Incidens av samt prediktiva faktorer för långvarig remission vid Trastuzumabbehandlad HER2-positiv metastaserad bröstcancer

Transkript

1 Incidens av samt prediktiva faktorer för långvarig remission vid Trastuzumabbehandlad HER2-positiv metastaserad bröstcancer Författare: Caroline Rodebjer Handledare: Antonis Valachis Datum för rapporten:

2 Innehållsförteckning Abstract Sammanfattning....3 Bakgrund..4 Metod....7 Studiepopulation.7 Inklusionkriterier 7 Exklusionskriterier..7 Datainsamling...7 Utfall och definitioner.8 Statistisk analys...8 Etik..8 Resultat. 9 Diskussion.. 14 Författarens tack Referenser... 19

3 Abstract Approximately 15-20% of all breast cancers are HER2-positive. The presence of HER2 was earlier associated with poor prognosis but it has been dramatically improved by the initiation of treatment with the monoclonal antibody Trastuzumab. Despite the improvement in therapy, most patients with HER2-positive metastatic breast cancer will have a progression of disease within months. However, a limited number of patients with metastatic breast cancer achieve a long-lasting remission with Trastuzumab treatment. The aim of this study was to investigate the incidence of those exceptional responders as well to identify potential predictive factors among the exceptional responders. The study was retrospective with a cohort consisting of female patients with metastatic HER2- positive breast cancer that received Trastuzumab as first-line therapy during the years at the Department of Oncology in Eskilstuna and Uppsala. The results showed that the incidence of exceptional responders was approximately 15% and patients with lobular cancer as well as those with complete response after cancer treatment have a higher chance of having an exceptional response compared to patients with non-lobular cancer and those without complete response, respectively. Sammanfattning Varje år drabbas 2,4 miljoner kvinnor av bröstcancer, vilket gör det till en av de vanligaste cancerformerna. Amplifiering av HER2-genen förekommer i 15-20% av alla fall av bröstcancer. Denna cancerform hade länge en mycket dålig prognos som förbättrades avsevärt då man initierade behandling med Trastuzumab, en monoklonal antikropp riktad mot HER2. Trots den positiva effekten av Trastuzumab så kommer de flesta patienter med metastaserad sjukdom att få progress inom månader och endast ett fåtal får en långvarig remission. Den här studien syftar till att i en kohort av patienter med metastaserad HER2-positiv bröstcancer som fått Trastuzumab som första-linjens behandling, beräkna incidensen av patienter som får en långvarig remission, dvs en remission som varar mer än 36 månader samt identifiera kliniska prediktiva faktorer. Resultatet visar att incidensen av patienter med långvarig remission är ca 15% och patienter med lobulär cancerform samt patienter med komplett remission efter given behandling har högre

4 sannolikhet att få långvarig remission jämfört med patienter med icke-lobulär cancer respektive patienter utan komplett remission. Bakgrund Bröstcancer är den vanligaste cancersjukdomen bland kvinnor i världen. Varje år drabbas ca 2,4 miljoner kvinnor, i Sverige är antalet ca 9500 (1). Med hjälp av immunhistokemi så delas bröstcancer in i subtyper beroende på vilka biomarkörer som tumören uttrycker. HER2-positiv bröstcancer är en av subtyperna och dit beräknas 15-20% av fallen höra globalt. I Sverige är den siffran 11,7% räknat under åren vilket motsvarar i snitt 900 insjuknanden per år (2). Cancern karakteriseras av ett överuttryck av HER2-genen och associerade proteiner. HER2, human epidermal growth factor receptor 2, är som namnet antyder en receptor för epidermala tillväxtfaktorer och signalerar med hjälp av tyrosinkinasaktivitet. Bindning till ligand leder till dimerisering av HER2 i en homodimer eller i en heterodimer med andra EGFR-proteiner. Dimeriseringen möjliggör auto- eller transfosforylering av receptorns intracellulära kinaser. Det i sin tur aktiverar signalvägar innehållande Ras/Raf/mitogen-aktiverat proteinkinas, fosfoinositid-3-kinas/akt och fosfolipas Cγ/proteinkinas C (3). Dessa signalvägar styr processer som ökar cellulär tillväxt, differentiering och överlevnad (4). Tumörerna är generellt sett högproliferativa, 75% uppvisar en hög histologisk grad och 45% har en mutation av p53 (5). HER2- positiv bröstcancer är aggressivare och förknippat med en högre mortalitet än HER2-negativa bröstcancrar (6). HER2-positiv bröstcancer var länge en sjukdom som förknippades med en mycket dålig prognos, detta förändras dramatiskt vid införandet av behandling med Trastuzumab (7). Trastuzumab är en monoklonal antikropp som med hög affinitet binder till extracellulära epitop på HER2 och genom tre olika mekanismer hämmar dess signalering (3). Den största effekten fås genom att inbindning av Trastuzumab till HER2 aktiverar antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC) vilket innebär att immunförsvaret får lättare att upptäcka och oskadliggöra celler som överuttrycker HER2. Den andra mekanismen är att dimerisering av receptorn förhindras och därmed uteblir fosforylering och aktivering av signalvägar. Den tredje mekanismen är mer omdiskuterad, men man har föreslagit att Trastuzumab ökar ubiquitinering och därmed även internalisering och nedbrytningen av HER2 via ubiquitinligas c-cbl (3). Resultatet blir en minskad proliferationen av tumörceller med överuttryck av HER2 (8) gjordes en studie på 469 kvinnor med HER2-positiv bröstcancer där en grupp behandlades med

