om det inte ges belöning. Dopamin och inlärning Låt oss gå åter till ockulomotorkretsarna. Som tidigare framgår är signaler från de basala ganglierna ett av de inflöden som påverkar sackadrörelser. I ett nyligen publicerat arbete undersökte Kawagoe och medarbetare (Kawagoe et al. 1998) hur nervceller i de basala ganglierna på vakna primater reagerade på primaternas sackader och hur dessa påverkades av belöningar. Här kunde man visa att belöning eller förväntad belöning på ett påtagligt sätt påverkade de striatonigrala cellernas aktivitetsmönster, detta förändrade aktivitetsmönster var också associerat med att de sackader som djuren gjorde mot förutbestämda mål hade kortare latens, snabbare hastighet och stannade mer precist på målet. Och här kommer en viktig poäng: de basala ganglierna inflytande var alltså inte Special De basala ganglierna faciliterar tidigare inlärda automatiska beteenden nödvändigt för att djuren skulle kunna rikta sackader, men den minskning av de nigro-collikulära neuronens fyrning som en basala gangliesignal orsakar, hjälper till att facilitera sackaden. Ett tidigare belönat beteende gjorde alltså att denna facilitering gick ännu bättre. Vad händer då om dopaminet försvinner? Ett typexemel är Parkinsons sjukdom som framförallt orsakar dopaminbrist i sensorimotoriska områden av striatum. Denna dopaminbrist förorsakar ett påtagligt förändrat mönster i stora delar av de basala ganglierna. Den signal som thalamus erhåller från de basala ganglierna, och som skall facilitera samordningen och exekutionen av rätt program, blir då helt annorlunda. Det är troligt att dopaminbristen förorsakar stora bortfall i de belöningspredikteringar som är så viktiga för att cellerna i de basala ganglierna rätt skall kunna gruppera ihop och facilitera adekvata automatiska beteenden. Resultatet blir troligtvis att denna faciliterande aktivitet sjunker undan, kvar blir en rest, en miniatyr av vad som tidigare lärts in; mindre, färre och långsammare rörelser. De basala ganglierna i praktiken Under normala betingelser har vi våra basala ganglier för att ta fram och facilitera automatiska beteende bestående av tidigare inlärda processer. Det kan exempelvis gälla gång, cykling, ögonmotorik och tankeprocesser. Vi behöver inte hela tiden tänka på dessa saker, de basala ganglierna ser till att de är adekvata i förhållande till omgivningen. Vi har lärt oss sådana beteenden huvudsakligen genom belöningsrelaterad inlärning, belöningen är härvid ett vitt begrepp, de dopaminerga nervcellerna bryr sig inte om belöningens natur. Under vissa omständigheter, och dessa betingas av förändringar av viktig eller attraktiv karaktär i omgivningen, kan signalförändringar i de basala ganglierna facilitera en förändring av pågående program. Lesioner inom de basala ganglierna betalas med minskad flexibilitet, de frekventa bytena mellan program blir mindre automatiska och nyinlärningsförmågan försämras, men vanligtvis utan katastrofala följder. Dopaminbrist eller dopamindysfunktion ändrar radikalt på de sätt basala ganglierna väljer ut och faciliterar våra beteenden eftersom dopaminets signalmönster mer än något annat har förmåga att förändra sättet varmed nervcellerna i de basala ganglierna arbetar. Patienten med förändrad dopaminfunktion, eller efter andra förändringar av basala gangliernas signalmönster, blir slav under patologiska automatiska processer; antingen överdrivna sådana som vid korea eller avsaknad av sådan facilitering, som vid parkinsonism. Patienterna kan också vara fastlåsta vid en begränsad repertoar, som vid dystoni eller obsessivitet. Människans hjärna och särskilt dess frontallob inrymmer en betydligt större arena för lagring och framtagning av komplexa beteenden jämfört med de primater som studeras i neurofysiologiska studier. Därför kan exempelvis ockulomotorkretsarna endast tjäna som ett illustrativt exempel hur systemet kan tänkas fungera. Vi har utrustats med en unik förmåga för planering men också med en förmåga att skjuta upp belöningar till framtiden och vi kan därmed, till skillnad från primater, genomföra betydligt komplexare beteenden över betydligt längre tid och ändå sätta den eventuella belöningen i relation till allt detta. Hur många av oss har inte märkt att vår förmåga att genomföra komplexa saker förbättras om man uppmuntras eller belönas på något sätt eller motsatsen? Till detta, och mycket mer har vi de basala ganglierna. 8 ORION PHARMA NEUROLOGI NR

9 Special Movement disorders Tremor Av Bo Johnels Tremor definieras som en oscillatorisk rörelse i någon del av kroppen, framkallad av en alternerande aktivering av flexor och extensormuskulatur runt en led. Även om man kanske främst förknippar tremor med Parkinsons sjukdom så är denna typ av skakningar relativt vanligt förekommande. I en undersökning av friska frivilliga sågs en påvisbar postural tremor hos 96% och av måttlig amplitud i 28% (Louis et al. 1998). Tremor är vanligen ett ofrivilligt fenomen även om det någon gång kan förekomma som funktionellt symtom. Olika typer av tremor Man skiljer vanligen på vilotremor och aktionstremor. Aktionstremor indelas i sin tur i ett flertal typer, se faktarutan. Vilotremor förekommer när en extremitet vilar avlastad tyngd och dämpas eller försvinner vid muskelaktivering. Den ses så gott som aldrig i huvud eller bål. Frekvensen är låg (4 7 Hz) och tremorn uppfattas som en grovvågig skakning av extremiteten. Vilotremor är karakteristisk för Parkinsons sjukdom och förekommer vanligen inte vid andra tremorformer om inte skakningarna vid dessa är mycket kraftiga. När den förekommer i handen får den ofta ett karakteristiskt utseende, där tummen rör sig i små cirklar mot de övriga fingrarna, pillertrillartremor. Vid kraftig Parkinsontremor återkommer skakningarna vanligen inom några sekunder vid aktivering av extremiteten. Man talar då om aktiverad tremor. Dess natur är satt under debatt, vissa anser den som en aktiverad, förstärkt fysiologisk tremor (Forssberg 1999). En form av vilotremor kan också uppkomma vid mesencefal skada och vid lesion i pedunculus cerebellaris superior, t.ex. vid Benedikts syndrom. Likaså kan en långsam vilotremor (och stundom aktionstremor) uppträda vid skador på lägre hjärnstamsnivå omfattande bl.a. oliven och cerebellum (myorytmi, 1 3 Hz). Ingen funktionsnedsättning Vilotremor brukar inte ge upphov till en funktionsnedsättning i den Vilotremor är ett socialt bekymmer extremitet som drabbas, det brukar gå bra att äta, dricka, skriva, knäppa knappar m.m. Den kan däremot vara problematisk i sociala sammanhang och synnerligen irriterande. Om den uppträder som aktiverad tremor blir den dock ofta handikappgivande. Patologiska studier (Jellinger et al. 1999) har visat att den tremordominanta formen av Parkinsons sjukdom, vilken anses som den mest benigna formen med långsam progress och lägre handikapp, karakteriseras av bortfall av dopaminceller i den laterala s.k. A8- delen av substantia nigra till skillnad från bortfallet vid den mer allvarliga akinetiskt rigida formen där skadan omfattar celler i det s.k. A9-området. Axonerna från dessa områden innerverar olika delar av striatum. Postural tremor Postural tremor är den vanligaste formen. Den karakteriserar essentiell tremor, en tremorsjukdom på hereditär (autosomalt dominant) bas som uppträder med en prevalens på ca. 1%. Endast i svåra fall uppträder här skakningar i vila. Vanligast ser man darrning av handen med ca 5-10 Hz frekvens när patienten lyfter ett glas eller håller händerna framsträckta. Även huvudet kan vara engagerat, oftast med en nej-nej skakning, liksom talet kan påverkas. Essentiell tremor förekommer även associerat med övriga symtom vid Parkinsons sjukdom och dystonisjukdomar (Deuschl et al. 1998). Det är välbekant att essentiell tremor vanligen dämpas av alkohol i små mängder liksom av ospecifika betablockare, bland vilka propranolol är effektivast (Jankovic&Marsden 1993). Kinetisk tremor Kinetisk tremor (intentionstremor, cerebellär tremor) uppkommer vanligen till följd av lesioner i lillhjärnans efferenta bansystem (Lou& Jankovic 1993). Frekvensen är vanligen 5-8 Hz, d.v.s. liknande den vid Parkinsons sjukdom. Oscilla- ORION PHARMA NEUROLOGI NR

10 Movement disorders tionen är av dystaktisk karaktär. Den tilltar vanligen vid ansträngning och försök till precision i rörelsen, t.ex. vid finger-näs-testet, och den är mer oregelbunden och ryckig än övrig tremorformer. Tabell Terminologi A. Vilotremor B. Aktionstremor 1. Postural 2. Kinetisk a. initial b.dynamisk c. terminal (intentionstremor) C. Sysselsättningsrelaterad (Task Specific) D. Hjärnstamstremor (Ortostatisk tremor) E. Isometrisk tremor m.fl. specialfall Ortostatisk tremor Ortostatisk tremor är en snabb (14 16 Hz) darrning i ben och bål, men även kranialmuskler kan vara engagerade. Den ses vanligen i stående och patienterna klagar ofta över balansosäkerhet och benkramper (Boroojerdi et al. 1999). Det senare symtomet uppkommer möjligen till följd av tetanisk kontraktion av vadmusklerna. Symtomet kan svara på levodopa vilket indikerar engagemang av substantia nigra. Sysselsättningsrelaterad tremor anses sannolikt vara förenad med dystoni, t.ex. vid skrivkramp, och egentligen således vara en oscillatorisk dystoni (kokontraktion av musklerna). Läkemedelsbehandling Vilotremor vid Parkinsons sjukdom behandlas i första hand med levodopa. Ibland kan bättre effekt erhållas vid kombination med dopaminagonister t.ex. pramipexol. Antikolinerga preparat och atypiska neuroleptika (klozapin) har visats ha anti-tremoreffekt om än av Special lägre grad än dopaminerga preparat. klozapin är potentiellt riskabelt då det kan ge agranulocytos, se FASS. Postural tremor behandlas i första hand med betablockare (se ovan) men också primidon kan prövas. Primidon är starkt sedativt, gör därför en mycket försiktig upptrappning från ca 25-62,5 mg till natten. Tillägg av små doser bensodiazepiner kan vara av värde för att minska stress och ångestrelaterad förstärkning av skakningarna. Botulinumtoxinbehandling kan prövas om ovanstående farmakabehandling ej ger tillräckligt gott resultat och de aktuella muskelgrupperna ej har för omfattande volym. Kirurgisk behandling Thalamotomi och kontinuerlig elektrostimulering (Deep Brain Stimulation, DBS) i thalamus (VIM) eller nucleus subthalamicus (STN) ger oftast en mycket god dämpning av skakningarna både vid Parkinsons sjukdom och vid essentiell tremor. Dämpningen är ca 85% och total tremorfrihet kan uppnås i enstaka Tremor kan framgångsrikt behandlas med farmaka eller med kirurgi fall. Elektrostimulering har fördelar framför thalamotomi eftersom stimuleringen kan justeras till läge och intensitet efter behovet i det enskilda fallet och också kan ges bilateralt om så är nödvändigt. Stimuleringen bör ges i STN vid Parkinsons sjukdom eftersom den då har effekt även på rigiditet och akinesi (Krack et al. 1998). Special Sedan 1993 har ORION PHARMA NEURO- LOGI årligen presenterat ett specialområde, som i mån av tillgång finns att erhålla som särtryck*. Beställ direkt från Orion Pharma, Medicinsk Service, Box 334, Sollentuna Tel Fax , E-post: info@orion.se De hittills utkomna specialnumren är 1993 Barnneurologi 1994 Parkinsons sjukdom* 1995 Alkohol och CNS* 1996 CNS och trafik* 1997 Genetik för kliniker* 1998 Neuroimmunologi för kliniker* 1999 Movement disorders 10 ORION PHARMA NEUROLOGI NR

11 Special Movement disorders Ataxi fenomenologi Av Lars Forsgren Ataxi är ett grekiskt ord som betyder frånvaro av ordning, eller som en norrlänning skulle uttrycka det, oordning. Det som är i oordning är samordningen av viljemässiga rörelsers olika komponenter, vilket vi brukar kalla för en koordinationsstörning. Bristande samordning av olika musklers aktivitet leder till att en ändamålsenlig rörelse inte kan utföras. Muskelaktiviteten är störd på flera sätt och detta leder till olika rörelsestörningar (tabell). Dekomposition och bristande synergi är synonymer till ataxi och innebär att rörelsen är defekt i sin precision och klumpig till följd av bristande samordning av ingående musklers aktivitet. Ett exempel på detta är bristande förmåga att utföra alternerande rörelser, vilket kallas dysdiadochokinesi, vanligen undersökt med pronations-supinationsrörelser i armarna. Dys/hypo/hyper-metri innebär att rörelsen ej når sitt mål utan avvikelser i rörelsebanan. Detta kallas ibland för intentionstremor men rörelsen har inte den oscillerande rytmiska karaktär som kännetecknar tremor. Rörelsen är ryckig och har karaktären av dysmetri snarare än tremor. En båltremor eller huvudtremor av rytmisk karaktär kan förekomma vid cerebellära skador. Rebound innebär en nedsatt förmåga att bromsa en rörelse. Rebound testas med Holmes (eller Stewart- Holmes) rebound test då man plötsligt släpper motståndet mot en arm som försöker böja i armbågsleden. Normalt bromsas rörelsen snabbt av triceps men vid cerebellär skada aktiveras triceps sent och ofullständigt med nedsatt bromsning av rörelsen som följd. Förutom koordinationsstörningar vid ataxi i extremiteter, bål eller huvud kan även ögonmotorik och tal påverkas. Talet kan vara långsamt, sluddrande, monotont och ibland är röststyrkan för olika Tabell Vid ataxi är rörelsen störd i initiering avslutning omfång hastighet duration kraft manifesteras i stavelser kraftigt varierande. Nystagmus (vanligen blickriktningsnystagmus) och dysmetri av ögonrörelser kan ge övergående nedsättning i synskärpan och accentuerad ostadighetskänsla. Cerebellär ataxi innebär att ataxin orsakas av skador och sjukdomar i cerebellum eller i de proprioceptiva bansystem i ryggmärgen de spinocerebellära banorna som går till cerebellum på samma sida. Cerebellär ataxi kan också orsakas av lesioner i cerebellums afferenta och efferenta förbindelser med hjärnstammen. Termen sensorisk ataxi brukar användas för ataxi som (till skillnad från cerebellär ataxi) kan kompenseras av synen och som förvärras i mörker eller blundande. Lesionen vid sensorisk ataxi sitter i proprioceptiva banor som når cortex (medveten proprioception). Dessa bansystem är perifera nerver, ryggmärgens baksträngar och dess vidare förlopp kontralateralt i hjärnstammen upp till thalamus. dekomposition dyssynergi/asynergi dysmetri/hypermetri/hypometri dysdiadochokinesi/ adiadochokinesi tremor rebound ORION PHARMA NEUROLOGI NR

