Humant papillomvirus (HPV) orsakade cancerformer -förutom livmoderhalscancer

Humant papillomvirus (HPV) orsakade cancerformer -förutom livmoderhalscancer T Dalianis Dept. of Oncology-Pathology, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden. Tina Dalianis 1

Innehåll I. HPV och cancer en kort översikt II. En ny epidemi III. Förekomst av HPV typer på en ungdomsmottagning a. genitalt och hos kvinnor 15-23 år b. i munhålan hos ungdomar 15-23år Tina Dalianis 2

I. På den gamla goda tiden på 1970-talet på labbet hos Georg Klein Eva Klein.trodde vi att livmoderhalscancer berodde på tidig sexdebut och många sexpartners. samt att möjligen infektion med herpes simplex virus typ 2 var farligt Tina Dalianis 3

I. 1979, förklarade Harald zur Hausen att.. livmoderhalscancer. beror på infektion med humant papillomvirus (HPV) - Och idag vet vi att cellprov (HPV?) och regelbundna gynekologiska kontroller kan upptäcka förstadier till cancer och på så sätt förhindra cancer - Och nu finns även HPV vaccin Harald zur Hausen Tina Dalianis 4

I. Humana Papillomavirus (HPV) HPV är små virus med circulärt ds DNA~ 7900bp Viruset har 6 tidiga proteiner E1,E2,E4-7 Där några bidrar till tumörutveckling Viruset har 2 höljeproteiner L1 (360st) och L2 (20st) L1 kan själv bilda Virus-Lika Partiklar (VLPs) VLPs används idag som vaccin mot HPV16, 18 och 6 och 11 (Gardasil och Cervarix) Tina Dalianis 5

I. Det finns fler än 150 HPV typer.. Slemhinna Högrisk HPV: 16, 18, 33, 31, 45, 52, 58, 35 (15-20 typer) Livmoderhalscancer (cervixcancer) - 99.7 % beror på HPV infektion Cancer munhålan, speciellt ex. tonsillcancer och tungbascancer Vulvacancer Vaginalcancer Peniscancer Ändtarmscancer Lågrisk HPV: 6, 11 (de bäst kända) Vårtor (papillom) i stämbanden Vårtor (kondylom) i könsorganen Hud Hudvårtor Hudcancer (ej melanom) Tina Dalianis 6

I. HPV associerad cancer (världen) 500 000 nya livmoderhalscancer fall/år 100 000 annan anogenitalcancer fall/år 100 000 huvudhalscancer fall/år Tina Dalianis 7

I. HPV och cancer Cervical cancer Cancer of vagina (SCC: 95%) Cancer of vulva: basaloid (10-25%); SCC (95%) Cancer of anus (SCC: 95%) Cancer of penis: basaloid (15-20%); SCC (80%) Cancer of oropharynx (SCC) Cancer of oral cavity (SCC) ~ 100 % 64 91 % 60 90 % <10% 88 94 % 60 90 % <10% 12-36 % 3-23 % Sources: reviewed in Muñoz, Castellsagué, et al. Vaccine 2006; Parkin & Bray, Vaccine 2006, Kreimer et al., CEBP 2005, IARC Monograph, in press. VULVA: Pinto 04, Hording 94, Madeleine 97, Kayamatsu 03; PENIS: Rubin 01, Bezerra 01; VAGINA: Dailing 02, Kayamatsu 03; ANAL: Daling 04, Frisch 99 Tina Dalianis 8

Tina Dalianis 9

I. HPV 16 och 18 i vulvacancer i Stockholm 2000-2007, testades 77 vulvacancer fall i Stockholm för förekomst av HPV 23 (31%) var HPV positiva och hos 20/23 (87%) var HPV16 och 18 involverade De med HPV positiva tumörer var i genomsnitt 10 år yngre än de med HPV negativa tumörer och hade bättre prognos Lindell et al Gynecol Oncol 2010, 117(2) 312-6 Tina Dalianis 10

I. HPV 16 och 18 i livmoderhalscancer i Stockholm 2003-2008, testades 154 cervixcancer fall från Stockholm för förekomst av HPV och 74% av proverna var HPV16 och/eller HPV 18 positiva Vid skivepitelcancer var 70% av fallen positiva för HPV 16 och/eller 18 I adenocarcinom var 89% av fallen positiva för HPV 18 och 16 Du J et al Acta Oncologica, Accepted 2011 Tina Dalianis 11

