Den vilande hjärnan: En fmri-studie om funktionell konnektivitet hos personer med social fobi

Transkript

1 Institutionen för psykologi Psykologexamensuppsats, 30hp Vårterminen 2012 Den vilande hjärnan: En fmri-studie om funktionell konnektivitet hos personer med social fobi Karoline Persson & Jonas Wallander Handledare: Tomas Furmark Biträdande handledare: Jonas Engman & Andreas Frick Granskare: Mats Fredriksson Examinator: Ann-Margret Rydell

2 Sammanfattning Syftet med denna uppsats var att med funktionell magnetresonanstomografi (fmri) undersöka om det fanns en skillnad gällande konnektivitet i nätverk i hjärnan under vilotillstånd mellan en social fobi-grupp (n=45) och en kontrollgrupp (n=21). Mer specifikt undersöktes om amygdalanätverket och default mode-nätverket skilde sig åt i utsträckning och styrka. Resultaten visade att det inte fanns några signifikanta skillnader mellan grupperna i default modenätverket. I amygdala-nätverket fanns starkare negativ konnektivitet mellan höger amygdala och vänstra precuneus i social fobi-gruppen, för övrigt skilde sig nätverket ej åt mellan grupperna. Resultatet visar att ju högre aktivitet som finns i amygdala, desto mindre aktiv blir precuneus och vice versa. Detta kan tyda på att precuneus har minskad möjlighet att fungera modulerande på amygdala när denna aktiveras i en hotfull situation. Nyckelord: Social fobi, fmri, funktionell konnektivitet, vilotillstånd, amygdala-nätverket, default mode- nätverket. 2

3 Lista över förkortningar AN: amygdala-nätverket BOLD: blood oxygenation level dependent DMN: default mode-nätverket dmpfc: dorsala mediala prefrontala kortex FDR: false discovery rate fmri: funktionell magnetresonanstomografi ICA: independent component analysis ITG: inferiora temporala gyrus M.I.N.I: Mini Internationell Neuropsykiatrisk Intervju mofc: media orbitofrontala kortex mofg: mediala orbitofrontala gyrus MNI: Montreal Neurological Institute MPFC: mediala prefrontala kortex PCC: posteriora cingulum PCUN: precuneus PET: positronemissiontomografi ROI: region of interest SPM: Statistical Parametric Mapping

4 Innehållsförteckning Introduktion... 6 Social fobi... 6 Etiologi... 6 Prevalens... 7 Samhällsperspektiv och komorbiditet... 8 Social fobi och hjärnan... 8 Amygdala... 9 Hippocampus-komplexet... 9 Insula Prefrontala kortex Funktionell magnetresonanstomografi Funktionell konnektivitet Vilotillstånd och funktionell konnektivitet Statistiska analysmetoder för funktionell konnektivitet Avvikande nätverk hos personer med social fobi Default mode-nätverket Amygdala-nätverket Sammanfattning och syfte Metod Deltagare Rekrytering Material Frågeformulär Apparatur Procedur

5 Databearbetning och analyser Databearbetning fmri Statistisk analys fmri Statistisk analys ångestskattningar Statistisk analys deltagardemografi Design Resultat Konnektivitet i default mode-nätverket Finns en skillnad mellan grupperna gällande styrka och utsträckning i default modenätverket? Konnektivitet i amygdala-nätverket Finns en skillnad mellan grupperna gällande styrka och utsträckning i amygdalanätverket? Diskussion Finns en skillnad mellan grupperna gällande styrka och utsträckning i default modenätverket? Finns en skillnad mellan grupperna gällande styrka och utsträckning i amygdalanätverket? Studiens begränsningar Framtida forskning Slutsatser Referenser

6 Introduktion Social fobi Social fobi definieras i diagnosverktyget DSM-IV-TR (American Psychiatric Association, [APA], 2000) som en sjukdom där de drabbade upplever en stark oro eller ångest i situationer som innebär granskning eller utvärdering av andra. Rädslan för att visa tecken på nervositet eller för att bete sig på ett generande sätt ligger till grund för ångesten. Kriterierna för diagnosen innefattar att ångesten nästan alltid uppstår vid exponering för fruktade situationer. Den ska upplevas så stark att den på ett tydligt sätt begränsar vardagen och arbetslivet/studier alternativt relationer, sociala aktiviteter eller att det orsakar ett påtagligt lidande. Dessutom ska rädslan av den drabbade upplevas som överdriven och orimlig. Sjukdomen delas ofta in i två subgrupper, en specifik form där rädslan är begränsad till en eller två särskilda sammanhang, t.ex., att tala inför publik, samt en generaliserad form där det intensiva obehaget förekommer i de flesta sociala situationer (APA, 2000). Rädslan för att i sociala situationer göra eller säga sådant som leder till förödmjukelse, genans, att uppfattas som dum, tråkig etc. är oftast mycket stor, vilket leder till undvikande av sådana situationer, alternativt uthärdande under intensivt obehag. Låg självkänsla och förhöjd självkritik är vanligt vid social fobi (Stein & Stein, 2008), liksom stor mängd negativa tankar, att se brister och fel hos sig själv samt en överdriven uppmärksamhet och vaksamhet på de egna prestationerna (Clark & Wells, 1995). Dessutom uppvisar de drabbade ofta en stor önskan att göra bra intryck på andra (Stein, Jang & Livesley, 2002), samt känner rädsla för omgivningens intryck (Fahlén, 1997). Den vanligaste rädslan hos individer med social fobi är att tala eller agera inför en grupp människor (Furmark et al., 1999; Ruscio et al., 2008). Overta tecken på obehag kan förekomma i form av till exempel rodnad och undvikande av ögonkontakt, medan emotionella och/eller fysiska symtom alltid föreligger. Dit räknas rädsla, koncentrationssvårigheter, ökad puls, svettningar och darrningar (Stein & Stein, 2008), men också andnöd, frossa, värmevallningar och muntorrhet (Furmark, Holmström, Sparthan, Carlbring & Andersson, 2006). Etiologi De huvudsakliga etiologiska mekanismerna bakom social fobi är fortfarande i huvudsak 6

