Introduktion Hjärnan och ryggmärgen utgör det centrala nervsystemet i vår kropp och är ett av våra mest komplexa organ. Nervsystemet byggs upp av ett flertal olika typer av celler som tillsammans bildar ett komplext organ som består av flera miljarder nerv- samt stödjeceller, (astrocyter, oligodendrocyter samt microglia). Enskilda nervceller, t.ex. Purkinjeceller i lillhjärnan (cerebellum), kan ha mer än 100,000 kontakter med andra celler. Andra nervceller som motoriska nervceller (motorneuron) i ryggmärgen har ett utskott (ett axon) som sträcker sig långt utanför ryggmärgen. Axonet kan vara upp till en meter långt och sträcker sig från cellkroppen i ryggmärgen ner till ex. foten, där den styr musklernas rörelser. Med tanke på alla kopplingar mellan nervcellerna, deras enskilda komplexitet, är det inte svårt att förstå att skador på nervsystemet kan vara svåra att reparera oavsett om skadan beror på ett trauma eller av en neurodegenerativ sjukdom. Skador på nervsystemet leder många gånger till mindre eller kraftiga funktionsnedsättningar men även till död. Att vissa skador på nervsystemet inte läker har varit känt sedan lång tid tillbaka. Redan ca 1500 år före Kristi födelse nedtecknades, på de s.k. Edwin Smith papyrus arken, vad man kan förvänta sig vid en traumatisk ryggmärgsskada. Budskapet var och är fortfarande lika nedslående; -en skada på ryggmärgen med funktionsbortfall läker inte. Utöver traumatiska skador på nervsystemet så kan även nervsystemet drabbas av ett flertal neurodegenerativa tillstånd som ibland leder till stora funktionsnedsättningar, inklusive en för tidig död. Många av dessa neurodegenerativa sjukdomar drabbar äldre personer men även unga människor drabbas med ibland, förödande konsekvenser. Historiskt sett så har många sjukdomar med ibland dödlig utgång, tack vare intensiv forskning och lite tur, ändå gått att kurera eller kraftigt bromsa och det är vårt hopp att även neurodegenerativa sjukdomar kan kureras genom nya innovativa tekniker samt nytänkande inom neurobiologin. Neurodegenerativa sjukdomar Neurodegenerativa sjukdomar är en kategori av sjukdomar som drabbar det centrala nervsystemet, främst nervcellerna i hjärnan och ryggmärgen men även stödjevävnadsceller kan drabbas. Nervceller degenererar under en längre tid och de
kliniska symtomen syns många gånger långt efter att sjukdomen brutit ut. Sjukdomen, de kliniska symtomen, visar sig således många gånger sent i livet, trots att man kan ha haft sjukdomen en längre tid. Parkinsons sjukdom är ett exempel på en neurodegenerativ sjukdom där specifika nervceller (dopaminerga nervceller) dör. Det är först när man har förlorat ca 80-90 % av de dopaminerga nervcellerna som man börjar få kliniska symtom. En annan neurodegenerativ sjukdom är Alzheimers sjukdom. Även denna sjukdom drabbar främst äldre personer, 60 år eller äldre. Orsaken till varför nervcellerna dör är fortfarande delvis okänt och behandlingsarsenalen därav begränsad. En annan och mindre vanlig neurodegenerativ sjukdom är amyotrofisk lateral skleros (ALS). Till skillnad till Parkinsons- och Alzheimers sjukdom drabbar denna sjukdom främst yngre människor. Amyotrofisk lateral skleros Amyotrofisk lateral skleros (ALS) även kallad för Lou Gehrigs sjukdom efter den amerikanska basebollspelaren Lou Gehrig eller Charcots sjukdom efter den franske neurologen (Jean-Martin Charcot) som först karakteriserade sjukdomen 1869. Det är en grupp av neurodegenerativa sjukdomar där specifika nervceller (motoriska nervceller eller motorneuron) i hjärnan, hjärnstammen och ryggmärgen dör. Sjukdomen debuterar i 40-års åldern och har ett oftast mycket snabbt förlopp. Det är ovanligt att man lever längre än 2-5 år efter att diagnosen är fastställd. I sällsynta fall (ca.10 %) så lever man längre än 10 år. Sjukdomsförloppet börjar oftast smygande men i sällsynta fall bryter den ut plötsligt med svaghet i benen, en hand eller sluddrande tal. Diagnosen fastställs kliniskt bl.a. genom elektromyografi (EMG), där man mäter musklernas aktivitet. I dagsläget finns det inga blodprover som påvisar att man har en pågående sjukdom. Detta medför att det är svårt att på ett tidigt stadie ställa en diagnos. Avsaknaden av en sjukdomsmarkör medför även att man inte kan sätta in läkemedel som effektivt kan bromsa eller helt avstanna sjukdomsförloppet. Det har visat sig att bromsmediciner endast fungerar om man börjar behandlingen tidigt, se nedan. Med innovativa undersökningstekniker, en kombination av blodprover, ryggmärgsprover och olika avbildningstekniker av hjärnan och ryggmärgen kommer man förhoppningsvis att hitta mönster som är specifika för ALS och på sätt kunna ställa en specifik diagnos och därefter påbörja behandlingen.