I. Tonsill och tungbascancer (Sverige) 250 nya fall/år (93%, resp 84% beror på HPV och 80-90% av dessa är HPV-16) (som jämförelse har vi idag 450 nya fall av livmoderhalscancer/år) Antalet patienter med HPV positiva tumörer fortsätter att öka Oförklarat fynd: Patienter med HPV positiv tonsill- och tungbascancer har bättre prognos än patienter med HPV negativ cancer Tina Dalianis 12

II. Tonsill och tungbascancer (Sverige) en ny epidemi Tina Dalianis 13

II. Tonsillcancer - Sverige Studier på HPV i huvudhalscancer initierades av oss 1990-talet Vi påvisade HPV i framförallt tonsillcancer (patienterna var yngre och rökte inte alltid) Patienter med HPV positiv tonsillcancer hade bättre prognos än de med HPV negativ cancer 1 tonsillcancer patient/månad (1990) till 1 patient/vecka (2008) till 2 patienter/vecka 2009? 2007 gick IARC ut med - baserade på våra och andras fynd -att HPV och inte enbart rökning och alkohol kunde förorsaka orofarynxcancer Tina Dalianis 14

II. En HPV epidemi av orofarynxcancer? Bakgrund Tonsillcancer har ökat och fortsätter öka i bl.a. USA, Sverige, Finland, Storbritannien, Nederländerna, och Norge Tina Dalianis 15

II. En ny HPV epidemi av orofarynxcancer och hur bör man behandla? Målsättning Att följa incidensen av tonsill och tungbascancer samt proportionen av HPV positiv cancer var HPV orsaken till ökningen? Att identifiera markörer som tillsammans med HPV bättre förutspår prognos för att kunna individualisera behandlingen och få längre överlevnad och ökad livskvalitet. Tina Dalianis 16

II. Incidensen av tonsill och tungbascancer ökar 2 Age standardized incidence rate 1 0 1.65 1.1 1.26 0.74 0.485 0.285 0.29 0.19 1970-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2006 Tonsillar cancer Base of tongue cancer Calendar years Tina Dalianis 17

II. Patienter 1970-2007 (tonsill) 1998-2007 (tungbas) 635 patienter med tonsillcancer (ICD-7 145) identifierades i Stockholmsregionen mellan 1970-2007 via Cancerregistret. 110 patienter med tungbascancer identifierades i Stockholmsregionen mellan 1998-2007 via Cancerregistret. 335 tumörbiopsier i paraffinblock kunde erhållas. 95 tumörbiopsier i paraffinblock kunde erhållas. Hammarstedt et al., Int J Cancer, 119 (11):2620-2623. 2006 Lindquist et al, Mol Onc, 1:350-5, 2007 Näsman et al., Int J Cancer, 125 (2):362-366. 2009 Tina Dalianis 18

II. Proportionen HPV positiv tonsillcancer ökar Table 1. Presence of HPV in tonsillar cancer ICD-7 145.0 between 2000-2007 in the County of Stockholm. Years Biopsies retrieved with amplifiable DNA % HPV DNA 1 detected from the retrieved biopsies (95% CI) 1970 1979 30 23 % 1980 1989 42 29 % 2 1990 1999 84 57 % 3 2000 2007 145 79 % 4 1 Presence of HPV DNA by PCR. 2 p = 0.79 compared to the frequency of HPV in the 70 s. 3 p = 0.0025 compared to the frequency of HPV in the 70 s and p = 0.0049 compared to the frequency of HPV in the 80 s. 4 p < 0.0001 compared to the frequency of HPV in the 70 s and p < 0.001 compared to the frequency of HPV in the 80 s and p < 0.001 compared to the frequency of HPV in the 90 s.. Tina Dalianis 19

II. Proportionen HPV positiv tonsillcancer ökar Table 2. Presence of HPV in tonsillar cancer ICD-7 145.0 between 2000-2007 in the County of Stockholm. Years Biopsies retrieved with amplifiable DNA % HPV DNA 1 detected from the retrieved biopsies (95% CI) 2000 2002 47 68 % (53 81) 2003 2005 52 77 % 2 (63 87) 2006 2007 46 93 % 3 (82 99) Total 145 79 % 1 Presence of HPV DNA by PCR. 2 p = 0.3266 compared to the frequency of HPV in the 2000-2002. 3 p <0.01 compared to the frequency of HPV in 2000-2002 and p <0.05 compared to the frequency of HPV in 2003-2005. Av alla HPV positiva fall var ~ 90 % HPV typ 16, och ca 80% av patienterna är män Tina Dalianis 20