5 enbart cytostatika och den andra gruppen med cytostatika i kombination med Trastuzumab. Den senare gruppen visade sig få bättre och mer varaktig behandlingseffekt, tid till sjukdomsprogress ökade från 4,6 till 7,4 månader, dödligheten första året minskade från 33% till 22% och i snitt blev överlevnaden 5 månader längre (9). Sedan dess har flera studier gjorts som visat övertygande resultat om Trastuzumabs positiva effekt vid både lokal och avancerad HER2-positiv bröstcancer (4,7,9,10). Trastuzumabs inverkan på prognosen vid HER2-positiv bröstcancer beskrivs i många studier som revolutionerande, trots det så kommer tyvärr den största andelen patienter med metastaserad sjukdom att få en progress inom månader (6). Detta talar för förekomst av primär och sekundär resistens (3). Primär resistens innebär utebliven behandlingseffekt i initialskedet och orsakas av att HER2 saknar inbindningsdomän för Trastuzumab eller att förändringar i intracellulära signalvägar som innefattar PI3K/Akt/mTOR möjliggör aktivering även vid frånvaro av HER2. Patienter med den sekundära formen svarar initialt på behandling men får i ett senare skede progress, tänkbara mekanismer för detta är uppkomst av alternativa signaleringsvägar (11). Förekomsten av resistensmekanismer skapade ett behov av nya målinriktade terapier vid avancerad sjukdom. Nya terapier utvecklades och bland dem Pertuzumab. Pertuzumab är precis som Trastuzumab en monoklonal antikropp som binder till extracellulära epitop på HER2 (12). Den hindrar dimerisering av HER2 och aktiverar antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet. Pertuzumab och Trastuzumab binder olika epitop och kan i kombination ge en kraftigare blockering av HER2 och därmed en större antitumoral aktivitet än var och en för sig. CLEOPATRA-studien (Clinical Evaluation of Trastuzumab and Pertuzumab) visar att en kombination av Pertuzumab, Trastuzumab och cytostatikan Docetaxel som 1a linjens behandling ger en signifikant minskning av risken för progress och död samt förlänger medianöverlevnaden med 16 månader (12). Idag är både Trastuzumab och Pertuzumab en sjävklar del i behandlingen och Nationellt vårdprogram för bröstcancer rekommenderar att säkerställd starkt HER2-positiv bröstcancer som är operabel ska behandlas med ett års adjuvant behandling med Trastuzumab i kombination med cytostatika. I fall då metastaser förekommer bör 1a linjens behandling bestå av Trastuzumab, Pertuzumab samt cytostatika. Behandlingen rekommenderas att fortgå tills progress eller oacceptabla biverkningar uppstår (1). Sjukdomen har varit att betrakta som obotlig men man har kunnat konstatera att ett fåtal patienter gått in i en långvarig remission och i enstaka fall rapporteras till och med att patienter har kunnat upprätthålla remission trots avslutande av behandling med Trastuzumab (6,13 15).