12 Movement disorders Special Ataxi Av Lars Forsgren Ataxi är ett symtom som kan förekomma vid ett stort antal sjukdomar. De flesta former av ataxi debuterar som en ataktisk gångstörning. Dysartri är ett annat vanligt och tidigt symtom. Ataxi beror antingen på lesioner i cerebellum, i cerebellums afferenta eller efferenta bansystem eller i störningar i det proprioceptiva inflödet via ryggmärgens baksträngar. Vid lesioner i förbindelser mellan cerebellum och den kontralaterala storhjärnshemisfären finns ofta en pares som dominerar och döljer ataxin. Nedanstående översikt över ataxi är på intet sätt fullständig. Här redovisas de vanligaste formerna av progredierande ataxi, där ataxi även är det dominerande symtomet. Tonvikten ligger på hereditära ataxier. Akut uppkommen ataxi som kan ses bland annat vid cerebrovaskulärt insjuknande berörs ej. Utredning Ataxiutredningens mål är att identifiera en specifik sjukdom/syndrom för att därigenom möjliggöra behandling om sådan finns, ge genetisk rådgivning i hereditära fall, eller ge allmän prognostisk information för planering av framtiden. Kännedom om ataxins klinik (typ och utbredning), debutålder, debutsätt (kongenital, akut, subakut, episodisk eller kroniskt progressiv), hereditet, samt associerade neurologiska eller icke-neurologiska symtom ger vägledning i diagnostiken och uppläggningen av diagnostiken. Behandlingsbara orsaker till ataxi är sällsynta men bör naturligtvis uteslutas (Tabell 1). I tabellen ingår sjukdomar där behandling kan leda till förbättrad funktionsförmåga, eller förhindra/reducera fortsatt progress. Utredningen av alla patienter med oklar ataxi bör inkludera följande undersökningar (Tabell 2). Neuroradiologisk utredning i form av magnetkameraundersökning (MRI) bör utföras på alla fall med ataxi av oklar genes för att bland annat utesluta expansiv process i bakre skallgropen. Hos en patient utan känd förekomst av ataxi i släkten kan avvikande signalintensitet vid MRI tyda på MS, tumör eller stroke, och atrofi av cerebellum eller hjärnstam kan tyda på alkoholmissbruk, hypothyreos, sporadisk ataxi av oklar genes, eller en recessivt ärftlig ataxi där Friedreichs ataxi är klart vanligast (dominanta ataxiformer är möjligt men mindre troligt). Om MRI-undersökningen är normal bör man ha tänkt tanken Creutzfeldt- Jakobs sjukdom. Hos patienter med känd ataxi i släkten kan avvikande signalintensitet vid MRI bl. a. tyda på familjär MS, tumör (von Hippel-Lindaus sjukdom) eller stroke (CADASIL). Atrofi av cerebellum eller hjärnstam ses främst vid hereditära ataxiformer. Dessa kan vara episodiska (episodisk ataxi av typ 1 eller 2) eller progredierande. Vid recessiv nedärvning är Friedreichs ataxi mest sannolikt och vid ett dominant nedärvningsmönster någon av de autosomalt dominanta cerebellära ataxierna. Vid nedärvning som alltid sker via mamman bör mitokondriell sjukdom övervägas. Recessivt nedärvda ataxier Friedreichs ataxi (FA) är inte bara den vanligaste recessivt nedärvda ataxisjukdomen utan den vanligaste nedärvda ataxin överhuvudtaget med en prevalens på 2/ Klassisk FA debuterar före 25 års ålder. Förutom ataxi och dysartri ses bortfall av reflexer i benen till följd av en sensorisk axonal neuropati samt pyramidbanepåverkan i form av positiv Babinski. Andra vanliga fynd är reflexbortfall i armarna, bortfall av ledkinestesi och vibration i benen samt skolios. Kardiomyopati är debutsymtomet hos 5%. Symtom och undersökningsfynd framgår av tabell 3. Några varianter av Friedreichs ataxi har fått egna namn. LOFA står för late onset FA och kännetecknas av debut efter 25 års ålder, milda symtom och långsam progress. FARR innebär FA med retained reflexes. Denna form har också ofta sen debut, milda symtom och långsam progress. Vid FA (inklusive dess varianter LOFA och FARR) beror sjukdomen på en mutation i kromosom 9 som orsakar ett ökat antal repetitioner av de 3 basparen GAA i en gen som kodar för proteinet frataxin. Normalt innehåller genen 6 34 GAAsekvenser men hos den sjuke är antalet över 100. Följden blir ett minskat uttryck av frataxin (loss of function). Eftersom sjukdomen är recessiv är allelen som ärvts från vardera föräldern expanderad. Expansionen på den kortare allelen är korrelerad till ålder vid debut, ålder för rullstolsberoende samt förekomst av skolios, kardiomyopati och diabetes. Ovanligare är att sjukdomen orsakas av en expansion av den ena allelen och en punktmutation av den andra allelen. Ingen anticipation (se nedan) finns vid FA. Ataxia Telangiectasia debuterar 12 ORION PHARMA NEUROLOGI NR

13 Tabell 1 Behandlingsbara orsaker till ataxi Alkoholmissbruk Multipel skleros Expansiva processer i bakre skallgropen (tumörer, cystor, hydrocefalus) Selektiv E-vitaminbrist Abetalipoproteinemi Hypothyreos Wilsons sjukdom Paraneoplastiska tillstånd Tabell 2 Utredning av alla patienter med ataxi av oklar genes MRI Neurografi EKG Röntgen pulm Genetisk analys Thyroideaprover E-vitamin ALAT, ASAT, gamma-gt Ceruloplasmin Laktat Utredningen anpassas till fynden ger t. ex. MRI-undersökningen genesen görs ej övriga undersökningar. Utredningen vidgas (organiska syror, långkedjiga fettsyror, lysosomala enzymer m.m.) om ej ovanstående ger genesen. Tabell 3 Friedreichs ataxi: symtom och undersökningsfynd Ataxi Dysartri (nästan alla inom 5 år från debuten) Central pares (lätt), ssk i benen med pos Babinski (kan saknas hos enstaka) Sensibilitetsnedsättning: ssk position och vibration tidigt o alltid inom 2 år från debut Övriga känselkvaliteter kan påverkas senare. Reflexbortfall, ssk i benen hos nästan alla pat inom ett par år Atrofi av distala små muskler Hypotoni (tonus kan också vara normal och i enstaka fall ökad) Störd ögonmuskelmotorik: fixationsinstabilitet, nystagmus