7 okända, trots ett växande forskningsfält som rör bland annat riskfaktorer, kliniska karakteristika och behandling (Lieb et al., 2000). Det finns överlappning mellan blyghet och social fobi, men det är förenklat att etikettera social fobi som svår blyghet. Prevalensen av social fobi hos blyga personer är visserligen signifikant högre än den hos icke-blyga personer (18 % jämfört med 3 %), men majoriteten av blyga individer (82 %) lider inte av sjukdomen (Heiser, Turner & Beidel, 2003). Enligt Furmark (2000) är risken att utveckla social fobi om sjukdomen finns i familjen två till tre gånger högre. Det är dock svårt att skilja ut genetiska komponenter från miljömässiga (Hudson & Rapee, 2000). Studier på monozygota och dizygota tvillingpar indikerar att genetiska faktorer står för ungefär en tredjedel och individ-specifika miljöfaktorer för två tredjedelar när det gäller överföringen av social fobi inom en familj (Kendler, Neale, Kessler, Heath & Eaves, 1992). I en översiktsartikel av Hudson och Rapee (2000) konkluderas att generellt verkar det som om man ärver en predisposition för ångest och oro, snarare än en ökad risk för en specifik diagnos. Hudson och Rapee (2000) nämner i sin översiktsartikel tre viktiga områden för utvecklandet av social fobi, nämligen hur föräldrarna uppfostrar sina barn, föräldrars modellerande av social oro samt begränsad exponering för sociala situationer. Retrospektiva studier har visat att vuxna individer med social fobi beskriver sina föräldrar som överbeskyddande (Lieb et al., 2000) och bristande i värme och omhändertagande (Hudson & Rapee, 2000). Många individer med social fobi rapporterar en skrämmande händelse som initierat deras svårigheter, alltså klassisk betingning. Utvecklande kan även ske genom att bevittna eller höra om andra i traumatiska sociala situationer, så kallad ställföreträdande inlärning (Ollendick & Hirschfeld-Becker, 2002). För att drabbas av sjukdomen verkar det krävas en interaktion mellan biologiska och miljömässiga sårbarhetsfaktorer (Furmark, 2000; Ollendick & Hirschfeld-Becker, 2002). Prevalens Social fobi är den vanligaste typen av ångestsjukdom (Stein & Stein, 2008). Punktprevalensen i Sverige har uppmätts till 15.6 % (Furmark et al., 1999) och 4.4 % (Gren-Landell et al., 2009), den senare på ungdomar år. Prevalensen i västvärlden är likvärdig, liksom i andra länder som kulturellt liknar dessa såsom Israel (Stein & Stein, 2008). I kulturer som 7

8 skiljer sig markant från de i väst finns visserligen företeelsen social fobi, men i mindre utsträckning (M-R. Mohammadi, Ghanizadeh, M. Mohammadi & Mesgarpour, 2006; Stein & Stein, 2008). Några skillnader i prevalens mellan stadsbor och landsbygdsbor uppvisades inte i studien av Furmark et al. (1999), inte heller mellan svenskfödda och utlandsfödda individer. Däremot uppvisar Furmark (2000) att förekomsten är högre hos individer med låg utbildningsnivå. En högre prevalens bland kvinnor har visats i ett flertal studier och kulturer (Furmark, 2000; Katzelnick et al., 2001; Mohammadi et al., 2006; Ohayon & Schatzberg, 2010; Stein & Stein, 2008). Samhällsperspektiv och komorbiditet Social fobi och andra ångestsjukdomar har inte fått samma uppmärksamhet inom vården som t.ex. depression (Nisenson, Pepper, Schwenk & Coyne, 1998). Indikationer finns dock på att ångestsjukdomar är lika betungande för de drabbade, till exempel när det gäller funktionell försämring och förlust av arbetsförmåga, och bör därför tas på lika stort allvar. Katzelnik et al. (2001) lyfter fram att social fobi är associerad med suicidalitet, medicinering för öppenvårdspatienter, psykiatrisk komorbiditet och ekonomiskt beroende. En försämring verkar också finnas i denna grupp gällande utbildning, sociala relationer och hälsorelaterad upplevd livskvalitet (Katzelnick et al., 2001). Sjukdomen bidrar också till ökade kostnader, lägre produktivitet på arbetet (Stein & Stein, 2008) och fler sjukdagar (Stein et al., 2005). Effektiva interventioner för ångestsjukdomar kan resultera i stora samhällsvinster och minskade kostnader (Stein et al., 2005). Social fobi är en riskfaktor för annan psykisk sjukdom liksom för substansmissbruk (Stein & Stein, 2008) och alkoholmissbruk, det senare även i högre grad jämfört med de flesta andra ångestsjukdomarna (Katzelnick et al., 2001). I en patientgrupp som diagnostiserades med generaliserad social fobi uppvisades en psykiatrisk komorbiditet på 43.6 %, med depression som den överlägset vanligaste sjukdomen (35.8 %). Därefter följde alkoholmissbruk, paniksyndrom och drogmissbruk (Katzelnick et al., 2001). Social fobi och hjärnan Enligt en översiktsartikel av Freitas- Ferrari et al. (2010) är återkommande fynd vid funktionella hjärnavbildningsstudier, hos personer med social fobi jämfört med friska kontroller, en ökad aktivitet i limbiska och paralimbiska strukturer. Nedan följer en 8

9 presentation av hjärnområden som visat sig vara relevanta. Se Figur 1 för bilder på regioner som omnämns. Amygdala Amygdala är en mandelformad hjärnstruktur som finns i mediala temporalloben (Kim et al., 2011) och är uppbyggd av ett antal strukturellt och funktionellt heterogena kärnor (Roy et al., 2009). Amygdala anses ha en viktig roll i processandet av emotioner och vid mediering av rädsloresponser (Roy et al., 2009). Elektrisk stimulering av amygdala har visat sig utlösa rädsla, ångest och social tillbakadragenhet samt ge en förhöjd stressrespons genom kortisolutsöndring (Hahn et al., 2011). Amygdala är en viktig struktur för klassisk rädslobetingning och den responderar snabbt på hotfulla signaler i omgivningen (Furmark et al., 2009). I en översiktsartikel fann Shin och Liberzon (2010) att förhöjd amygdala-aktivering är det mest konsekventa fyndet vad gäller hjärnavbildningsstudier och social fobi. Funktionella hjärnavbildningsstudier av personer med social fobi har visat på förhöjd amygdala-respons vid emotionella stimuli, aversiv betingning samt ångest kopplat till muntliga framträdanden (Freitas-Ferarri et al., 2010). Det finns även studier som funnit att framgångsrik behandling av personer med social fobi associeras med minskad respons i amygdala vid tal inför en publik (Furmark et al., 2002; Furmark et al., 2005). Det finns dock undantag där amygdalareaktiviteten ej varit signifikant högre i social fobi-gruppen jämfört med en kontrollgrupp, för exempel se Furmark et al. (2009) samt Goldin, Manber, Hakimi, Canli och Gross (2009). Hippocampus-komplexet Hippocampus tros vara den struktur som är ansvarig för att processa kontexten i vilken rädslobetingning sker. Dysfunktion i hippocampus kan leda till att personer med social fobi har en avvikande uppfattning om specificiteten hos potentiellt hotande stimuli i en kontext, vilket leder till övergeneralisering och patologisk ångest (Freitas-Ferrari et al., 2010). Freitas- Ferrari et al. (2010) hänvisar till flera olika studier och menar att resultat gällande hippocampus-komplexet hos personer med social fobi har visat sig följa samma mönster som för amygdala. Exempelvis hittade Loberbaum et al. (2004) en ökad aktivitet i parahippocampus i social fobi-gruppen innan de skulle ha ett muntligt framträdande och Stein, Goldin, Sareen, Zorrilla och Brown (2002) fann en ökad aktivitet i parahippocampala gyrus som en respons på arga och föraktfulla ansikten. 9