6 Det faktum att dessa patientfall finns indikerar att det kan finnas en möjlighet till bot. Många frågor står dock fortfarande obesvarade kring denna subgrupp av patienter. Incidensen av patienter som går in i långvarig remission är okänd och det finns ingen konklusiv rekommendation kring om och i så fall när Trastuzumabbehandling kan avbrytas utan att öka risken för sjukdomsprogress. Studier har gjorts som givit förslag på prediktiva faktorer för en långvarig remission med Trastuzumabbehandling. ER- och PR-positiv bröstcancer är en faktor som i flera studier associerats med en längre överlevnad (16). Dock så dyker det upp andra studier som visar att ER- och PRpositiva tumörer ökar risken för sent återfall, något som inte nödvändigtvis hinner fångas upp under den uppföljningstid som många studier har (17). Andra inte helt oväntade faktorer som kan associeras med längre överlevnad är ålder <50 år, god performancestatus vid behandlingsstart samt komplett remission efter initial behandling (15). Gällande negativa prediktiva faktorer så har man tittat på biomarkörer för minskad känslighet, tidigt utvecklad resistens eller tidiga återfall i samband med Trastuzumabbehandling. Resultatet visar att överuttryck av stympat HER2, förlust av fosfat- och tensinhomolog suppressorgenen och aktiverande mutationer i den katalytiska eller reglerande subenheterna av PI3K är associerade med ett sämre utfall (17). Metastaserad bröstcancer är dock en biologiskt heterogen sjukdom med varierande klinisk bild och överlevnad vilket gör det svårt att förutsäga utfallet av behandlingen, och de faktorer som studerats och som beskrivs som prediktiva gällande utfall och svar på HER2-inriktade terapier är främst explorativa (17). Syftet med den här studien är att i en kohort av konsekutiva patienter med metastaserad HER2- positiv bröstcancer som fått Trastuzumab som första linjens behandling, identifiera kliniska prediktiva faktorer hos de patienter som fått en långvarig remission samt beräkna incidensen av långvarig remission. Med långvarig remission menas komplett eller partiell remission i mer än 36 månader. I det längre perspektivet så skulle kunskap om detta möjliggöra att man kan skilja ut patientgrupper som har hög sannolikhet att bli hjälpta av behandlingen samt de som har behov av aggressivare insatser. Med hjälp av kunskap kring det så kan behandling och prognos i högre grad individanpassas.

7 Metod Studiepopulation Studiepopulationen består av en konsekutiv kohort av kvinnliga patienter med metastaserad HER2- positiv bröstcancer som har fått Trastuzumab som första linjens terapi i kombination med antingen cytostatika eller hormonell terapi, under åren på Onkologkliniken i Eskilstuna och Onkologkliniken i Uppsala. Patienterna identifierades genom den elektroniska databasen MOSAIQ Oncology Information System som Onkologkliniken i Eskilstuna använder för att ordinera den onkologiska behandlingen hos patienter med cancer, samt databasen Real-Q som används i Uppsala för att registrera samtliga bröstcancerpatienter. Inklusionskriterier 1) kvinnor med metastaserad HER2-positiv bröstcancer som har fått Trastuzumab som första linjens terapi 2) patienter som fått minst 3 cykler av Trastuzumab i följd Exklusionskriterier 1) män med bröstcancer 2) patienter med HER2-negativ bröstcancer 3) patienter som inte fick Trastuzumab som behandling vid metastaserad sjukdom 4) patienter som fick < 3 cykler av Trastuzumab Datainsamling Följande data extraherades ur elektroniska databaser: ålder vid diagnos, komorbiditeter, datum för diagnos, tumörstadium, typ av tumör (duktal/lobulär/annat), ER-status, PR-status, Ki-67, grad, HER2-status, typ av primär kirurgi, adjuvant behandling, datum för sjukdomsrecidiv, tumörfaktorer vid recidiv (ER-, PR- och HER2-status, KI67), BMI vid sjukdomsrecidiv, lokalisation av metastaser, performance status vid insättning av Trastuzumab, typ av 1a-5e linjens behandling, behandlingssvar på 1a-5e linjens behandling (komplett remission, partiell remission, stabil sjukdom, progress), datum för progress efter 1a-5e linjens behandling, skäl till avbrytande av Trastuzumabbehandling, datum för död, tid till död och dödsorsak. Utfall och definitioner

8 Det primära utfallet av studien är incidensen av patienter i kohorten som får långvarig remission. Detta definieras som patienter som får en komplett eller partiell respons med Trastuzumabbehandling som varar längre än 36 månader, vilket motsvarar längre än 3 gånger medianresponsen enligt kliniska studier (18). Det sekundära utfallet är identifiering av prediktiva faktorer hos de patienter som fått långvarig remission. Definitionerna av behandlingsresponser är enligt följande: komplett respons (CR) - ingen metastas kan påvisas, partiell respons (PR) - minst 30% minskning av diameter på metastas, progredierande sjukdom (PD) - minst 20% ökning av diameter på metastas eller nytillkomst av en 1 eller flera förändringar, stabil sjukdom (SD) - eventuella ökningar och minskningar som inte är tillräckligt stora för att definieras som PR eller PD (19). Statistisk analys De kategoriska variablerna beskrivs genom en summering av antalet patienter som ingår i respektive kategori, samt hur stor procentandel dessa patienter utgör. Kontinuerliga variabler beskrivs genom beräkning av en median samt angivet lägsta och högsta värde. För att studera eventuella samband mellan långvarig remission och våra variabler så har kohorten delats upp utifrån om de har uppnått långvarig remission eller ej. Långvarig remission är definierat som komplett eller partiell respons med Trastuzumabbehandling som varar längre än 36 månader. Vi använde därefter chi-square test för kategoriska variabler och t-test eller Mann-Whitney U-test för kontinuerliga variabler för att identifiera variabler som skulle kunna inkluderas i multivariat analys. Alla variabler med < 0.1 signifikansnivå inkluderades i en logistisk regressionsanalys där långvarig remission (ja vs. nej) användes som beroende variabel. Analyserna är gjorda i SPSS och P-värde < 0,05 räknas som statistiskt signifikant. Etik Studien godkändes av Etikprövningsnämnden (diarienummer: 2018/191-31/2). Resultat Studiekohorten summeras i figur 1. Vi identifierade 150 lämpliga patienter med HER2-positiv bröstcancer som behandlats med Trastuzumab. Efter dataextraktion exkluderades 35 patienter.