ovanligt, ej oftalmoplegi Optikusatrofi hos 30 % ± synstörning Sensorineural hörselnedsättning hos 20% Kyfoscolios % Pes cavus och pes equinovarus >50% Kardiomyopati Diabetes mellitus 10% Tabell 4 Sjuk- dom ADCA I Ataxi, dysartri, oftalmo- plegi, optikusatrofi, pyramidala och X- pyramidala symtom A DCA II Ataxi, dysartri, retinopati, oftalmoplegi, X-pyramidala symtom ADCA III Ingår ej Klinik Sjuk- Lokalis- dom ation Mutation SCA1 SCA2 SCA3/ MJD Special Movement disorders Klinik 6 p, CAG Ataxi, dysartri, oftalmoplegi, ofta hyperreflexi 12q, CAG Som SCA 1 men mer uttalad anticipation, ofta hyporeflexi 14q, CAG Som SCA1 men ofta uttalade X-pyramidala symtom. Stor fenotypisk variabilitet S CA4 14q,? Ataxi, dysartri, sensorisk axonal polyneuropati, pyramidala symtom SCA7 3 p, CAG Ataxi, dysartri, retinopati, oftalmoplegi, pyramidala symtom, lätt polyneuropati Ataxi, dysartri S CA5 11,? Ataxi, dysartri SCA6 DRPLA 19p, CAG Ataxi, dysartri, nystagmus, diplopi, pyramidala symtom 12p, CAG Ataxi, dysartri+epilepsi, myoklonus (unga), choreatetos, ev demens (vuxna) Klassifikation av autosomalt dominanta cerebellära ataxier (ADCA) enligt Harding och motsvarigheter enligt genetiska fynd (SCA=spinocerebellär ataxi, DRPLA= dentatorubropallidoluysian atrofi och MJD=Machado-Josephs disease). som ataxi redan vid 1-årsåldern vilket är sällsynt för FA. Förutom progredierande ataxi med dysartri, ses vid TA även bradykinesi, choreoatetos. Oculokutana telangieektasier tillkommer vid 3-6 års ålder. Mildare varianter med senare debut finns. Mutationen sitter på kromosom 11 och kan ha betydelse för omhändertagandet av DNA-skador. Dominanta ataxier Klassifikationen av hereditära cerebellära ataxier har varierat genom åren och har av de flesta upplevts som en svårgenomtränglig terminologisk djungel. De första klassifikationerna baserades på neuropatologiska fynd. Svagheterna med en neuropatologisk grund för klassifikation var bl. a. att den endast kunde göras när patienterna var avlidna och en bristande samstämmighet mellan olika patologer i karakteristiken av fynden kom en klassifikation där man använde termen olivopontocerebellär atrofi (OPCA I V) som baseras på genetisk och klinisk information utöver patologin. Även denna klassifikation är svår att använda beroende på överlappning av kliniska och patologiska fynd mellan grupperna. Harding utvecklade OPCAklassifikation av de dominant nedärvda cerebellära ataxierna på basen av debutålder och den kliniska bilden i ett antal familjer och använde termen Autosomalt Dominanta Cerebellära Ataxier (ADCA). De genetiska framstegen i analysen av familjer med autosomalt dominant cerebellär ataxi har under 90-talet resulterat i en genetiskt baserad klassifikation som benämns SCA, som står för spinocerebellära ataxier (Tabell 4). Alla dessa ataxiformer visar sig bero på mutationer, i de fall där mutationen identifierats, som ger upphov till expansion av en trinukleotidsekvens, CAG. Förutom SCA 1 7 har under det senaste året även några andra autosomalt dominanta cerebellära ataxiformer identifierats som sannolikt kommer att kallas SCA 8, 9 o.s.v. Gemensamt för alla dominant nedärvda CAG-expansionssjukdomar, med viss osäkerhet för SCA6, är att de uppvisar anticipation, d.v.s. en benägenhet att insjukna tidigare och med allvarligare sjukdomsutveckling successivt i generationerna. Anticipation beror på att CAGsekvensen blir längre i varje kom- ORION PHARMA NEUROLOGI NR

14 Movement disorders mande generation och ses främst vid nedärvning via fadern. Funktionen av det muterade proteinet vid SCA-sjukdomarna är okänd (med undantag av SCA 6 som drabbar en kalciumkanal) men, liksom för andra CAG expansionssjukdomar, tror man att mutationen ger sjukdom inte genom förlust av proteinets normala aktivitet utan genom att proteinet får en ny funktion som är skadlig (gain of function) En genomgång 1998 av de kliniskt genetiska laboratorierna i Lund, Göteborg, Stockholm, Uppsala och Umeå visade att man analyserade för flertalet av de kända mutationerna som orsakar cerebellära ataxier. Den vanligaste autosomalt dominanta ataxiformen som identifierats i landet var SCA 7 följt av SCA 3 och SCA 2. SCA 7 SCA 7 har den mest instabila mutationen av alla CAG-expansionssjukdomarna. Normalt är antalet CAGsekvenser 4-17 och vid mutation kan det variera mellan Sjukdomen finns beskriven från många länder. Till följd av den stora variationen i antalet CAG-sekvenser varierar debutåldern mellan 3 månader upp till 60 år. I de tidigt debuterade fallen har sjukdomen en allvarlig utveckling med död inom ett par år. Barnen har ofta en öppenstående ductus arteriosus. Ataxi och dysartri är de vanligaste debutsymtomen och utvecklas hos alla. Visusnedsättning p.g.a. retinal degeneration finns hos nästan alla. Över 45 år kan gå mellan debut av cerebellära symtom och visusnedsättning. Omvänt överstiger latensen aldrig 9 år. Visuspåverkan är vanligen debutsymtomet om debuten sker före års ålder och stört färgseende föregår visusnedsättningen. Andra symtom som kan förekomma är störd ögonmuskelmotorik (nystagmus, förlångsammade saccader, supranukleär blickpares), övre motorneuron påverkan (livliga reflexer, positiv Babinski, spasticitet), polyneuropati (känselnedsättning, muskelatrofi), dysfagi, extrapyramidala symtom, kognitiv störning, störd blåsfunktion, sfinkterstörningar, hörselnedsättning och ansiktsmyokymier. Special SCA 3/Machado- Josephs disease Denna sjukdom kallas i litteraturen ömsom SCA 3 och ömsom Machado-Josephs sjukdom. Tidigare trodde man att det rörde sig om två olika sjukdomar men den genetiska analysen visar att det är samma sjukdom med likartad klinik. Den muterade genen på kromosom 14 har normalt CAGsekvenser. Hos de Tabell 5 Typ Debut-- ålder sjuka har mutationen gett en expansion till CAG-sekvenser. Denna mutation visar i jämförelse med SCA 7 bara en lätt instabilitet med en nettoökning av 1-2 sekvenser per generation och juvenila fall förekommer även vid maternell nedärvning. SCA 3 debuterar mellan 5 65 år. Den varierande kliniska bilden beror bl. a. på varierande genetisk bakgrund i olika populationer och debutåldern (Tabell 5). Extrapyramidala symtom är ovanligt i Europa förutom Azorerna. Av de kliniska typerna är typ 2 klart vanligast och utgör cirka 75% av alla SCA3. SCA 2 Den muterade genen på kromosomen 12 har expanderat till minst 34 CAG-sekvenser jämfört med normala Kan debutera mellan 2-67 års ålder. Den kliniska bilden liknar andra autosomalt dominanta ataxiformer med ataxi och dysartri som huvudsymtom och en rad andra symtom, t. ex. postural tremor, störd ögonmuskelmotorik, dysfagi, spasticitet, muskelatrofi, fasciculationer, myokymier, polyneuropati, extrapyramidala