10 A B C Figur 1. Hjärnregioner som är involverade vid social ångest: A) Prefrontala kortex, mediala prefrontala kortex, anteriora cingulum och amygdala. B) Hippocampus. C) Insula. Modifierat från Gray s anatomy (Standring, Borley & Gray, 2008) samt The National Institute of Mental Health (2012). Insula En annan limbisk struktur som ofta omnämns i hjärnavbildningsstudier är insula. Strukturen har föreslagits ha en nyckelroll för upptäckandet och tolkningen av interoceptiva signaler samt har visat sig vara generellt involverad i upptäckandet och upplevandet av aversiva tillstånd, t.ex. äckel, rädsla och smärta (Freitas-Ferarri et al., 2010). Vid social fobi har man i ett antal studier funnit ökad aktivitet i insula vid presentation av negativa emotionella ansiktsuttryck och bilder med negativt emotionellt innehåll samt vid antecipatorisk ångest inför ett muntligt framträdande (Freitas-Ferarri et al., 2010). En studie av Tillfors et al. (2001) 10

11 visar dock motsatt resultat, aktiviteten i insula minskade under ett paradigm där försökspersonerna hade ett muntligt framförande. Prefrontala kortex Prefrontala kortex är belägen längst fram i hjärnbarken och är, liksom amygdala, uppbyggd av ett antal strukturellt och funktionellt olika områden. Dess primära funktion är att implementera komplexa beteenden. Detta sker genom att koordinera informationsbearbetningen i strukturer som har att göra med sensoriskt inflöde och motoriskt utflöde (Miskovic & Schmidt, 2012). Prefrontala kortex har visat sig vara viktigt för utsläckning av betingade responser och verkar ha en modulerande effekt på amygdalas aktivitet (Ding et al., 2011). I ett antal studier minskar den prefrontala aktiviteten under ångestprovokation hos patienter med social fobi (Freitas-Ferrari et al., 2010). Det finns dock studier där man istället funnit ökad aktivitet i prefrontala kortex under antecipatorisk ångest inför ett muntligt framförande (Guyer et al., 2008; Tillfors, Furmark, Marteinsdottir & Fredrikson, 2002). Vissa regioner i mediala prefrontala kortex (MPFC) anses vara relevanta för varaktigheten av emotionsrelaterade neurala reaktioner (Freitas-Ferrari et al., 2010). Forskning tyder på att MPFC funktionellt kan delas in i ett ventralt område som främst är associerat med bearbetning som är viktigt för självrefererande/självrelevant processande och i ett dorsalt område som är mer associerat med processande kring vad andra personer tänker (Freitas-Ferrari et al., 2010). Blair et al. (2008) fann dock att personer med social fobi hade högre aktivitet i dorsala regioner av MPFC som en respons på självrefererande kritik. Anteriora cingulum är en del av MPFC (Freitas-Ferarri et al., 2010) och anses styra exekutiva funktioner samt fylla en utvärderande funktion för emotionell information (Bush, Luu & Posner, 2000). Vissa studier av personer med social fobi har funnit en ökad aktivitet, men andra en minskad, i detta område som en respons på emotionella stimuli (Shin & Liberzon, 2010). Funktionell magnetresonanstomografi Funktionell magnetresonanstomografi (fmri) är en hjärnavbildningsteknik som gör det möjligt att undersöka hjärnaktivitet med hög temporal och spatial upplösning (Davidson & Irwin, 1999; Friston et al., 1998). fmri-metoden bygger på det faktum att förändringar i neural aktivitet i den mänskliga hjärnan åtföljs av förändrat blodflöde i samma region 11

12 (Raichle et al., 2001). Neural aktivitet kräver syre och glukos, vilket visar sig genom att ökningar i blodflödet följs av små ökningar i syre- och glukoskonsumtion. Syretillförseln är inte exakt matchad med syrebehovet, vilket leder till förändringar i den faktiska mängden syre som finns kvar i blodkärlen i den aktiverade hjärnregionen (Raichle, 1998). fmri-signalen har hög sensitivitet för andelen syre som hemoglobinet i blodet innehåller och påverkas av dess magnetiska egenskaper. När syre absorberas av neuron minskar syrenivån i hemoglobinet, vilket gör det mer känsligt och paramagnetiskt. Den kvot som uppstår mellan de förändrade syrenivåerna i hemoglobinet kallas för blood oxygenation level dependent (BOLD) och mäts med fmri (Gazzaniga, Ivry & Mangun, 2002). Funktionell konnektivitet Vår hjärna består av ett stort antal regioner som har sin unika funktion samtidigt som de hela tiden delar information med varandra. På så vis skapas ett komplext nätverk, där information ständigt processas och transporteras mellan strukturer och funktionellt ihopkopplade hjärnregioner. Funktionell konnektivitet definieras som tidsmässigt beroende mellan neurala aktivitetsmönster i anatomiskt åtskilda hjärnregioner. Styrkan i samvariation mellan funktionella tidsserier i olika hjärnregioner, mätt med fmri under vilotillstånd, anses reflektera (funktionell) kommunikation mellan anatomiskt åtskilda hjärnregioner (van den Heuvel & Hulshoff Pol, 2010). Vilotillstånd och funktionell konnektivitet Mycket av den kunskap som idag finns om hjärnans funktion kommer från studier med uppgifts- eller stimulifokuserade paradigm. Detta innebär att försökspersonen utför en uppgift eller att ett stimulus presenteras varefter man mäter vilka förändringar i neural aktivitet och beteende som uppstår (Fox & Raichle, 2007). Det har dock visat sig att hjärnan är mycket aktiv även vid vila, vilket kan mätas exempelvis genom att försökspersonen ligger i en magnetkamera och blundar eller fixerar ögonen på en symbol (Fox & Raichle, 2007). Den vilande hjärnan utgör enbart 2 % av den totala kroppsmassan, men konsumerar 20 % av den totala energin (Fox & Raichle, 2007). Detta kan ställas i relation till att den neurala metabolismen oftast ökar med mindre än 5 % vid uppgifter. Fox och Raichle (2007) menar att detta utgör en teoretisk anledning till att studera hjärnan vid vilotillstånd. 12