9 Orsaken till exkludering var att inklusionkriterierna ej uppfylldes eller att för mycket data saknades. Totalt inkluderades 115 patienter, 61 i Uppsala och 54 i Eskilstuna. Median uppföljningstid för kohorten var 33 månader. Identifierat antal n = 150 Exkluderade n = 35 Totalt antal inkluderade n = 115 Figur 1. Identifiering, bortfall och slutligt urval av studiepopulation Egenskaperna för studiepopulationen presenteras i tabell 1. Medianåldern vid insjuknande var 54 år (26-83) och vid metastasering 58 år (29-89). Histologiskt uppdelat så var det i 93 (89,4%) av fallen en duktal tumör, 8 (7,7%) en lobulär och i 3 (2,9%) fall andra varianter. Trettioåtta (33,6%) hade metastaser redan vid första diagnos. Gällande metastaslokal så var de tre mest förekommande lokalerna skelett, lymfkörtel och lever med 55 (47,8%), 40 (34,8%) respektive 37 (32,2%) till antalet. Tabell 1: Egenskaper/karakteristika i studiepopulationen (n = 115). Angiven procent är valid procent. Variabler N (%) Ort Uppsala Eskilstuna 61 (53) 54 (47) Ålder vid diagnos, median (range) 54 (26-83) Charlson Comorbidity Index, median (range) 1 (0-6) Diabetes Mellitus 5 (4,6) Hypertoni 18 (16,7) Hjärtsjukdom Angina pectoris Arytmier Tidigare infarkt Hjärtsvikt Histologi 2 (1,9) 2 (1,9) 2 (1,9) 1 (0,9) Duktal 93 (89,4)

10 Lobulär 8 (7,7) Annan 3 (2,9) Typ av kirurgi Mastektomi 73 (64,6) Bröstbevarande 27 (23,9) Ingen kirurgi 13 (11,5) Typ av axillarkirurgi Axillarutrymning 78 (69,6) Ingen kirurgi 17 (15,2) Sentinel node 17 (15,2) Tumörgrad 0 1 (1) 1 1 (1) 2 30 (30,6) 3 66 (67,3) Tumörstadie vid första diagnosen 1 12 (10,6) 2 17 (15) 3 46 (40,7) 4 38 (33,6) ER-uttryck Positivt 62 (55,4) Negativt 50 (44,6) PgR-uttryck Negativt 76 (70,4) Positivt 32 (29,6) Ki67, median (range) 35 (5-90) Ålder vid metastasering, median (range) 58 (29-89) Performance status vid M Metastaslokal Visceralt Skelett Multiorgan Lymfkörtel Lever Lunga Endast skelett Annan CSN Hud 68 (64,2) 26 (24,5) 8 (7,5) 4 (3,8) 71 (61,7) 55 (47,8) 50 (43,5) 40 (34,8) 37 (32,2) 31 (27) 18 (15,7) 17 (14,8) 13 (11,3) 5 (4,3) Tabell 2 visar behandlingsmönstret dvs antalet patienter som erhållit en viss behandling under respektive linje. Under första linjen har samtliga patienter erhållit Trastuzumab då det var ett av våra inklusionskriterier.

11 Tabell 2. Incidensen av en viss behandling under respektive linje (ET = endokrin terapi) Behandlingslinje N (%) 1a linjen (n = 115) Cytostatika Docetaxel Vinorelbine Paclitaxel Annan Kombination Endokrin terapi Aromatashämmare Tamoxifen Fulvestrant 2a linjen (n = 86) Trastuzumab + vinorelbine Lapatininb + capecitabine Trastuzumab + emtansin Trastuzumab + ET Trastuzumab + annan cytostatika än vinorelbin och capecitabine Trastuzumab + capecitabin 3e linjen (n = 60) Trastuzumab + annan cytostatika än vinorelbine och capecitabin Trastuzumab + ET Trastuzumab + capecitabine Trastuzumab + vinorelbine Trastuzumab + emtansin Lapatinib + ET Trastuzumab + lapatinib 4e linjen (n = 50) Trastuzumab + annan cytostatika än vinorelbine och capecitabin Lapatinib + capecitabine Trastuzumab + ET Trastuzumab + capecitabine Trastuzumab + emtansin Trastuzumab + lapatinib 5e linjen (n = 34) Trastuzumab + annan cytostatika än vinorelbine och capecitabin Trastuzumab + vinorelbine Trastuzumab + emtansin Trastuzumab + ET Lapatinib + capecitabine 41 (35,7) 37 (32,2) 16 (13,9) 5 (4,3) 2 (1,7) 10 (8,7) 2 (1,7) 2 (1,7) 31 (36) 16 (18,6) 15 (17,4) 10 (11,6) 10 (11,6) 4 (4,7) 21 (31,3) 11 (16,4) 10 (14,9) 9 (13,4) 8 (11,9) 2 (3) 1 (1,5) 14 (28) 8 (16) 8 (16) 4 (8) 2 (4) 1 (2) 12 (35,3) 4 (11,8) 4 (11,8) 4 (11,8) 3 (8,8)