symtom, kognitiv störning, störd blåsfunktion. Differentialdiagnostik mellan olika hereditära ataxier Kliniskt är det många gånger svårt att skilja olika ataxiformer från varandra. Har patienten en ren cerebellär ataxi med dysartri och få övriga symtom klassificeras det kliniskt som ADCA III (Tabell 4). Om ataxi och tidig förekomst av visus- Repeats Klinik 1 < 25 > 75 Rigiditet, dystoni, ataxi, nystagmus, diplopi, oftalmoplegi > 73 Ataxi, pyramidbanestörningar, bulbär störning, nystagmus, långsamma saccader, diplopi, oftalmoplegi, perifer nervpåverkan, faciala och linguala fasciculationer, lätt kognitiv störning 3 > 40 < 72 Ataxi, perifer nervpåverkan ( 4) Parkinsonism, perifer nervpåverkan Kliniska former av SCA3/MJD påverkan och retinopati är det troligen SCA 7 (ADCA II). Ataxi och en rad andra symtom talar för ADCA I. Kliniskt kan man dock inte ställa någon säker diagnos på vilken ataxisjukdom en patient har såvida det inte finns någon annan i släkten som är diagnosticerad med genetiska test. Om osäkerhet om ataxiformen råder bör genetiska test utföras. Finns en kliniskt riktad misstanke om en specifik sjukdom sker analysen i första hand för denna. Om inte bör man först undersöka om det rör sig om Friedreichs ataxi, SCA 7 och SCA 3. Får man inte napp på dessa rekommenderas analys av SCA 1, 2, 6 och DRPLA. Analys bör även utföras av sporadiska fall med oklar genes eftersom frånvaro av andra kända fall i släkten med liknande sjukdomsbild inte utesluter en genetisk orsak. 14 ORION PHARMA NEUROLOGI NR

15 Special Movement disorders Dystoni Av Mårten Kyllerman Dystoni har definierats som ett syndrom med ihållande kontraktioner av muskulaturen som medför upprepade, spänt vridande rörelser eller kroppsställningar. Dystoni utlöses eller förstärks ofta av viljemässiga rörelser och påverkas starkt av emotionella faktorer. Dystoni har en relation till sömn-vakenhet, som regel med lindring under djup sömn. Nedsatt inhibition på både kortikal och subkortikal nivå medför en kokontraktion av muskulära agonister och antagonister. Dystonin han vara generellt utbredd och då särskilt markant i axial muskulatur med våldsamma bålspänningar, som vid dystonia deformans, eller vara fokal och lokaliserad till nacken, ett med dystoni tillsamans med annan neurologi, t ex dystoni med parkinsonism eller dystoni med myoklonus. Även här kan en neurokemisk rubbning vara bakomliggande orsak. Dystoni-plussyndrom Dystonin förekommer tillsammans med andra neurologiska avvikelser. Patofysiologin är sannolikt neurokemisk. Dystoni med parkinsonism Dystoni som svarar på L-dopa GTP cyclohydrolase I brist, DYT5 autosomalt dominant 14q22, första steget i BH4(tetrahydrobiopterin)- syntesen Tyrosinhydroxylas-brist autosomalt recessiv, genlokus på kromosom 21 Andra sjukdomar med biopterinbrist autosomalt recessiva, fyra typer, autosomalt recessiv, dopaminagonist svarande form Dystoni med myoklona ryck, DYT11 autosomalt dominant, 9q34 lokus utesluten dystoni-myoklonus, svarar på alkohol Dystonia is a syndrome of sustained muscle contraction, frequently causing twisting and repetitive movements or abnormal postures Dystonia Medical Research Foundation 1988 ben, en arm eller en hand. Tonusrubbning av muskulaturen blandas ofta med koordinationsrubbning av motoriken och man kan med fog tala om dyskinetiska-dystona syndrom genom att atetos-korea-tremor och dystoni flyter in i varandra. Dystoni - tillstånd De stora framstegen inom genetiken har medfört att man övergivit indelningen i idiopatisk och symptomatisk dystoni. Primär dystoni är tillstånd då dystoni är den enda neurologiska rubbningen, möjligen med undantag av tremor. Orsaken kan vara en neurokemisk dysfunktion. Dystoni-plussyndrom är tillstånd Primära dystonier Dystonin förekommer utan andra neurologiska avvikelser. Patofysiologin är sannolikt neurokemisk: transmittor- eller synapssjukdom. Dystonia deformans (torsionsdystoni) DYT1, 9q34.1, familj av Clp proteas/värmechocksprotein, autosomalt dominant, 30-40%-ig penetrans. Familjär kraniell och extremitetsdystoni DYT6, 8p21-q22, barndomseller vuxendebuterande Familjär torticollis DYT7 I, 18p eller icke genlokaliserade familjetillstånd, autosomalt dominant, vuxendebuterande Sekundära dystonier är resultatet av anatomiska skador eller farmakologisk påverkan på nervsystemet. Neurodegenerativa dystonier är progredierande tillstånd med ökande neuronbortfall i nervsystemet. Hereditära, neurometaboliska sjukdomar ligger oftast bakom. Paroxysmala dystonier kännetecknas av spontana eller provocerade dystona attacker. Annan neurologi kan förekomma samtidigt t. ex. tremor, spasticitet, dyskinesi. Dystoni - exempel Det bästa exemplet på en primär dystoni är dystonia musculorum deformans, kliniskt karaktäriserad i början på detta sekel. Debuten sker oftast i barndomen och praktiskt taget alltid före 40 års ålder. De första dystona symptomen brukar komma från ett ben eller en arm och generaliseras med undantag av muskler som är innerverade av kranialnerver. Samma dominanta gen orsakar dystonia deformans i både Askenasi och icke-askenasi släkter i motsats till vad man trodde tidigare med 30 40% penetrans och därigenom s.k. fenotypiskt överhoppade generationer. Genen är lokaliserad och kodar för ett proteas vars funktion vid sjukdomen man inte är klar över. Tortikollis med vuxendebut kan förekomma som ett familjebundet tillstånd och en form har nyligen genlokaliserats till kromosom 18p. Dystoni med diurn variation, Segawa-typ anses nu ingå i en grupp tillstånd med dystoni och parkinsonism som svarar på L-dopabe- ORION PHARMA NEUROLOGI NR

16 Movement disorders Special Sekundära dystonier Sekundära till identifierade lesioner eller funktionsrubbningar i basala ganglier Perinatal cerebral hjärnskada Dyston cerebral pares (tonusväxlingssyndrom) status post kärnikterus eller perinatal asfyxi hos fullgånget barn Postnatal hjärnskada Encefalit Trauma Hypoxisk (drunkningstillbud) Cerebrovaskulära. AVM (arterio-venös missbildning) Moya-moya Trombosbenägenhet Diverse Neurotoxiska (CO, överdosering av neuroleptika) Hypoparathyroidism Lesioner i basala ganglier handling. En beteckning för denna grupp är L-dopa responsive dystonia. Låg dos L-dopa ger en normalisering av motoriken hos den unga eller äldre patienten. De första symptomen kommer oftast från benen, som stelnar efter att barnet varit i gång ett längre tag, oftast på eftermiddagen. Behovet av medicinering är livslångt. Toleransutveckling och on-off-fenomen uppstår inte. Tillståndet är autosomalt dominant med en variabel och könsrelaterad preferens för kvinnor. Inom gruppen har man identifierat olika mutationer av enzymet cyclohydrolas. Detta katalyserar