13 Vid frånvaro av ett experimentellt paradigm, och när andra former av inflöde eller utflöde inte är närvarande, sker ändå spontana fluktuationer av BOLD-signalen som är tidsmässigt korrelerade över funktionellt relaterade områden (Biswal et al., 2010; Fox & Raichle, 2007). Regioner med liknande funktionalitet verkar vara positivt korrelerade i sin spontana BOLD-aktivitet, medan regioner med motsatt funktionalitet verkar vara negativt korrelerade i sin spontana aktivitet (Fox & Raichle, 2007). Den empiriska anledningen till att studera dessa fluktuationer härstammar från observationer om att spontana förändringar i BOLD-signalen i vänstra somatomotoriska kortex korrelerar med högra somatomotoriska kortex samt med mediala motoriska områden utan att overt motorisk aktivitet föreligger (Fox & Raichle, 2007). Resultaten har sedan dess replikerats och utvidgats till att gälla många andra hjärnsystem (Raichle & Mintun, 2006). Vilonätverk kan definieras som anatomiskt åtskilda men funktionellt ihopkopplade hjärnregioner som uppvisar en hög nivå av funktionell konnektivitet under vila (van den Heuvel & Hulshoff Pol, 2010). Ett flertal vilonätverk har identifierats (van den Heuvel & Hulshoff Pol, 2010) och det senaste årtiondet har inneburit ett paradigmskifte i hjärnavbildningsforskningen genom ett förnyat intresse för att studera spontana fluktuationer av hjärnaktivitet (Miskovic & Schmidt, 2012). Av särskilt intresse är de lågfrekventa fluktuationerna mellan Hertz (van den Heuvel & Hulshoff Pol, 2010). En viss skepsis har förekommit gällande om funktionell konnektivitet vid vilotillstånd kan avspegla neural konnektivitet på ett korrekt vis (Maldjian, 2001), eller om det som syns vid mätningar snarare är BOLD-signalkorrelationer skapade av icke-neural aktivitet, såsom andra fysiologiska skeenden (Schmueli et al., 2008), eller instabilitet i kameran (Fox & Raichle, 2007). Resultaten från en studie av Greicius, Supekar, Menon och Dougherty (2009) visar att en övervikt av bevisen tyder på att funktionell konnektivitet vid viloläge är en indikator på neural konnektivitet. Det är också möjligt att reducera artefakter kopplat till bland annat respiration och andra källor till brus (Van Dijk et al., 2010). När man ber en försöksperson att enbart vila i en magnetkamera kommer det ändå innebära att denne utför någon typ av mental aktivitet som avspeglas i de neurala signalerna. Det har diskuterats huruvida dessa mentala aktiviter egentligen utgör den största delen av spontana fluktuationer av BOLD-signalen under vilotillstånd, vilket skulle göra vilotillståndsstudier ointressanta (Fox & Raichle, 2007). Antagligen bidrar dessa mentala aktiviteter till viss del till fluktuationer av BOLD-signalen, men av flera anledningar är de sannolikt inte den huvudsakliga källan. Som tidigare nämnts har man funnit sammanhängande 13

14 fluktuationer inom system associerade med vissa specifika beteenden även när dessa beteenden ej föreligger, d.v.s. under vila (Biswal et al., 2010; Fox & Raichle, 2007). Dessutom uppvisas liknande mönster av BOLD-korrelationer över en rad situationer såsom olika vilotillstånd (Fox et al., 2005), uppgiftsparadigm (Fransson, 2006), sömn (Horovitz et al., 2008) och anestesi (Peltier, Kerssens, Hamann, Sebel & Byas-Smith, 2005). Raichle och Snyder (2007) menar att förekomsten av spontana BOLD-fluktuationer under anestesi tyder på de inte härrör från medveten mental aktivitet utan snarare reflekterar fundamental, inneboende hjärnaktivitet. Spatiala mönster av spontan aktivitet under vila kan förutsäga hur regioner i hjärnan kommer att respondera på en uppgift samt kan predicera en individs prestation eller beteende på en uppgift (Fox & Raichle, 2007). T.ex. har det visat sig att det faktum att en region är funktionellt korrelerad med hippocampus under vilotillstånd kan predicera den regionens respons vid episodiska minnesuppgifter (Vincent et al., 2006). Funktionell aktivitet vid vila i vissa strukturer har visat sig korrelera med individers skattningar av förväntansångest och utförandet av exekutiva uppgifter (Selley et al., 2007) och antas kunna predicera skillnader i kognitiva förmågor, som är viktiga för arbetsminnesuppgifter (Hampson, Driesen, Skudlarski, Gore & Constable, 2006). Förändrade spontana fluktuationer vid vilotillstånd har observerats vid ett stort antal psykiska sjukdomar, såsom generaliserat ångestsyndrom (Etkin, Prater, Schatzberg, Menon & Greicius, 2009), ADHD (Castellanos et al., 2008), tvångssyndrom (Harrison et al., 2009), depression (Anand et al., 2005) och schizofreni (Bluhm et al., 2007). Funktionell konnektivitet under vilotillstånd utgör en ny och lovande plattform för att undersöka effekterna av avvikande konnektivitet vid neurologiska och psykiatriska störningar (van den Heulen & Hulshoff Pol, 2010). Statistiska analysmetoder för funktionell konnektivitet Seed-baserad korrelationsanalys är en allmänt använd metod för att analysera spontana BOLD-fluktuationer. Den kräver att man väljer en a-priori region of interest (ROI) eller ett så kallat seed-område 1 (Fox & Raichle, 2007), t.ex. baserat på tidigare forskning eller 1 Seed är engelska för frö och med det menas den region man utgår från och korrelerar med ROI:ar eller voxlar. 14