12 Trastuzumab + lapatinib Trastuzumab + capecitabine Lapatinib + ET 3 (8,8) 2 (5,9) 2 (5,9) Utfallet av behandlingen i respektive linje presenteras i figur 2. Antal patienter som behandlats och utvärderats under respektive linje är 115 stycken under första linjen, 86 stycken under andra linjen, 60 stycken under tredje linjen, 50 stycken under fjärde linjen och 34 stycken under femte linjen. Efter första linjens behandling uppnår 17 stycken (14,8%) komplett remission, 59 stycken (51,3%) partiell remission, 26 stycken (22,6%) stabil sjukdom och 13 stycken (11,3%) får progress. Under andra och tredje linjen minskar frekvensen av CR och PR medan frekvensen av SD och PD ökar. Under fjärde linjen uppnådde ingen patient CR, under femte linjen uppnådde 2 stycken CR. Figur 2. Procent av patienterna som uppnådde komplett eller partiell respons, stabil sjudom samt progress under 1a, 2a, 3e, 4e och 5e linjens behandling. Av de 115 patienter i kohorten var det 17 som uppnådde långvarig remission, vilket motsvarar 14,8%. Av 17 patienter som uppnådde långvarig remission, fanns det ingen patient med behandlingsavbrott av Trastuzumab innan sjukdomsprogress. I hela kohorten fanns det totalt 6 patienter med behandlingsavbrott innan sjukdomsprogress. Av de 6 patienterna fick 4 sjukdomsprogress (median tid till progression efter avbrott var 21,5 månader) medan 2 patienter inte har erhållit sjukdomsprogress efter 6 respektive 22 månader utan Trastuzumab.

13 I tabell 3 visas de faktorer som vi har valt för att analysera korrelation med långvarig remission. De faktorer som fick ett p-värde < 0,1 var komplett remission, Charlson Comorbidity Index och histologisk bild. Tabell 3. Frekvens av tumör- och patientfaktorer i gruppen av patienter med respektive utan långvarig remission. Angiven procent är valid procent. Variabel Långvarig Ej långvarig P-värde remission remission Ålder vid diagnos, median 51 (21-72) 54 (26-83) 0,289 (range) Diabetes Mellitus, N (%) 0 (0) 5 (5,4) 0,358 Charlson Comorbidity Index, 0 (0-5) 1 (0-6) 0,078 median (range) Hypertension, N (%) 2 (13,3) 16 (17,2) 0,709 Metastaserad de novo, N (%) 6 (35,3) 32 (32,7) 0,831 Histologi, N (%) Duktal Lobulär Annan Kirurgi, N (%) Mastektomi Bröstbebevarande Ingen kirurgi Lymfkörtelspridning, N (%) Ja Nej Lymfkörtelkirurgi, N (%) Axillarutrymning Sentinel node Ingen Grad, N (%) Stage at Dx, N (%) Östrogenstatus, N (%) Positiv Negativ Progesteronstatus, N (%) Positiv Negativ 11 (78,6) 3 (21,4) 0 (0) 13 (76,5) 2 (11,8) 2 (11,8) 3 (17,6) 14 (82,4) 11 (64,7) 3 (17,6) 3 (17,6) 0 (0) 4 (36,4) 7 (63,6) 2 (13,3) 0 (0) 7 (46,7) 10 (62,5) 6 (37,5) 82 (91,1) 5 (5,6) 3 (3,3) 60 (62,5) 25 (26) 11 (11,5) 37 (37,8) 61 (62,2) 67 (70,5) 14 (14,7) 14 (14,7) 1 (1,2) 26 (30,2) 59 (68,6) 10 (10,2) 17 (17,3) 39 (39,8) 52 (54,2) 44 (45,8) 0,098 0,434 0,108 0,891 0,869 0,379 0,535 0,735 5 (33,3) 10 (66,7) 27 (29) 66 (71) Ki67, median (range) 30 (10-80) 35 (5-90) 0,345