det första steget i biosyntesen av tetrahydrobiopterin, vilket i sin tur fungerar som ko-faktor i syntesen av biogena aminer. Ett resultat är låga dopaminkoncentrationer i striatum. Enstaka fall har identifierats i Sverige. Dystoni med myoklonus som svarar på alkohol är ännu inte säkert genlokaliserad. Den leder i många fall till ett handikappande tillstånd. Debuten sker antingen med dystoni hos småbarn eller med myoklonus och skrivkramp hos skolbarn och kan i värsta fall utvecklas till en svår oscillerande båltremor-dystoni hos vuxna. Lindringen av alkohol leder ibland till socialt tragiska konsekvenser. Genen har en omfattande spridning i vårt land och tillståndet tycks ha letat sig in i den svenska skönlitteraturen (Sven Delblancs serie om Marias döttrar). Cerebral pares är en samlingsbeteckning på lesioner eller utvecklingsrubbningar som drabbar det omogna nervsystemet före 2 års ålder. Omkring 10% av all CP består av extrapyramidala tillstånd. Vanligast är tonusväxlingssyndromet, dyston CP, som består i en neonatalt reflexstyrd motorik, skiftningar i grundtonus och relativt välbevarade kognitiva funktioner. Riskgruppen för närvarande är de fullgångna barn som utsätts för en svår perinatal asfyxi och får hypoxiskt-ischemiska skador på striatum. De centrala kärnorna har selektivt höga perfusionskrav i denna ålder. Kärnikterus till följd av bilirubinskador är nu ett passerat kapitel i Dystoni med myoklonus som lindras med alkohol svensk sjukvård till följd av allmän profylax, men en verklighet för de barn i invandrade grupper som fötts under helt andra och osäkrare förhållanden. Lesch-Nyhans sjukdom drabbar enbart pojkar och beror på en defekt i metabolismen av hypoxantin. Det finns flera mutationen i genlokus för ett transferasenzym med litet olika fenotyper. Ett typiskt förlopp är hypotonus under första året som utvecklas till torsionsspasmer och ökande spasticitet. Ett oförklarat drag är barnens benägenhet till bitskador av läppar och fingrar. Urinsyra i serum och urin är ökad och ibland sker debuten som njursten. De sekundära effekterna, men inte neurologin, påverkas av allopurinol. Juvenil Huntingtons sjukdom yttrar sig ofta som progredierande dystoni och rigiditet med hypokinesi. Det typiska är att det drabba- Neurodegenerativa dystonier(i) Den patofysiologiska bakgrunden är en identifierad neuronförlust Könsbundet recessiva Lubag, DYT3, Xq 13 Filippinsk dystoni-parkinsonism Pelizaeus-Merzbacher, Xq21.2-q22, proteolipid proteindefekt medfödd och klassisk form Lesch-Nyhan, Xq26-27, HGPRTbrist, självmutilerande Autosomalt dominanta Juvenil Huntington, 4p16.3, huntingtin, rigid-dyston variant DRPLA (dentato-rubro-pallidoluyisisk atrofi) kromosom 12 CAG repeat expansion, dystonimyoklonus, Japansk befolkning Mitokondriella Leigh s, mtdna och ndna LHON (Lebers hereditära optikusneurit) Neurodegenerativa dystonier(ii) Den patofysiologiska bakgrunden är en identifierad neuronförlust Autosomalt recessiva Wilson, 13q14.3 Cu-transport-ATPas defekt Niemann-Pick typ C, 18p1, defekt esterifiering av kolesterol genom störd lysosomal transport GM1, GM2, MLD kan ha dystoni som delkomponent Glutarsyreuri typ 1, 19p13.2 selektiv basal ganglie- och GABA-neuronskadande, glutaryl-coa defekt Störd metabolism av grenade aminosyror. Selektiv destruktion av basala ganglier vid metylmalon- och propionsyreuri Ataxia telangiectasia, 11q22-23, defekt reparationsenzym av DNA Hallervorden-Spatz, 20p Ca-Fe inlagringar i basala ganglier inklusioner med sferoider de barnet har en far med adult subklinisk form av sjukdomen, trots att det rör sig om en autosomalt dominant nedärvning. En betydande andel av patienter med störningar i den mitokondriella andningskedjan har extrapyramidala neurologiska symptom. Lebers hereditära opticusneurit förekommer ibland i kombination med fokal dystoni eller dystoni med spastisk parapares och mutationer i mitokondriellt DNA av komplex I. Andra exempel är striatal nekros, som finns beskrivet i flera generationer 16 ORION PHARMA NEUROLOGI NR

17 Special Movement disorders Paroxysmala dystonier Dystonin uppstår som spontana eller provocerade attacker Andra neurologiska avvikelser kan förekomma samtidigt med tremor Paroxysmal non-kinesigen dyskinesi, PNKD, DYT8 Mount-Rebacks dystona form. 2q33-35, lokus i ett cluster av Na-kanal gener Långa attacker (10 minuter till timmar), sporadiska (några gånger per dag) Utlösta av trötthet, hunger, kaffe, alkohol, tobak, men ej av rörelse eller aktivitet Minskas av klonazepam oxazepam, acetazolamid Episodisk koreoatetos/spastisk paraplegi, CSE 1p , lokus i cluster av K- kanal gener Långa attacker (20 minuter), sporadiska (från två per dag till två per år) Utlösta av aktivitet, stress, sömnbrist, alkohol Minskas av acetazolamid, fenytoin Paroxysmal kinesigen koreoatetos, PKC, DYT10 Lokus? Korta attacker (sekunder-minuter), frekventa (100 per dag) Utlösta av plötslig aktivitet Minskas av karbamazepin, fenytoin Det finns ett nytt intresse kring paroxysmala dystonier med en maternell nedärvning och dystoni med neurogen hörselnedsättning. Leighs syndrom, som kan förekomma med dystoni, kan ha störning av antingen mitokondriellt eller nukleärt DNA. I flera neurodegenerativa sjukdomar kan extrapyramidala rubbningar ingå som delkomponent eller förekomma som ovanliga fenotypa varianter av mera kända förlopp (gangliosidoserna, metakromatisk leukodystrofi, ataxia telangiectasia). Det rör sig förstås i samtliga fall om ovanliga tillstånd. Det finns nu ett nytt intresse kring paroxysmala dystonier. Vi har tillgång till behandlingsstrategier som kan ge väsentlig lindring. I några fall har den nya genetiken kunnat göra en störning i jonkanalfunktion till en trolig patofysiologisk mekanism. Genetisk klassifikation av dystonier DYT1 Dystonia musculorum deformans 1, autosomalt dominant 9q34 Askenasi, icke-askenasi DYT2 Dystonia musculorum deformans 2, autosomalt recessiv, locus? DYT3 Torsionsdystoni, könsbunden, Xq13.1 Lubag, huvudsakligen vuxendebuterande, Filippinsk DYT4 Dystonia musculorum deformans 4, autosomalt dominant, lokus? Enstaka släkter, whispering dystoni DYT5 Dopa-svarande, diurn variation, Segawatyp, 14q Cyclohydrolas I gen DYT6 Dystoni med vuxendebut 8p21-22 Mennonit-släkter DYT7 Dystoni med vuxendebut, familjär torticollis, 18p DYT8 Paroxysmal non-kinesigen dyskinesi, PNKD, 2q33-35 Mount-Rebacks dystona form. DYT9 Episodisk koreoatetos/spastisk paraplegi, CSE. 1p DYT10 Paroxysmal kinesigen koreoatetos, PKC, lokus? DYT11 Essentiell myoklonus, alkohol-svarande, 9q34 utesluten Tidigt debuterande dystoni, skrivkramp, oscillerande myoklonus Dystoni genetisk klassifikation Parallellt med den kliniska klassifikationen har det uppstått en genetisk nomenklatur, som snabbt byggs ut i takt med att kopplingsanalys och genlokalisation av dystonier går framåt. Det står redan nu klart att det måste ligga vitt skilda etiologier bakom dessa tillstånd. Viktiga nycklar till etiologi och patogenes finns i den nya genetiken. ORION PHARMA NEUROLOGI NR