15 funktionella aktiveringskartor (Cole, Smith & Beckmann, 2010). Därefter utvinner man BOLD-tidsförloppet från ROI:en eller seed-området och undersöker den temporala korrelationen mellan denna signal och tidsförloppet från alla andra voxlar i hjärnan. En voxel är ett volymelement som är den minsta urskiljbara, kubformade, delen av ett tredimensionellt utrymme (Fox & Raichle, 2007). Independent component analysis (ICA) är en annan ofta använd metod för att analysera spontana BOLD-signaler. Denna metod kräver ingen a-prioridefinition av seed-område utan är mer explorativ. Genom att använda sofistikerade algoritmer analyseras data och delas upp i komponenter som är maximalt oberoende av varandra statistiskt sett. Varje komponent är associerad med en spatial karta. Vissa kartor reflekterar stör-komponenter medan andra reflekterar neuro-anatomiska system (Fox & Raichle, 2007). Avvikande nätverk hos personer med social fobi Här nedan följer en presentation av två nätverk som under vilotillstånd visat sig ha en avvikande funktionell konnektivitet hos personer med social fobi. Se Bilaga 2 för en sammanställning av resultaten i studier centrala för uppsatsstudiens syfte. Default mode-nätverket Default mode-nätverket (DMN) består av posteriora cingulum (PCC)/precuneus(PCUN) 2, mediala prefrontala kortex (MPFC) samt mediala, laterala och inferiora parietela kortex (Broyd et al., 2009). Det unika med DMN, jämfört med andra identifierade vilonätverk, är att det minskar sin aktivitet under ett stort antal olika målinriktade uppgifter jämfört med under vilotillstånd, d.v.s. nätverket är mer aktivt vid vila jämfört med vid utförandet av en uppgift (Fox & Raichle, 2007; Gentili et al., 2009; van den Heulen & Hulshoff Pol, 2010). Detta tyder på att nätverket reflekterar en baslinje (default state) av hjärnaktivitet (van den Heulen & Hulshoff Pol, 2010). Ju mer krävande uppgift som utförs desto starkare tycks deaktiveringen av DMN bli (Broyd et al., 2009). DMN har kopplats ihop med kärnprocesserna av mänskligt tänkande, inklusive kognitivt och emotionellt processande (van den Heulen & Hulshoff Pol, 2010) samt social kognition (Gentili et al., 2009). DMN kan beskrivas som bestående av multipla interagerande noder och subsystem. Det mediala temporallobs-subsystemet ger information från tidigare erfarenheter i form av minnen och associationer, vilket ses som byggklossarna i mental simulering. Med mental simulering menas att man föreställer sig 2 PCC och PCUN är intilliggande strukturer (Raichle et al., 2001) och behandlas i ett flertal studier som en och samma struktur. För exempel se Fransson och Marrelec (2008), Hahn et al. (2011) och Liao et al. (2010a). 15

16 händelser eller scenarion (Buckner, Andrews-Hanna, & Schacter, 2008). Det mediala prefrontala subsystemet underlättar flexibel användning av denna information under konstruktion av mentala simuleringar som är självrelevanta. Dessa två subsystem sammanstrålar i viktiga noder, exempelvis PCC och MPFC (Buckner et al., 2008). Med hjälp av en ICA-analys identifierade Liao et al. (2010a) DMN som ett nätverk där den funktionella konnektiviteten under vilotillstånd var avvikande hos personer med social fobi jämfört med en kontrollgrupp. En minskad funktionell konnektivitet hittades i högra PCUN relativt övriga strukturer i DMN. PCUN/PCC kallas ibland för DMN:s centrala nod för social kognition och theory of mind (Liao et al., 2010a). Theory of mind är kapaciteten att förstå och predicera någon annans beteende genom att se världen utifrån dennes perspektiv (Gentili et al., 2009). Liao et al. (2010a) menar att deras resultat gällande PCUN stödjer hypotesen om att PCUN/PCC kan inhibera funktionell konnektivitet inom DMN och vara relaterad till perception av socialt viktiga emotionella tillstånd och självrelaterade mentala bilder. Liao et al. (2010a) fann även ökad funktionell konnektivitet i dorsala mediala prefrontala kortex (dmpfc) relativt övriga strukturer i DMN hos personer med social fobi. Författarna skriver att dmpfc är DMN:s andra nod som antas ge information från tidigare upplevelser under konstruktionen av självrelevant mental simulering. dmpfc har uppmärksammats som en viktig region för emotionsreglering, speciellt för ångestrelaterat processande (Liao et al., 2010a). DMN har även undersökts hos personer med social fobi under ansiktsperceptionsparadigm med emotionella och neutrala stimuli. Hos social fobigruppen har då påvisats en mindre deaktivering i högra PCUN/PCC (Gentili et al., 2009) samt avvikelser i funktionell konnektivitet i DMN (Danti et al., 2010). Liao et al. (2011) studerade funktionell konnektivitet under vilotillstånd hos personer med social fobi och hos en kontrollgrupp. När MPFC användes som seed-område påvisades inga skillnader i funktionell konnektivitet mellan grupperna. Ding et al. (2011) tittade på funktionell konnektivitet i hjärnan under vilotillstånd och undersökte om denna var avvikande hos personer med social fobi jämfört med friska kontroller. Hjärnan delades in i nittio ROI:ar (45 i varje hemisfär) och därefter estimerades funktionell konnektivitet genom tidsmässig korrelation mellan var och en av dessa områden. I konnektiviteten fanns en positiv koppling och tre negativa kopplingar som var signifikant svagare hos social-fobi gruppen. Den svagare positiva kopplingen var mellan högra MPFC och högra inferiora frontala kortex. De tre svagare negativa kopplingarna var mellan högra MPFC och tre olika regioner, nämligen vänstra calcarine-fissuren, vänstra superiora occipitala 16

17 kortex samt vänstra cuneus-regionen (Ding et al., 2011). Dessa avvikelser tänker sig författarna kan vara relaterade till avvikande informationsprocessande och reflektera en störd neural organisation vilket resulterar i defekt social kognition (Ding et al., 2011). Amygdala-nätverket Amygdala associeras ofta med neuralt processande i ångest- och hotsituationer men det finns lite kunskap om hur denna struktur interagerar med andra regioner i ångestnätverket (Hahn et al., 2011). Amygdala verkar ha en s.k. grind-funktion i ett nav av kopplingar associerade med perception, utvärdering och respons på hotande och socialt relevanta stimuli (Hahn et al., 2011). Kim et al. (2011) skriver i sin översiktsartikel, gällande strukturell och funktionell konnektivitet i amygdala, att en organisms reaktion på ett biologiskt relevant stimuli och reglering av dessa reaktioner kan ses som en konstant kamp mellan bottom up- och top downprocesser. Ett stort antal hjärnavbildningsstudier har visat att amygdala och prefrontala kortex, speciellt de mediala regionerna, är centrala för dessa processer. I översiktsartiklen dras slutsatsen att stark negativ konnektivitet i amygdala-mpfc-banan är predicerande för framgångsrikt hanterande av emotioner och ångest (Kim et al. 2011). Roy et al. (2009) undersökte amygdala under vilotillstånd hos personer utan någon psykiatrisk diagnos och fann mönster av funktionell konnektivitet som i stor utsträckning är konsekventa med uppgiftsbaserade paradigm (Roy et al., 2009). Spontan aktivitet i amygdala predicerade aktivitet i regioner som är viktiga för identifierandet av stimulis emotionella signifikans samt skapandet av affektiva tillstånd. Dessa inkluderar anteriora cingulum, insula, MPFC, striatum och thalamus. Aktivitet i regioner som involveras i kognitiva processer och emotionsreglerande, såsom superiora frontala gyrus, mellersta frontala gyrus, PCC och PCUN, var negativt predicerade av amygdala-aktivitet (Roy et al. 2009). Hahn et al. (2011) undersökte funktionell konnektivitet i amygdala-nätverket (AN) under vilotillstånd i en patientgrupp där de flesta hade social fobi. Resultaten i studien visade att patientgruppen, jämfört med kontrollgruppen, hade en signifikant starkare negativ konnektivitet mellan vänster amygdala och vänstra mediala orbitofrontala kortex (mofc) samt vänstra PCUN/PCC. Hahn et al. (2011) menar att dessa resultat tyder på att OFC har en störd inhibitorisk förmåga på amygdala hos patienter med social fobi. I samma studie visade sig en negativ korrelation mellan konnektivitet-styrkan mellan amygdala och PCC och ångestskattningar (d.v.s. ju högre ångestskattningar desto svagare konnektivitet). Detta 17