14 Ålder vid metastasering, 58 (24-72) 58 (29-89) 0,308 median (range) Tid i månader från diagnos till 19 (0-207) 21,5 (0-292) 0,756 metastasering, median (range) Metastaslokal, N (%) Skelett Lever Lunga CNS Hud Multiorgan Viscera Endast skelett Annat 9 (52,9) 6 (35,3) 5 (29,4) 2 (11,8) 0 (0) 6 (35,3) 12 (70,6) 4 (23,5) 1 (5,9) 46 (46,9) 31 (31,6) 26 (26,5) 11 (11,2) 5 (5,1) 44 (44,9) 59 (60,2) 14 (14,3) 16 (16,3) 0,647 0,765 0,805 0,948 0,341 0,461 0,416 0,333 0,263 PS vid M1, N (%) 0, (82,4) 3 (17,6) 0 (0) 0 (0) 54 (60,7) 23 (25,8) 8 (9) 4 (4,5) Komplett remission, N (%) 8 (47) 9 (9) < Histologi, Charlson Comorbidity Index och komplett remission inkluderades i en logistisk regressionanlys där komplett remission efter given behandling hade oddskvot på 7,9 (95% konfidensintervall (KI): 2,0 32,2, p-värde = 0.004) och histologi i form av lobulär cancer hade en oddskvot på 5,2 (95% KI: 1,8 8,6, p-värde = 0.009). Charlson Comorbidity Index hade en oddskvot på 0,7 med p-värde 0,206 dvs ej signifikant. Diskussion I Sverige drabbas ca 900 kvinnor per år av HER2-positiv bröstcancer. Generellt sett så har sjukdomen en dålig prognos. Vår studie visar att incidensen av patienter med långvarig remission är 14,8%, i vår kohort på 115 patienter var det 17 stycken som efter 36 månader erhållit komplett eller partiell remission och ännu inte progredierat i sin sjukdom. Det som var utmärkande för den gruppen och det som i vår studie visade sig vara två signifikanta prediktiva faktorer var den histologiska bilden, där en lobulär tumör korrelerade med en 5,2 gånger högre sannolikhet för långvarig remission samt komplett remission efter given behandling som korrelerade med en 7,9 gånger högre sannolikhet. Som tidigare nämnt så kommer majoriteten av patienter med metastaserad bröstcancer att få progress inom ett års tid (15). Mängden data som finns om långtidsremission är relativt begränsad

15 och i många fall handlar det om fallbeskrivningar eller studier gjorda på ett litet antal patienter. En större studie på 1834 patienter visar att mer än 20% av kohorten är utan progress efter 36 månader (20) medan en mindre studie på endast 84 patienter visar en incidensen av långvarig remission var 9% (13). I de flesta studier så beskrivs dock incidensen av långtidsremission som okänd. Då uppföljningstiden i vår studie är relativt kort så kan vi inte säga något om prognosen för patienter med långvarig remission. I litteraturen kan man dock se att en initialt långvarig remission ger goda chanser för en fortsatt remission. En studie på 268 patienter med 2 år utan progredierande sjukdom under Trastuzumabbehandling visade att 47,1% av dessa var i remission även 5 år efter diagnos. Mediantiden till progress var 4,5 år (15). En del fallbeskrivningar tar det steget längre och spekulerar kring möjlighet till bot. Enstaka fall finns beskrivna där man ser komplett remission efter ända upp till 9 år av Trastuzumabbehandling (14,21). En annan viktig fråga är huruvida man kan avbryta Trastuzumabbehandling efter en viss tid och ändå upprätthålla remission. Än så länge finns inget säkert svar på den frågan. En del studier visar på en förkortad tid till progress (14) medan andra visar att det inte ger en signifikant skillnad jämfört med patienter som har kontinuerlig behandling (22). I vår kohort avslutade 6 patienter Trastuzumabbehandling före progress, ingen av dessa hörde till gruppen med långvarig remission. Fyra av dessa fick progress med en mediantid till progress på 21,5 månader, med 2 månader som lägst och 48 månader som längst. Osäkerheten kring frågan gör att rekommendationen är att fortsätta med Trastuzumab till progress eller intolerabla biverkningar (23). Att förutsäga långvarig remission vore ett stort framsteg för cancerbehandling. Att hitta prediktiva faktorer är ett steg på vägen till detta. Lobulär cancer motsvarar ca 10% av all bröstcancer, i vår studie var andelen 7,7%. Uppdelat på patienter med och utan långvarig remission ser man en skillnad i andel lobulära tumörer. I gruppen med långvarig remission har 3 patienter lobulära tumörer, 11 patienter hade duktala tumörer och för resterande 3 saknades data. Baserat på de 14 patienterna md känd histologisk bild så är andelen med lobulära tumörer 21,4%. I gruppen utan långvarig remission hade 5 patienter lobulära tumörer motsvarande 5,6% lobulära tumörer. En studie från 2008 har sammanställt data från 15 olika studier inkluderande över bröstcancerpatienter. Resultatet visar att det finns små men signifikanta skillnader mellan lobulär och duktal bröstcancer. Den lobulära cancern har större tumörstorlek, högre incidens av ER-