18 Movement disorders Special Tics och Gilles de la Tourettes sjukdom Av Bo Johnels Med tics menar man korta, stereotypt återkommande motoriska manifestationer, ryckningar, korta rörelser eller ljudfenomen (vokala tics). Tics utlöses vanligen sekundärt till en successivt uppbyggd inre spänning ( premonitory sensation ) eller externa triggersituationer. Till en viss grad kan patienten vanligen undertrycka sina tics eller fördröja utlösningen av dem. När patientens tics sedan utlöses försvinner eller dämpas den inre spänningsupplevelsen. Patienterna är ofta känsliga för suggestion och distraktion, som då dämpar symtomen. Enkla tics (kloniska tics) innebär kortvariga enkla muskelaktiveringsmönster som t.ex. axelryckningar, blinkningar, harkling, sniffning. De kan ibland ha mer tonisk karaktär som vid blefarospasm, bruxism, episodisk distorsion av kroppshållningen m.m. Komplexa tics innebär koordinerade, sekventiella och ofta stereotypa akter vilka kan påminna om naturliga rörelser men med onaturlig intensitet, plötslighet eller som utlöses vid en onaturlig tidpunkt. Gilles de la Tourettes syndrom (TS) anses idag vara ärftligt betingad och en av de vanligast förekommande neurologiska motoriksjukdomarna (Movement Disorders). TS karakteriseras av ett brett spektrum från enkla tics till mer komplexa akter av beteendestörning. Lindriga former av TS är av övergående natur och kommer oftast inte till diagnos utan tolkas av föräldrar, lärare m.fl. som psykiskt betingade allmänna beteendestörningar. Förekomsten av enkla tics har uppskattats till 24% hos skolbarn (Shapiro et al. 1988). Debuten sker i 96% av fallen före 11 och aldrig efter 21 års ålder (Robertson et al. 1989). Uppfylles samtliga diagnostiska krav (se tabell 1) talar man om definitiv TS, om de ej är fullständigt uppfyllda om trolig TS. Sannolikt föreligger på genetisk grund en stor variation av tics och eventuellt rör det sig om ett spektrum från enkla tics över ADHH ( DAMP ) och OCD (obsessivt kompulsivt beteende) till TS och symtom av alla dessa typer kan förekomma vid olika tidpunkt eller samtidigt hos ett barn med TS. Den lindrigaste varianten domineras av enkla tics med debut i tidiga barnaår och som klingar av successivt efter ett antal år (TTD, transient tic disorder). Definitiv TS brukar debutera i 5-6 års åldern och progredierar sedan fram till puberteten då symtomen brukar vara som mest uttalade, varefter de vanligen lindras. ADHD föregår ibland TS som då uppträder några år senare. TS patienterna har en bristande impulskontroll och självmutilerande beteende är inte ovanligt. Patogenesen till TS anses idag vara en organisk skada på genetisk bas (Jankovic 1999). Ärftligheten anses vara dominant autosomal med stark penetrans. Ev. föreligger ett inslag av hyperdopaminerg aktivitet i ventrala striatum med förändring av funktionen hos D4-receptorn kanske genom en förändring av apoptosmekanismen under uppväxten (Grice et al. 1996, Ikonomidou et al. 1999). Tabell 1 Diagnosen TS ställs på följande symtom: 1. Både motoriska och vokala tics förekommer samtidigt. 2. Tics uppträder flera gånger per dag 3. Lokalisation, antal och typ av tics ändras över tiden. 4. Debut före 21 års ålder (fråga annars efter symtom under barndomen). 5. Symtomen kan inte förklaras av annan sjukdom. 6. Motoriska och vokala tics iakttagna av neurologiskt skolad läkare eller inspelade på film/video. Behandling Det första steget till behandling är mycket viktigt. Patienten, anhöriga, lärare och andra med vilka patienten har nära kontakt måste ges noggrann information om sjukdomens natur och att den oftast progredierar under en tid för att sedan förbättras. Läkaren måste engagera sig i att uppnå en så gynnsam skol/ arbetssituation som möjligt. Patienten bör få pauser under dagen för att tillåta utbrott av tics i avsikt att minska den psykiska anspänningen. Man bör ge information om patientförening och web-resurser. Värdera om aktiv medicinsk eller psykologisk behandling behöver sättas in. Även vid svåra symtom kan patienterna klara sig utan läkemedelsbehandling i ca 20% av fallen. Risken för tardiv dyskinesi 18 ORION PHARMA NEUROLOGI NR

19 Tabell 2 Differentialdiagnoser till tics Enkla tics 1. Kloniska Myoklonus Chorea Fokalmotorisk epilepsi 2. Dystona Dystoni Atetos 3. Toniska Muskelspasm eller kramp Komplexa tics Psykisk manierism eller funktionell störning Psykiatrisk stereotypi Restless legs Epilepsi Tardiv dyskinesi är inte obetydlig i dessa fall vid långtidsbehandling med neuroleptika. Icke sederande neuroleptika (t.ex. flufenazin) är att föredra. Atypiska neuroleptika (klozapin, olanzapin) tycks ha sämre effekt än konventionella sådana. Dopaminagonister i låg dos kan prövas, speciellt om patienten har symtom av restless legs (Lipinski et al. 1997). Dessa verkar sannolikt genom dopamin D2-inducerad bromsverkan genom dopaminneuronens autoreceptorfunktion. Nikotinplåster kan prövas liksom botulinumtoxinbehandling (Kwak et al. 1999). Jankovic har demonstrerat en patient som blivit fri från sina vokal tics (koprolali) efter Botoxbehandling av stämbanden, naturligtvis på bekostnad av röststyrkan (Scott et al. 1996). Symtom tydande på ADHD hos dessa patienter kan behandlas med centralstimulerande farmaka. Dessa kan emellertid provocera tics. De bör därför titreras till lägsta effektiva dos. Inslag av obsessivt kompulsiva symtom kan behandlas med SSRI-preparat. Myoklonus Friedreich definierade 1881 termen myoklonus som ett specifikt symtom hos en patient med essentiell myoklonus. Ordet myoklonus kan översättas med en kvick, kortvarig muskelrörelse. Fenomenet kan uppträda i all tvärstrimmig muskulatur. Det utgår från centrala eller perifera nervsystemet och är vanligast förekommande i extremiteterna, spinal axiell muskulatur och i mjuka gommen. Till skillnad från tics så uppträder myoklonusfenomenet utan förvarning och kan inte kontrolleras av viljan. Choreatiska rörelser kan ibland vara blixtsnabba och svåra att skilja från mer kontinuerlig myoklonus aktivitet, men de fortsätter i ett kontinuerligt flöde av aktivitet som förflyttar sig slumpvis mellan olika muskelgrupper medan myoklonus har en mer konstant lokalisation. Myoklonus är ett relativt vanligt symtom på störning i nervsystemet och man har beräknat förekomsten till ca 1/ inv. Klinisk bild: myoklonus kan engagera hela kroppen eller delar av den ned till