18 understryker PCC:s viktiga modulerande effekt på amygdala vilket reflekteras i ångestskattningar hos personer med social fobi (Hahn et al., 2011). I en annan studie av Liao et al. (2010b) gällande vilotillstånd och personer med social fobi användes en analysmetod som ger en bild av kausaliteten i den funktionella konnektiviteten, s.k. effektiv konnektivitet. I studien användes bilaterala amygdala som seedområden. Resultaten pekar på att det finns starkare ömsesidig påverkan mellan mediala orbitofrontala gyrus (mofg) och amygdala hos patienter med social fobi, vilket enligt författarna kan kopplas till oförmåga att inhibera negativa känslor. En starkare ömsesidig påverkan mellan visuella kortex (bilaterala linguala gyri) och amygdala påvisades också i social fobi-gruppen, vilket antas förklara en del av den förändrade uppmärksamheten som är vanlig i social fobi (Liao et al., 2010b). Vidare fann man starkare influens från striatum (bilaterala pallidum och putamen) till amygdala, vilket tolkas av författarna som att patienter med social fobi reagerar mer med automatiska emotioner än med kognitivt processande. Författarna spekulerar att den minskade influensen från inferiora temporala gyrus (ITG) till amygdala som också hittades kan vara ett neurobiologiskt korrelat till den uppmärksamhetsbias som finns i kognitiva modeller av social fobi. Den effektiva konnektiviteten från ITG till amygdala visade sig också vara negativt korrelerad med graden av undvikande i social fobigruppen (Liao et al., 2010b). Författarna menar att resultaten går i linje med uppfattningen att social fobi innebär en förändrad balans mellan aktivitet i amygdala och prefrontala delar, vilket bidrar till att upprätthålla ett felaktigt processande av hotstimuli (Liao et al., 2010b). Sammanfattning och syfte De avvikelser i hjärnaktivitet som man under traditionella uppgiftsparadigm hittat hos personer med social fobi tyder på att det även är nätverk som är dysfunktionella, inte enbart enstaka regioner (Liao et al., 2010a). Återkommande fynd i uppgiftsparadigm är avvikelser i bl.a. amygdala, insula, hippocampus-komplexet och prefrontala kortex (Freitas-Ferarri et al., 2010). Traditionella uppgiftsparadigm och multipla regressionsanalyser kan dock inte mäta konnektivitet i nätverk och dess dysfunktion. Därför skulle en bättre förståelse för neurobiologin vid social fobi kräva undersökningar av olika nätverk, även under vilotillstånd (Liao et al., 2010a). Flera regioner i DMN har relaterats till social kognition (Gentili et al., 2009) och det är ett unikt nätverk, eftersom det är mer aktivt vid vila jämfört med vid utförandet av en uppgift (Fox & Raichle, 2007). Liao et al. (2010a) hittade svagare funktionell konnektivitet i PCUN 18

19 och starkare funktionell konnektivitet i dmpfc relativt övriga strukturer i DMN, hos personer med social fobi under vilotillstånd. Även Ding et al. (2011) hittade avvikelser i den funktionella konnektiviteten i MPFC hos personer med social fobi under vilotillstånd. Däremot fann man i en annan studie ingen skillnad mellan grupperna då MPFC användes som seed-område (Liao et al., 2011). Förhöjd amygdala-aktivering är det mest konsekventa fyndet vad gäller hjärnavbildningsstudier och social fobi (Shin & Liberzon, 2010), men det finns lite kunskap om hur strukturen interagerar med andra regioner i ångestnätverket (Hahn et al., 2011). Gällande AN fann Hahn et al. (2011) att personer med social fobi hade en signifikant starkare negativ funktionell konnektivitet mellan vänster amygdala och vänstra mofc samt vänstra PCUN/PCC. Liao et al. (2010b) använde amygdala som seed-område och fann avvikelser i effektiv konnektivitet hos personer med social fobi i mofg, visuella kortex, striatum och ITG. Syftet med denna uppsats är att undersöka om det mellan social fobi-grupp och kontrollgrupp finns en skillnad gällande konnektivitet i nätverk i hjärnan under vilotillstånd. Mer specifikt kommer det undersökas om AN och DMN skiljer sig åt i utsträckning och styrka mellan grupperna. Styrka mäts genom grad av samvariation i nätverk. Utsträckning i DMN mäts som antalet ROI:ar som uppvisar signifikant konnektivitet med seed-området. Utsträckning i AN mäts genom att signifikanta kluster måste vara minst 15 voxlar stora. Frågeställningarna lyder: 1. Finns en skillnad mellan grupperna gällande styrka och utsträckning i DMN? 2. Finns en skillnad mellan grupperna gällande styrka och utsträckning i AN? Metod Föreliggande uppsats är en del av projektet SOFIE10 (SOcial Fobibehandling via InternEt) där huvudfokus är att studera kön, monoaminprocesser och behandlingseffekter på hjärnaktivitet vid social fobi. Projektet innefattar en patientgrupp med social fobi och en kontrollgrupp som genomgår fmri och/eller positronemissiontomografi (PET). Social fobigruppen genomför också en internetbaserad KBT-behandling i kombination med antingen SSRI-preparat (escitalopram) eller placebo, och upprepar därefter fmri- och/eller PETscanningen. Denna uppsats kommer endast att utgå från förmätningsdata, d.v.s. data från de 19