II.Proportionen HPV positiv tungbascancer ökar Table 3. Presence of HPV in base of tongue cancer between 1998-2007 in the County of Stockholm. Years Biopsies retrieved % HPV DNA 1 detected from the retrieved biopsies (95% CI) 1998 1999 6 50 % 2000 2001 20 55 % 2 2002 2003 24 75 % 3 2004 2005 26 81% 4 2006-2007 19 84% Total 95 75% 1 Presence of HPV DNA by PCR. Av alla HPV positiva fall var > 80 % HPV typ 16, Tina Dalianis 21

II. Tonsillcancer incidensen har ökat 2.8 ggr i Stockholmsregionen 1970-2002 0,9 3 Standardized incidence rate (1/100 000) 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Female Standardized incidence rate (1/100 000) 2,5 2 1,5 1 0,5 Male 0 1970-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2002 Calender years 0 1970-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2002 Calender years Hos kvinnor har ökningen varit 3.5 faldig (0.2-0.8 per 100,000) Hos män har ökningen varit 2.6 faldig (1.1-2.8 per 100,000) Ålders standardiserade ökningen har varit 1.3 to 3.6 (2.8 ggr) per 100,000 mellan 1970 och 2002 i Stockholmsregionen Tina Dalianis 22

II. Patienter med HPV positiv tonsillar cancer är yngre än de med HPV negativ cancer Patienter med HPV positiv tonsillarcancer, hade en median ålder på 55 år och patienter med HPV negativ tonsillcancer hade en median ålder på 65 (p<0.001) och sjukdomen var vanligare hos män jämfört med kvinnor Int J Cancer 119(11):2620-2623. 2006 Tina Dalianis 26

II. Proportionen av HPV positiv tonsillcancer ökar och andelen HPV negativ tonsillarcancer minskar Tina Dalianis 24

III. Patienter med HPV positiv tonsill och tungbascancer har bättre prognos än de med HPV negativ cancer 81% av patienterna med HPV positiv tonsillcancer överlevde 5 år efter behandling 36% av patienterna med HPV negativ tonsillcancer överlevde 5 efter behandling Lindquist et al, Mol Onc, 1:350-5, 2007 78% av patienterna med HPV positiv tungbascancer överlevde 3 år efter behandling 35% av patienterna med HPV negativ tungbascancer överlevde 3 efter behandling Dahlgren et al, Int J Cancer 112, 1015-9, 2004 (survival data), Attner et al Int J Cancer, Epub 2010. Tina Dalianis 25

II. Patienter som inte röker med HPV positiv tonsillcancer har bättre sjukdomsspecifik överlevnad än de som röker med HPV positiva eller HPV negativa tumörer Alive 2 years after diagnosis HPV+, non-smoker, 100% HPV+, smoker, 71% HPV-, smoker, 33% Lindquist et al, Mol Onc, 1:350-5, 2007 Tina Dalianis 26

II. Sammanfattning En ökning av HPV positiv orofarynxcancer Incidensen av HPV positiv tonsill och tungbascancer (där 80% av patienterna är män) har ökat och nu är nästan all tonsill och tungbascancer HPV positiv med dominans för HPV16. Patienter med HPV positiv tonsill- och tungbas cancer har bättre prognos ( ca 80%, 5 års överlevnad) än patienter med HPV negativ cancer (ca 38%, i 5 år). Tina Dalianis 27

II. Framtiden (Behandlingskonsekvenser) Behandling av huvudhalcancer och HPV positiv orofarynxcancer Överlevnad vid huvudhalscancer är synnerligen dålig. Behandlingen har därför ntensifierats med induktionskemoterapi, hyperfraktionerad strålterapi samt i vissa fall ven EGFR hämmare med allt fler livslånga handikappande biverkningar. Det finns ca 750 huvudhalscancer fall/år och ca 200 av dessa är HPV+ orofarynxcancer ed bättre prognos om 10 år har 50% av patienterna bättre prognos Vi vill nu identifiera nya biomarkörer som tillsammans med HPV status kan förutsäga hur patienterna svarar på olika behandlingar för att erbjuda individuell behandling med förbättrad överlevnad och livskvalitét Tina Dalianis 28

II. Framtiden (fortsatt ökning?) En ökning av HPV positiv orofarynxcancer Följa om incidensen av HPV positiv tonsill och tungbascancer fortsätter öka Följa frekvensen av HPV infektioner munhålan hos unga människor Vad händer vid HPV allmän HPV vaccinering? Skyddar vaccinet mot HPV infektion i munhålan? Tina Dalianis 29