enstaka ryckningar i en muskel. De kan uppträda repetitivt och rytmiskt eller oregelbundet, i vila eller som svar på muskelaktivering eller sensoriska stimuli. Patofysiologi Myoklonus är ett kliniskt symtom på hyperexcitabilitet i nervsystemet, som kan förorsakas av mängd olika sjukdomar i nervsystemet. Orsaken på cellnivå är ännu inte känd. Retningen kan uppstå i alla delar av nervsystemet. När den uppkommer i hjärnan talar man om kortikal (epileptisk) myoklonus, likväl som hjärnstams- spinal eller perifer sådan. Orsaken kan också vara multifokal. Kortikal myoklonus är i princip ett fokalmotoriskt epileptisk fenomen och ryckningarna kan då övergå i epilepsia partialis continua eller mer generaliserad myoklonus aktivitet som vid Unverricht- Lundborgs juvenila myoklonusepilepsi (EPM1). Special Movement disorders Av Bo Johnels Hjärnstamsmyoklonus kan ta olika former: en typ är hyperekplexi med kraftfulla, generaliserade ryckningar utlösta av plötsliga ljud eller andra sensoriska stimuli. En annan relativt vanlig typ är palatummyoklonus med ryckvis återkommande aktivering med någon sekunds mellanrum av mjuka gommen, ackompanjerad av ett klickande ljud i öronen var gång örontrumpeten öppnas. Spinal myoklonus uppträder vanligen i en av två former: a/ en segmentellt utlöst och begränsad till motsvarande muskulatur eller b/ med segmentell start och spridning uppåt och/eller nedåt från thorakal nivå. Perifer myoklonus är mer sällsynt. Facialishemispasm anses som en typisk form. Mekanismen anses vara att man inom det axonala skadeområdet får en ephaptisk aktivering av nervcellen vilken sprider sig till kringliggande nervfibrer. Utredning: EMG, ibland kombinerat med EEG kan ofta bestämma var i nervsystemet myoklonusaktiviteten uppstår och därmed underlätta letandet efter den primära orsaken till symtomen. Behandling Där ingen primär orsak kan spåras talar man vanligen om essentiell myoklonus. Denna behandlas vanligen med antiepileptika (valproat, klonazepam) ofta i kombination. Orsaker till myoklonus Fysiologisk sömnryckningar, hicka, spänning- och sömn. Essentiell hereditär eller sporadisk form Epileptisk fragment av epilepsi, petit mal, Epilepsia partialis continua. Benign familjär myoklonusepilepsi, Progressiv myoklon epilepsi EPM1 (Unverricht-Lundborg), EPM2 (Lafora-body disease). Symtomatisk Inlagringssjukdomar, neurodegenerativa sjukdomar (spino-cerebellär sjukdom, basalgangliesjukdom, demenssjukdomar, Creutzfeldt-Jacobs sjukdom) Virusencefalit, metabol sjukdom, toxisk genes, mitokondriesjukdomar, stroke, tumör. Spinal eller perifer nervlesion m.m. ORION PHARMA NEUROLOGI NR

20 Movement disorders Special Akinesi och rigiditet Av Joakim Tedroff Akinesi och rigiditet räknas till kardinalsymptomen vid Parkinsons sjukdom. Båda symptomen orsakas av dopaminbrist, men det är mycket som talar för att symptomen har skilda underliggande funktionella och anatomiska domäner. Akinesin kan betraktas som ett symptomkomplex innehållande ett flertal manifestationer av motorisk förlångsamning och inflexibilitet, vilka kan svara påtagligt olika på symptomatisk behandling. Medan akinesin i hög grad präglar den individuella symptomprofilen och ger upphov till den parkinsondrabbades dominerande funktionella handikapp är rigiditeten sannolikt den komponent som har minst betydelse för patientens upplevelse av sin sjukdom. Den motoriska förlångsamningen är karaktäristisk för Parkinsons sjukdom. Var och en som i journalföringssammanhang i ord försökt beskriva den parkinsondrabbades symptom har säkert funnit att patienten lider av ett flertal manifestationer av detta. Minskade medrörelser, maskansikte, nedsatt blinkfrekvens, små och upphackade rörelser, minskad automatism och uttröttbarhet är några exempel. Man kan sammanfatta allt detta till termen akinesi, en term som används för att beskriva det typiska motoriska syndromet. Akinesibegreppet är, trots sin centrala roll, inte klart definierat. I tabellen sammanfattas några av de motoriska manifestationer som brukar inkluderas i akinesibegreppet. Förekomsten av vart och ett av dessa akinetsika manifestationer kan variera påtagligt mellan olika patienter liksom de individuella komponenternas svar på symptomatisk behandling. Den akinetiska präg- lingen avgör således i hög grad patientens individuella symptomprofil. Akinesin är också den komponent i parkinsonsyndromet som i allmänhet skapar det största funktionella handikappet. Akinesi- ett dysexekutivt syndrom Utan tvekan är det dopaminbristen per se som orsakar akinesin. Från ett neurofysiologiskt perspektiv är det dock inte helt klarlagt hur de neuronala kretsar som påverkar akinesin är drabbade av dopaminbristen. Att förklara akinesi i termer av hypo- eller hyperaktiva neuronala kretsar kan därför knappast göras. En vanlig neurofysiologisk Akinesibegreppet är trots sin centrala roll inte klart definierat förklaringsmodell bygger på analys av vilka komponenter som skapar rörelse. I korta drag kan volontär aktivering tänkas utgöras av två komponenter; skapande av den motoriska planen och dess exekution. För att sätta samman en rörelse krävs därför medverkan av ett flertal neuronala funktioner; frontala och prefrontala kortex, basala ganglierna, thalamus och motorkortex formulerar den motoriska planen och utför den. Det är i detta sammanhang viktigt att påpeka att patienter med Parkinsons sjukdom faktiskt uppvisar en närmast normal motorisk programmering. Innehåll, selektion och sammansättning av enkla motoriska program är normalt och vid en rörelse väljs de rätta musklerna och det normala mönstret av agonist- och antagonistaktivering är bevarat. Den akinetiske patienten sviktar dock i exekutionsfasen av en motorisk plan. De komponenter som framförallt drabbas förefaller ligga dels i fasen mellan planering och exekution, dels i själva utförandet. Detta betyder att när väl ett motoriskt program har skapats, vilket sker på korrekt sätt, har parkinsonpatienten svårigheter att snabbt koppla detta till exekution. Resultatet blir ökad latens, svårigheter att växla mellan motoriska program, att utföra sekventiella rörelser och att utföra flera motoriska moment samtidigt. Men det föreligger också brister i själva rörelsemomentet, exekutionen. När väl den exekutiva fasen inträder kan inte systemet leverera tillräckligt med elektromyografisk aktivitet för att aktivera den snabba fasen av en muskelkontraktion. Rörelsen blir därför långsam och upphackad med skurar av lågaktiv elektromyografisk aktivitet. Som ovan påpekats är de neuronala kretsar som svarar för var och en av dessa defekter inte helt kända. Mycket pekar dock på att ett område i frontalloben, den supple- 20 ORION PHARMA NEUROLOGI NR