Etiologi Man brukar dela in ALS i två olika grupper. De som får ALS spontant (SALS, 90 % av alla patienter) och de där man vet att det finns en ärftlig faktor, familjär ALS (FALS; 5-10 % av patienterna). Rent kliniskt kan man inte skilja på SALS och FALS. De gener som är skadade (se nedan) hos FALS patienterna är även skadade hos de patienter som har SALS. Inom FALS-gruppen har man funnit en del gener med olika mutationer, förändringar, på DNA t som kan förklara varför vissa personer får ALS. Men för de flesta är den bakomliggande orsaken till ALS fortfarande delvis okänt. Dock har en rad olika faktorer som man tror ligga bakom ALS studerats utan att man specifikt har kunnat förklara varför motorneuronen dör. Några av dessa faktorer är; pesticider som används inom jordbruket, fotbollsspelare i den Italienska ligan (överdriven muskelaktivitet/skador), virus, en överreaktion i immunsystemet (kroppen dödar sina egna motorneuron) samt skador/mutationer på olika gener. Vi kommer endast att kort beskriva de tre gener av ca 25 gener som man vet är involverade i sjukdomsprocessen. De gener som har identifierat som spelar en aktiv roll i utvecklingen av ALS är; superoxid dismutas typ 1 (SOD1), TAR DNA-binding gene (TARDBP), samt fused in sarcoma (FUS). Samtliga gener är viktiga för cellerna under normala förhållanden. Den mest studerade genen är SOD1 som kodar för ett enzym. Enzymet tar t.ex. hand om superoxid (en fri radikal) som finns naturligt i cellerna, men i för höga koncentrationer är klart skadligt. I vissa fall använder immunsystemet superoxid för att döda mikroorganismer. Hos ALS patienter är SOD1 genen skadad. För att bättre förstå hur SOD1 genen fungerar har man utvecklat en rad olika transgena försöksdjur där genen har förändrats eller i vissa fall helt tagits bort. Vissa mutationer i SOD1 genen ger ett felaktigt veckat protein som bildar stora klumpar, så kallade aggregat inne i nervsystemets celler vilket leder till celldöd. Då proteinet veckas felaktigt får det samma egenskaper som prionproteinet, i det här fallet när proteinet antar en felaktig form fungerar det som en mall för andra proteiner som även drabbas. Det felveckade SOD1-proteinet sprider sig sedan från sjuk cell till frisk cell och påverkar den friska cellens proteiner att veckas felaktigt. Det blir som en dominoeffekt! Man har även selektivt tagit bort hela SOD1 genen hos försöksdjuren. Dessa möss utvecklade inte ALS men dog tidigare jämfört med vanliga möss. I andra fall överuttryckte man den humana varianten av
SOD1 genen i försöksdjuren som då utvecklade ALS-liknande symtom. Man har även förändrat DNA t (gjort mutationer) i SOD1 genen och då visat att mössen utvecklar ALS-liknande symtom, men även i vanliga möss kunde man se att mössen utvecklade ALS-liknande symtom under vissa förhållanden vilket tyder på att SOD1 genen inte är en enskild gen som orsakar ALS utan att det finns flera olika faktorer som gör att man utvecklar ALS. Dock är det klart att i 10 % av ALS patienterna har man en mutation på SOD1 genen, vilket leder till att man utvecklar ALS. Det är fortfarande en gåta hur SOD1 genens funktion medför att patienten utvecklar ALS. I Skandinavium är dock just mutationer i SOD1 genen, den vanligaste orsaken till ALS. TARDBP är en gen vars produkt (TDP-43) är involverad i RNA processer. Proteinet, TDP-43, hittades inne i nervcellerna hos patienter med frontotemporal dementia (FTD) men även hos ALS patienter vilket ledde till att TARDBP genen undersöktes utifall den var skadad, muterad. I vissa patienter (4-6 %) diagnostiserade med ALS fann man att denna gen var muterad men att SOD1 genen var intakt. Den tredje genen, FUS, och dess produkt/protein liknar mycket TDP-43 funktion. Även här har man hittat patienter med olika mutationer. Fler gener kommer man säkert att identifiera vars produkt/protein är involverad i sjukdomsprocessen. Sammanfattningsvis så kan man inte påvisa att en eller ett par gener ligger bakom sjukdomsprocessen utan att de som har mutationer på dessa gener löper en större risk att utveckla ALS. Det är dock den breda accepterade uppfattningen att flera genvariationer, var för sig med liten effekt, tillsammans med miljöfaktorer och riskfaktorer leder till degeneration av motorneuronen. Behandling Nervceller signalerar till andra celler med hjälp av olika signalsubstanser. En av dessa är glutamat som är den primära excitatoriska, till skillnad från GABA som är den inhibitoriska neurotransmittorn i det centrala nervsystemet. Genom att hämma processer som involverar glutamat kan man förlänga överlevnaden med upp till 21 månader, men endast om man sätter in behandlingen tidigt. Man tror att höga koncentrationer av glutamat orsakar celldöden under sjukdomsförloppet. Det finns ett läkemedel som bromsar sjukdomsförloppet genom att hämma processer involverande glutamat men någon mirakelkur som helt stoppar sjukdomsprocessen eller än bättre regenererar nervsystemet, finns ej idag. Behandlingen är främst symtomatisk.