III. Studier på HPV förekomst genitalt hos kvinnor och i munhålan hos kvinnor och män 15-23 år gamla vid en ungdomsmottagning i Stockholm Målet med projektet är att prospektivt kartlägga förekomsten av HPV typer genitalt hos unga kvinnor i Stockholmsområdet. Målet var också att prospektivt också kartlägga förekomsten av HPV typer i munhålan hos unga kvinnor och män i Stockholmsområdet för att få en överblick över olika HPV-typer före och efter introduktionen av HPV vaccin i Sverige 30 Tina Dalianis 30

IIIa. Studier på förekomst av HPV genitalt hos kvinnor 15-23 år Ca 615 genitala prov har samlats in från en ungdomsmottagning i Stockholm mellan december 2008 och mars 2010. Här redovisas resultat från 550 prov Luminex/PCR baserad HPV assay; (24 HPV typer) 15 Högrisk typer (16, 18, 31, 33, 39, 45, 51,56, 58, 59, 68, 73, 82) 3 Möjliga högrisk typer (26, 53, 66) 6 Lågrisk typer (6, 11, 42, 43, 44, 70) Ramqvist et al., Scand J Inf Dis, 2011, 43(2):115-21 31 Tina Dalianis 31

IIIa. Studie på förekomst av HPV typer i genitalt hos kvinnor 15-23 år 70% HPV positiva 62% Högrisk HPV positiva 35% HPV16 positiva Andra vanliga högrisktyper; 51 (10.7%), 18 (10.1%), HPV52 (9.9%) och 73 (9.4%). 32 Tina Dalianis 32

IIIa. Studie på förekomst av HPV genitalt hos kvinnor 15-23 år 40% 35% HR-HPV 30% LR-HPV Putative HR HPV 25% 20% 15% Prevalence 10% 5% 0% HP V16 HP V42 HP V53 HP V66 HP V51 HP V18 HP V52 HP V73 HP V39 HP V56 HP V59 HP V6 HP V82 HP V31 HP V33 HP V45 HP V58 HP V43 HP V70 HP V11 HP V68 HP V44 HP V26 HP V35 HPV type 33 Tina Dalianis 33

IIIa. Förekomst av HPV och HPV16 genitalt hos kvinnor 16-23 år 90% 80% 70% 60% 50% Prevalence 40% 30% 20% 10% HPV+ HR-HPV HPV16 HPV18 0% 16 17 18 19 20 21 22 Age n= 24 59 57 82 120 106 85 Figure 2 34 Tina Dalianis 34

III. Sammanfattning Förekomst av högrisk HPV typer är vanligt genitalt hos unga kvinnor vid en ungdomsmottagning i Stockholm 70% HPV positiva 62% Högrisk HPV positiva 35% HPV16 positiva Infektion med högrisk HPV 16 är mycket vanlig Tina Dalianis 35

IIIb. Studie på förekomst av HPV i munhålan hos kvinnor och män 15-23 år i Stockholm Ca 500 munsköljprov ska samlas in från en ungdomsmottagning i Stockholm mellan mars 2010-april 2011. Här redovisas resultat från 240 prov Luminex/PCR baserad HPV assay- samma som för genitala proverna 36 Tina Dalianis 36

IIIb. Studier på förekomst av HPV typer i munhålan hos kvinnor och män 15-23 i Stockholm 27/240 (11%) HPV positiva 22/240 (9%) Högrisk HPV positiva 15/240 (6%) HPV16 positiva 37 Tina Dalianis 37

III. Sammanfattning Högrisk HPV typer förekommer i munhålan hos unga kvinnor och män vid en ungdomsmottagning i Stockholm 27/240 (11%) HPV positiva 22/240 (9%) Högrisk HPV positiva 15/240 (6%) HPV16 positiva Infektion med högrisk HPV 16 förekommer i munhålan Tina Dalianis 38

III. Framtiden Uppföljande studier av förekomst av högrisk HPV typer vid ungdomsmottagning efter introduktion av HPV vaccin Följa hur frekvensen av olika HPV typer förändras genitalt och i munhålan efter introduktion av HPV vaccin Bör både flickor och pojkar vaccineras? Tina Dalianis 39

Tack! Tina Dalianis, A Näsman, P Attner, L Hammarstedt, J Du, M Romanitan, D Lindquist, M Eriksson, S Ährlund-Richter, H Dahlstrand, Sören Andersson T Ramqvist, J Lindholm, L Marklund, W Ye, P Sparen, and E Munck-Wikland Cancerfonden, VR, Cancerföreningen, Gustav den V:s Jubiliumsfond, Karolinska institutet Smittskyddsinstitutet, SLL 40