20 fmri-mätningar som sker före behandling. Enbart de delar av projektet som är relevanta för uppsatsen kommer att beskrivas. Deltagare Sammanlagt deltog 45 personer i social fobi-gruppen och 21 personer i kontrollgruppen. Se Tabell 1 för demografisk data i båda grupperna. Se Tabell 2 för komorbida diagnoser i social fobi-gruppen enligt bedömning m.h.a. Mini Internationell Neuropsykiatrisk Intervju (M.I.N.I). Totalt hade 26 deltagare (57.8 %) komorbiditet, varav 13 deltagare (28.9 %) hade mer än en komorbid diagnos. Det fanns en signifikant skillnad mellan social fobi-grupp och kontrollgrupp gällande ålder (t=4.80, df= 64, p<0.001), hänthet (Fishers exakta test p=0.03) och sysselsättning (χ2(1)= 20.18, p<0.001). Det fanns ingen signifikant skillnad mellan grupperna avseende kön (χ2(1)= 1.41, p=.24), civilstånd (χ2(1)=2.18, p=.14) eller utbildningsnivå (χ2(1)=.39, p=.53). Tabell 1. Demografiska data för social fobi-grupp och kontrollgrupp Social fobi-grupp N=45 Kontrollgrupp N=21 Ålder, år Min-Max Medelålder (SD) 33.2 (8.8) 23.8 (1.9) Kön, n (%) Man 22 (48.9) 7 (33.3) Kvinna 23 (51.1) 14 (66.7) Hänthet, n (%) Vänster 2 (4.4) 5 (23.8) Höger 43 (95.6) 16 (76.2) Civilstånd, n (%) Gift/Sambo 28 (62.2) 9 (42.9) Ensamstående* 17 (37.8) 12 (57.1) Utbildningsnivå, n (%) Grundskola 1 (2.2) 0 Gymnasium/Folkhögskola 21 (46.7) 12 (57.1) Högskola/Universitet 23 (51.1) 9 (42.9) Sysselsättning, n (%) Studerande 14 (31.1) 19 (90.5) Förvärvsarbetande** 31 (68.9) 2 (9.5) Not. * alternativen i formuläret var Gift/sambo och Ensamstående. I de fall där någon lagt till en egen kategori, räknas de här som Ensamstående. ** I de fall där en deltagare både studerade och arbetade har den huvudsakliga sysselsättningen valts. 20

21 Tabell 2. Komorbida diagnoser för social fobi-gruppen Diagnos Antal (%) Generaliserat ångestsyndrom 10 (22.2) Specifik fobi 7 (15.6) Paniksyndrom 1 (2.2) Agorafobi 1 (2.2) Agorafobi utan paniksyndrom 6 (13.3) Tvångssyndrom 1 (2.2) Egentlig depressionsepisod 2 (4.4) Dystymi 2 (4.4) Alkoholberoende 3 (6.7) Alkoholmissbruk 1 (2.2) Rekrytering Deltagarna till social fobi-gruppen rekryterades genom annonser i lokalpressen och annons på Google samt på hemsidan Besökare hänvisades sedan till hemsidan där de kunde anmäla intresse för deltagande i studien samt få information om bl.a. studiens tillvägagångssätt, syfte och ekonomisk ersättning. I samband med intresseanmälan ombads de fylla i självskattningsformulär om social fobi, depression, ångest och livskvalitet samt svara på frågor utifrån studiens exklusionskriterier. Se Figur 2 för flödesschema över urvalsprocessen i social fobi-gruppen. Exklusionskriterierna var djup depression, missbruksproblematik eller annan svår psykiatrisk problematik, samt behandling med psykofarmaka eller psykoterapi som avslutades för mindre än tre månader sedan. Ytterligare exklusionskriterier var graviditet, planerad graviditet, menopaus, svårighet att vistas i trånga utrymmen (i detta fall i en magnetkamera), metallföremål i kroppen samt tidigare operation i hjärta eller hjärna. För att kunna delta i studien krävdes även att man uppfyllde kriterierna för social fobi enligt DSM-IV, hade möjlighet att närvara vid samtliga inbokade besök gällande studien samt hade tillgång till internetuppkoppling och möjlighet att skicka och skriva ut textdokument. Lämpliga deltagare kallades därefter till en strukturerad bedömningsintervju där information gällande socialfobiska problem inhämtades i syfte att avgöra om diagnoskriterierna uppfylldes. Dessutom screenades deltagarna för andra typer av psykiatriska problem m.h.a. M.I.N.I. För deltagare som uppfyllde någon av exklusionsdiagnoserna gjordes en kompletterande bedömning vilket i en del fall gjorde att deltagare inkluderades i studien trots diagnosen. 21

22 Genomgick ej bedömningsintervju (n=72) Internetanmälan (n= 153) Social fobi ej huvuddiagnos (n=3) Annan allvarlig psykiatrisk sjukdom än social fobi (n=3) Somatisk sjukdom (n=3) Annan behandling (inom 3 månader före datainsamling) (n=8) Graviditet, planerad graviditet eller amning (n=1) Klimakteriet (n=10) Kontraindikationer för fmri, t.ex. metall i kroppen (n=15) Språksvårigheter (n=1) Tackar nej p.g.a. behandling (n=3), scanning (n=1), avstånd till datainsamlingsplats (n=7), tid (n=4), annat (n=7) Icke kontaktbar (n=6) Uppfyllde exklusionskriterier (n=16) Bedömningsintervju (n=81) Social fobi ej huvuddiagnos (n=2) Annan allvarlig psykiatrisk sjukdom än social fobi (n=2) Annan behandling (inom 3 månader före datainsamling) (n=2) Missbruk (alkohol/narkotika) (n=3) Graviditet, planerad graviditet eller amning (n=1) Klimakteriet (n=5) Språksvårigheter (n=1) Deltog ej i studien (n=17) Potentiella deltagare (n= 65) Tackade nej p.g.a. behandling (n=1), avstånd till datainsamlingsplats (n=2), tid (n=3), annat (n=5) Icke kontaktbar (n=2) Studien full (n=4) Deltagare i studien (n=48) Deltagare i analysen Uteslöts vid analys (n=3) Tekniska problem vid förbearbetning av data av fmri data (n=45) Figur 2. Rekryteringsprocess för gruppen med social fobi. Rutorna med pilar till höger visar anledning till exklusion vid varje steg. 22