16 positivitet och lägre histologisk grad. De skiljer sig åt genom att den lobulära cancern har bäst prognos de första 6 åren efter diagnos men på längre sikt är prognosen bättre för duktal cancer (21). Denna studie inkluderar dock även HER2-negativ bröstcancer och vi har inte kunnat hitta någon litteratur där man undersökt lobulär cancer som en prediktiv faktor vid specifikt HER2-positiv bröstcancer. Att komplett remission skulle kunna vara en prediktiv faktor för långvarig remission har tidigare visats i en studie (15) och den observationen stödjs av våra resultat. Vår studie har en del begränsningar. Det är en retrospektiv studie och en del variabler gick inte att få fram på samtliga patienter, därav har vissa variabler inte inkluderats i vårt reultat såsom tex BMI. Andra variabler som performance status enligt WHOs gradering saknades på många patienter, vi har dock valt att inkludera den i vårt resultat. Det är som tidigare nämnt en av de variabler som studier har visat är en prediktiv faktor för långvarig remission. Att vi hade en för liten andel patienter med känd performance status kan bidra till att vi inte fick det resultatet. ER/PR-positivitet och ålder <50 år var andra faktorer som inte visade signifikans i vår analys. En faktor som visade eventuellt samband i bivariat analys men inte i multivariat var Charlson Comorbidity Index och även om det inte blev signifikant på multivariata analysen ger det ändå en indikation om att det kan vara av betydelse. Charlson Comorbidity Index uppskattar 10-årsöverlevnad utifrån ålder och flera komorbiditeter som tidigare cancersjukdom, hjärtsjukdom med flera. Vår kohort bestod av 115 patienter vilket får anses vara en relativt liten kohort. Med större kohort ökar möjligheten att hitta faktorer som är prediktiva men som i vår studie inte har visat signifikans. En faktor som skapar svårighet att jämföra studier kring prediktiva faktorer är den vitt skilda definitionen av och urvalskriterierna för den grupp som anses ha svarat bäst på behandling. I de studier vi tittat på varierar det mellan att definieras som 2 års remission till 5 års överlevnad. Trastuzumab har förändrat behandlingsmöjligheterna för en sjukdom som förr hade en mycket dyster prognos. Trots denna förändring som i många studier beskrivs som revolutionerande så drabbas de flesta patienter av återfall eller progress. Att känna till incidensen av långvarig remission är ett steg på vägen i att kunna identifiera de patienter som har störst möjlighet att höra till den gruppen, likväl som att identifiera de som har mindre sannolikhet. I ett framtida scenario skulle det finnas utrymme att individualisera behandlingen genom att undvika onödiga behandlingar och biverkningar hos dem som har goda chanser att svara bra och tvärtom att gå in med en aggressivare behandling hos dem där långvarig remission är mindre sannolikt. För att nå dit krävs fler studier

17 med större kohorter och längre uppföljningstid samt en utökning av de variabler man tittar på, exempelvis med molekylära analyser. I gruppen med långvarig remission vore det intressant att studera huruvida vissa individer skulle kunna fortsätta vara i remission även efter avslutad behandling och därmed till och med kunna betraktas som botade. En längre tids uppföljning skulle också kunna visa huruvida lobulär cancer fortsätter vara en positiv prediktiv faktor eller om det i likhet med studien som nämnts ovan visar en bättre långtidsprognos vid duktal cancer. Sammanfattningsvis kan vi säga att incidensen av långvarig remission hos patienter med HER2- positiv metastaserad bröstcancer som erhåller behandling med Trastuzumab kan antas ligga nära de 14,8% som vår studie visar. Det behövs fler studier för att säkert kunna uttala sig om prediktiva faktorer men den histologiska bilden framför allt den lobulära cancern är värd att titta vidare på.

18 Författarens tack Jag vill rikta ett tack till min handledare Antonis Valachis, som visat ett stort engagemang för projektet. Han har varit ett stort stöd under arbetet och har med gott tålamod svarat utförligt på alla frågor, bidragit med kontinuerlig återkoppling och lagt ner mycket tid på att att hjälpa mig med den statistiska analysen. Jag vill även rikta ett tack till Henrik Lindman som bistått med patientlistor och tillgång till den onkologiska databasen vid Akademiska Sjukhuset.