Framtida behandlingsstrategier De senaste 5-10 åren har en rad nya metoder utvecklats för att dels studera men även att försöka bromsa eller bota ALS. Transgena möss som redan nämnts har bidragit till att vår kunskap om olika sjukdomsprocesser har dramatiskt ökat och det är inte orimligt att med dessa djur kunna blockera visa gener som är involverade och på så sätt bromsa sjukdomsförloppet med förhoppningen att vi kan bota ALS. En helt ny teknik för att studera ALS är att odla celler från patienter med diagnosen ALS. Genom att odla upp vanliga hudceller och sedan omvandla dessa till stamceller, s.k. inducible Pluripotent Stem cells (ips) kan man generera tusentals celler inne på laboratoriet. Dessa, ips cellerkan man sedan styra till att bilda motorneuron. Man har här en modell med specifika celler, mänskliga motorneuron från patienter med ALS, där man kan studera cellulära processer. Man har även spekulerat att dessa celler skulle kunna användas till transplantation. Då det är patientens egna celler som omprogrammerats till motorneuron så kommer kroppen inte att stöta ifrån sig dessa celler. Dock, problemet med cellbaserad terapi är många. Ett är att introducera de nya nervcellerna till ett område där nervcellerna har dött utan att skada området. Vidare måste nervcellen verkligen veta vilka nervceller, andra stödjevävnadsceller, som man skall bilda nätverk med. Det senare är inte helt lätt. Ett motorneuron skall kunna skicka ut ett axon som ibland är upp till en meter långt. Men det är endast genom att testa detta som ger oss svar på frågan, är det möjligt? En av de första biologiska processerna i livets begynnelse är cellfusion. Skulle en spermie inte kunna fusera (smälta samman) med en äggcell skulle liv inte uppstå! Sedan ett par år tillbaka har flera grupper visat att benmärgsceller - vanliga blodceller (inte röda blodceller) kan fusera med Purkinjeceller i lillhjärnan under vissa speciella omständigheter. Det fina med detta är att kroppen redan har ett fungerande system för att föra över friskt DNA och/eller organeller (Golgi, mitokondria etc) till andra celler. Än mer fascinerande är det att blodcellens kärna verkar omprogrammeras inne i nervcellen till att uttrycka de gener som är specifika för Purkinjecellerna. Det eleganta med denna biologiska mekanism är att nervcellen verkar överleva och således bevaras hela det nätverk som den skapat sedan födelsen. Man skulle här tänka sig att inducera cell fusion i hjärnan och ryggmärgen så att fritt cirkulerande blodceller kan smälta samman med motorneuronen och rädda dessa. Tidiga, ännu ej publicerade försök,
pekar mot att benmärgsceller fuserar med skadade motorneuron i ryggmärgen. Denna upptäckt kan vara ett fynd som leder fram till att skadade motorneuron kan räddas genom cellfusion. Tyvärr är naturen inte alltid så enkel. Är det en gen som är muterad kommer även samma gen i blodcellerna att vara muterad och väckas till liv när blodceller fuserar med motorneuronet. Man skulle kunna kringgå detta genom att göra en benmärgstransplantation med en lämplig donator, men det finns risker med denna behandling, benmärgen kan stötas bort. Då den bakomliggande mekanismer varför motorneuronen dör är okänd är det svårt att bromsa eller blockera den, vare sig man använder läkemedel, ips eller cellfusion. Dock är det vår förhoppning att forskningen leder fram till en terapi som kommer att fungera. Sammanfattning ALS är fortfarande en sjukdom som oftast leder till en förtidig död. Med nya tekniker hoppas man att inom en snar framtid hitta dels biomarkörer som klart visar att man är drabbad av ALS samt läkemedel som kan slå direkt mot den/de mekanism/er som ligger bakom den selektiva celldöden. Historiskt sett så har många svårt invalidiserande eller dödliga sjukdomar raderats från kartan och det är med stor förhoppning att inom en snar framtid, kanske 10 år, även inkludera vissa neurodegenerativa sjukdomar, så som ALS, till listan på sjukdomar som man kan bromsa och i bästa fall helt bota.