23 Kontrollgruppen rekryterades genom annonser på Uppsala universitet. Rekrytering och procedur var liknande som för social fobi-gruppen, en skillnad var dock att kontrollgruppen utförde ytterligare några uppgifter tillhörande en annan studie. Ingen av personerna i kontrollgruppen uppfyllde DSM-IV-kriterierna för social fobi eller för någon annan psykiatrisk diagnos. Deltagarna erhöll ersättning för förlorad arbetsinkomst enligt sjukpenninggrundande inkomst samt eventuell reseersättning. Arvode utgick till 2500 för de deltagare som deltog i både PET och fmri medan de som enbart genomgick fmri erhöll 1500 kronor. Skriftligt informerat samtycke inhämtades från samtliga deltagare. Deltagare som exkluderades i studien fick information om självhjälpsbehandling och hur de kunde få professionell hjälp på annat sätt. Regionala etikprövningsnämnden i Uppsala har godkänt studien (Dnr 2010/226). Projektet är registrerat hos Current Controlled Trials ( med referensnummer: ISRCTN Material Frågeformulär När deltagarna anmälde sig till studien via hemsidan fick de fylla i ett antal självskattningsformulär i syfte att välja ut lämpliga deltagare samt för att få information om grad av psykisk problematik. Social Phobia Screening Questionnaire (SPSQ) (Furmark et al., 1999), Social Phobia Scale (SPS) (Mattick & Clarke, 1998) och Social Interaction Scale (SIAS) (Mattick & Clarke, 1998) användes för att mäta social fobi. Becks Anxiety Inventory (BAI) (Beck, Epstein, Brown & Steer, 1988) som mäter ångestnivå, samt Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS-S) som är en skala för att mäta depression (Montgomery & Åsberg, 1979; Svanborg & Åsberg, 1994) användes också. Ytterligare ett formulär som deltagarna fick fylla i var Quality of Life Inventory (QOLI) som ger en bild av upplevelsen av livskvalité (Frisch, Cornell & Villanueva, 1992). De strukturerade bedömningsintervjuerna genomfördes m.h.a. M.I.N.I. (Sheehan & Lecrubier, 1994, 1998, 2000, 2001) samt m.h.a. frågorna om specifik fobi och social fobi från Structured Clinical Interview for DSM IV- Axis I disorders (SCID-1) (First, Gibbon, Spitzer & Williams, 1998). Apparatur Hjärnavbildningarna skedde med hjälp av en magnetkamera av märket Achieva (Philips Medical Systems, Best, Nederländerna). Styrka på magnetfältet var 3 Tesla. Anatomiska 23

24 bilder samlades in genom en T1-viktad turbo spin eko-sekvens med 60 kontinuerliga transversella snitt (Eko tid (TE)=15 ms; Repetitionstid (TR)=5700 ms; Inversionstid (TI)=400 ms; Field of view (FOV)=230 x 230 x 120 mm; voxelstorlek=0.8 x 1.0 x 2.0). Funktionella bilder samlades in genom en eko-planar T2-viktad bildsekvens. Varje volym bestod av 30 stycken 3 mm tjocka snitt med 1 mm mellanrum (TE, 35 ms; TR, 3000 ms; FOV, 230 x 230 x 119 mm; flipvinkel, 90 ; voxelstorlek, 3.0 x 3.0 x 3.0 mm). För vilotillstånds-paradigmet samlades 100 transversella volymer in. Procedur Deltagarna genomförde en fmri-undersökning vid MR-centrum på Akademiska Sjukhuset i Uppsala. Under 12 timmar före undersökningen var deltagarna inte tillåtna att inta kaffe, alkohol eller nikotin. Under tre timmar före undersökningen fick de heller inte äta, däremot var de tillåtna att dricka vatten. Vid ankomst delgavs information om hur undersökningen skulle gå till samt om säkerhetsaspekter. Deltagarna utrustades med speciella glasögon för att kunna se testmaterialet under själva scanningen, samt öronproppar och hörselkåpor för att stänga ute höga ljud. Testledaren kunde kommunicera med deltagarna under hela försöket. Det fanns även en knapp som försökspersonerna kunde trycka på om de ville komma i kontakt med testledaren. Scanningen inleddes med att anatomiska T1-viktade bilder togs. Därefter genomgick försökspersonerna flera olika paradigm varav ett var villotillstånd. Vilotillstånd innebar att deltagarna under fem minuter ombads ligga i kameran och blunda. Efter varje paradigm skattade försökspersonerna på en skala från hur mycket rädsla respektive obehag som de upplevt under försöket. Undersökningen i kameran tog sammanlagt ungefär 60 minuter. Efter avslutad scanning fick deltagarna hålla ett tal inför en publik på 5-8 personer. Studien genomfördes i två omgångar då första hälften av socialfobi-gruppen genomgick proceduren under hösten 2011 och resterande under våren Kontrollgruppen genomförde proceduren under våren Databearbetning och analyser Databearbetning fmri Rådata från fmri-mätningarna förbereddes inför de statistiska analyserna m.h.a. programmet Statistical Parametric Mapping 8 (SPM 8) ( Till att börja med justerades hjärnornas position och data korrigerades för huvudrörelser i scannern och för tidsskillnader mellan när snitten togs i en volym. De funktionella bilderna 24

25 koregistrerades därefter till den anatomiska för varje deltagare, varefter den anatomiska bilden segmenterades (delades upp i grå och vit substans) och de funktionella bilderna normaliserades till Montreal Neurological Institute standardrymd (MNI152). Normalisering gjordes för att möjliggöra jämförelser mellan individer och mellan studier. I det sista steget jämnades bilderna spatialt (s.k. smoothing), detta också för att förbättra jämförelser mellan individer och för att möjliggöra vissa sätt att kontrollera för massjämförelser. Datan bandpassfiltrerades mellan 0.01 och 0.08 Hertz vilket innebar att fluktuationer i BOLD-signalen som inte skedde inom det angivna spannet sorterades bort från analyserna. Syftet med detta var att ta bort fluktuationer som berodde på andning och andra fysiologiska processer som ej var av intresse för vilotillstånds-paradigmet. I enlighet med praxis kontrollerades också för ovidkommande påverkan av vit substans och cerebrospinalvätska. Statistisk analys fmri Skillnad i vilonätverken mellan grupperna undersöktes med seed-baserad korrelationsanalys. Detta innebar att aktiviteten i ett seed-område korrelerades med alla övriga voxlar i hjärnan, alternativt med andra fördefinierade områden av intresse (ROI:ar). Syftet var att undersöka om det över tid, d.v.s. under vilotillstånds-paradigmet, fanns korrelationer mellan dessa områden. Dessa korrelationsbilder, som också kallas konnektivitetskartor och som ger en bild av vilonätverken, togs fram i ett första analyssteg. Konnektivitetskartorna användes sedan för att göra inom-och mellangruppsanalyser. Som seed-områden användes ROI:ar som vid tidigare studier visat sig ingå i de relevanta nätverken. DMN är ett väletablerat nätverk (van den Heuvel & Hulshoff Pol, 2010), men det är svårt att hitta en tydlig definition av exakt vilka områden som ingår. Olika studier rapporterar överlappande, men till viss del olika, områden, för exempel se Broyd et al. (2009), Buckner et al. (2008) samt van den Heuvel och Hulshoff Pol (2010). Fyra vanligt förekommande områden valdes ut för analyserna (s.k. ROI till ROI-analys): MPFC, PCC, vänstra laterala parietala kortex och högra laterala parietala kortex. Som seed-område användes PCC eftersom den förefaller vara en central nod i nätverket gällande social kognition och theory of mind (Gentili et al., 2009) och är vanligt förekommande som seedområde i DMN-analyser. För dessa inom- och mellangruppsanalyser användes en false discovery rate (FDR)-korrigerad signifikansnivå på p < AN under vilotillstånd är mycket mindre undersökt (men se Hahn et al., 2011; Roy et al., 2009) För analyserna av detta nätverk användes därför en seed till voxel-analys 25