19 Referenser 1. Gällande vårdprogram [Internet]. [citerad 21 februari 2018]. Tillgänglig vid: 2. NKBC [Internet]. [citerad 26 april 2018]. Tillgänglig vid: 3. Vu T, Claret FX. Trastuzumab: Updated Mechanisms of Action and Resistance in Breast Cancer. Front Oncol [Internet]. 18 juni 2012 [citerad 22 april 2018];2. Tillgänglig vid: 4. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I, m.fl. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 20 oktober 2005;353(16): Eroles P, Bosch A, Alejandro Pérez-Fidalgo J, Lluch A. Molecular biology in breast cancer: Intrinsic subtypes and signaling pathways. Cancer Treat Rev. 01 oktober 2012;38(6): Haq R, Gulasingam P. Duration of trastuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer in prolonged remission. Curr Oncol. april 2016;23(2): Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, Hortobagyi GN, Giordano SH. Prognosis of Women With Metastatic Breast Cancer by HER2 Status and Trastuzumab Treatment: An Institutional-Based Review. J Clin Oncol. 01 januari 2010;28(1): McKeage K, Perry CM. Trastuzumab. Drugs. 01 januari 2002;62(1): Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, m.fl. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 15 mars 2001;344(11): Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2- negative cohort - ScienceDirect [Internet]. [citerad 29 juli 2018]. Tillgänglig vid: Luque-Cabal M, García-Teijido P, Fernández-Pérez Y, Sánchez-Lorenzo L, Palacio-Vázquez I. Mechanisms Behind the Resistance to Trastuzumab in HER2-Amplified Breast Cancer and Strategies to Overcome It. Clin Med Insights Oncol. 28 mars 2016;10(Suppl 1): Baselga J, Cortés J, Kim S-B, Im S-A, Hegg R, Im Y-H, m.fl. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer [Internet] [citerad 04 maj 2018]. Tillgänglig vid: Gullo G, Zuradelli M, Sclafani F, Santoro A, Crown J. Durable complete response following chemotherapy and trastuzumab for metastatic HER2-positive breast cancer. Ann Oncol. 01 augusti 2012;23(8):

20 14. Ihnenfeld Arciénega I, Imesch P, Fink D, Dedes KJ. Prolonged complete remission of metastatic HER2-positive breast cancer after continuous trastuzumab treatment: a case report and review of the literature. Target Oncol. 2015;10(2): Witzel I, Müller V, Abenhardt W, Kaufmann M, Schoenegg W, Schneeweis A, m.fl. Long-term tumor remission under trastuzumab treatment for HER2 positive metastatic breast cancer results from the HER-OS patient registry. BMC Cancer. 04 november 2014;14: Blanchette PS, Desautels DN, Pond GR, Bartlett JMS, Nofech-Mozes S, Yaffe MJ, m.fl. Factors influencing survival among patients with HER2-positive metastatic breast cancer treated with trastuzumab. Breast Cancer Res Treat. 08 mars 2018; Yardley DA, Tripathy D, Brufsky AM, Rugo HS, Kaufman PA, Mayer M, m.fl. Long-term survivor characteristics in HER2-positive metastatic breast cancer from registher. Br J Cancer. 27 maj 2014;110(11): Molecular Profiling in Tissue Samples from Patients with Cancer Who Are Exceptional Responders to Treatment - NCT [Internet]. National Cancer Institute. [citerad 04 juli 2018]. Tillgänglig vid: Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, m.fl. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 01 januari 2009;45(2): Jackisch C, Schoenegg W, Reichert D, Welslau M, Selbach J, Harich H-D, m.fl. Trastuzumab in advanced breast cancer a decade of experience in Germany. BMC Cancer [Internet]. 08 december 2014 [citerad 29 juli 2018];14. Tillgänglig vid: Badulescu F, Badulescu A, Paul D, Popescu CF, Florescu C. More than 9 years of continuous trastuzumab treatment in metastatic breast cancer without cardiac toxicity: a case report and literature review. OncoTargets Ther. 17 oktober 2014;7: Moilanen T, Mustanoja S, Karihtala P, Koivunen JP. Retrospective analysis of HER2 therapy interruption in patients responding to the treatment in metastatic HER2+ breast cancer. ESMO Open [Internet]. 16 juli 2017 [citerad 27 juli 2018];2(3). Tillgänglig vid: Cardoso F, Senkus E, Costa A, Papadopoulos E, Aapro M, André F, m.fl. 4th ESO ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4). Ann Oncol [Internet]. [citerad 29 juli 2018]; Tillgänglig vid: Distinct Clinical and Prognostic Features of Infiltrating Lobular Carcinoma of the Breast: Combined Results of 15 International Breast Cancer Study Group Clinical Trials: Journal of Clinical Oncology: Vol 26, No 18 [Internet]. [citerad 05 juni Tillgänglig vid:

21