- ALS - Introduktion. Neurodegenerativa sjukdomar



Relevanta dokument
Amyotrofisk lateralskleros (ALS) jakten på the Holy Grail

Cell Fusion i Hjärnan och Ryggmärgen Nya Möjligheter att Stödja Skadade Nervceller

Ataxier Vad händer i nervsystemet? Sakkunnig: docent Tor Ansved, specialist i neurologi och klinisk neurofysiologi, Läkarhuset Odenplan, Stockholm

Thomas Brännström Universitetslektor, överläkare Inst. för medicinsk biovetenskap Enheten för patologi

Multipel Skleros Multipel skleros

Det rör sig i musklerna - kan det vara ALS?

Att leva med Ataxier

Kroppens Nervsystem. Micke Sundström, Granbergsskolan 7-9, Bollnäs Micke Sundström

PRESS- RELEASE FRÅN ALS- FORSKARGRUPPEN VID UMEÅ UNIVERSITET. Media embargo time: tisdag kl 20:00 svensk tid.

Odla hjärna. Dr Anna Falk, Docent Institutionen för Neurovetenskap Karolinska Institutet. För att kunna odla hjärnvävnad behöver vi ett startmaterial

Huntingtons sjukdom - en hjärnsjukdom

Neurorapporten Avsnitt 2 Forskning om hjärnans sjukdomar

Det magiska med färgat ljus

Sara Ekvall, doktorand Inst. för immunologi, genetik & patologi Uppsala universitet Handledare: Marie-Louise Bondeson & Göran Annerén

Klipp-och-klistra DNA: fixa mutationen med gen editering DNA, RNA och Protein

DEMENS. Demensstadier och symptom. Det finns tre stora stadier av demens.

Multipel Skleros (MS)

Den allra första cellen bakteriecellen prokaryot cell

EN BROSCHYR OM. en sjukdom med många ansikten

en broschyr om en sjukdom med många ansikten

Nutrition vid ALS. Dietistens arbete med ALS-patienter. Elisabet Allheim leg. dietist

Finns det kopplingar mellan traumatiska hjärnskador och demens?

Förstå din Tecfidera -behandling. Information till dig som blivit ordinerad behandling med Tecfidera.

Fakta om akut lymfatisk leukemi (ALL) sjukdom och behandling

Tack. Eira-studien. Vi vill med denna broschyr tacka Dig för Din medverkan i vår studie över orsaker till ledgångsreumatism!

Att leva med. ALS amyotrofisk lateralskleros

Mutationer. Typer av mutationer

TILL DIG MED HUDMELANOM

Demenssjukdomar och ärftlighet

Beteendegenetik. Vårt genetiska kod. Koden överförs vid celldelning. Handlar om hur psykologiska förmågor och möjliga beteenden ärvs i DNA

Fakta om tuberös skleros (TSC)

Frågor och svar om stamceller

Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2012

ALLT OM FÖRLORAD RÖRLIGHET. Solutions with you in mind

Kapitel 2 Fakta om demens

Nobelpriset i fysiologi eller medicin år John B. Gurdon och Shinya Yamanaka. för upptäckten att mogna celler kan omprogrammeras till pluripotens

Frida har ALS: Jag kommer aldrig att få se mina barn växa upp

LHON är en gåtfull sjukdom Referat av professor Thomas Rosenbergs föreläsning på LHON Eye Society s seminarium, Hagaberg, oktober 2013.

Ögonmusklerna: Aldrig trötta och sällan sjuka

MRT vid MS. Magnetkameraundersökningen ger dig koll på din MS

Transplantation av hjärnceller vid Parkinson

Åsa Konradsson-Geuken Karolinska Institutet & Uppsala Universitet

EFFEKT I TID En patientbroschyr om MS och TYSABRI. Diagnos Centrala nervsystemet Behandling Mål med behandling Effekt Hos MS-sköterskan

TILL DIG SOM FÅR BEHANDLING MED TYSABRI VID SKOVVIS FÖRLÖPANDE MS (NATALIZUMAB)

Emma Ölander Överläkare Hematologen i Sundsvall

Fakta om kronisk myeloisk leukemi (KML) sjukdom och behandling

Stamceller är sådana celler som kan bli vilken sorts cell som helst Stamceller specialiserar sig så småningom till ex. muskelceller, blodceller,

Fakta äggstockscancer

Hjärnans utveckling och barnets framsteg Hur hänger det ihop?

Deepti vill flytta fokus från huden

TENTAMEN. 18 januari APEX och BVLP, ht 05

Forskning om diagnos och behandling vid Alzheimers sjukdom

Muskeldag NHR (Neuroförbundet...) Muskelfonden. Falkenberg

Vilka är de vanligaste demenssjukdomarna och hur skiljer man dem åt?

Medicin B, Medicinsk temakurs 3, 30 högskolepoäng

Proteinklumpar i nervsystemet en mekanism bakom flera sjukdomar

På toppen av karriären eller en samhällsbörda.

Frågor till Kroppen del 2

Cell och vävnad. Grundämnena består av atomer Antalet protoner i kärnan avgör vilket ämne. En molekyl skapas av ett antal sammanbundna atomer

Sjukvårdsperspektivet

DNA- analyser kan användas för att

Om Stamceller och Regenerativ Medicin - ett symposium för allmänheten

Sjukdomar som ger glömska

Autoimmuna sjukdomar är sjukdomar som uppkommer p.g.a. av att hundens egna immunförsvar ger upphov till sjukdom.

HIV/AIDS - ett globalt perspektiv

Omtentamen. Medicin A, Medicinska grunder och normgivning, delkurs I. Kurskod: MC1029. Kursansvarig: Gabriella Eliason Skrivtid.

Sammanfattning Arv och Evolution

Lördag, 15 september 2012

TILL DIG SOM FÅR TYSABRI BEHANDLING MED TYSABRI VID SKOVVIS FÖRLÖPANDE MS

Cover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation.

Regionala riktlinjer för utredning av patienter med misstänkt ärftlig demens i Region Skåne

Störningar i ureacykeln och organiska acidurier För barn och ungdomar

Skademekanismer i hjärnan efter hjärnischemi

Mitokondrier tillverkar ATP - adenosintrifosfat

Genomic Era. Vad är autism? Tvillingstudier. Genetiska Riskfaktorer för neuropsykiatriska funktionshinder

Facit tds kapitel 18

GENKOMB - en metod att hitta målprotein för läkemedel.

Lewykroppssjukdomar nya forskningsrön och framtida behandling

Medicinsk genetik del 2: Uppkomst och nedärvning av genetiska sjukdomar. Niklas Dahrén

Innehåll. Förord Inledning Tack Vidare läsning Illustrationer Register kapitel 1 Ursprung...

Cellbiologi. Cellens delar (organeller)

Fragil X. Genetik, diagnostik och symptom. A marker X chromosome Am J Hum Genet May;21(3): Fragilt X - Historik. Förekomst av fragilt X

Kliniskt forskningscentrum. Laborativ verksamhet

Till dig som nyligen fått diagnosen Parkinsons sjukdom

GODA ANLEDNINGAR. till att bevara ditt barns stamceller. Ge ditt barn en gåva för livet samla och bevara stamceller från navelsträngen

Är tiden mogen för allmän screening för prostatacancer?

Nina Fransén Pettersson doktorand, immunologi, Institutionen för klinisk mikrobiologi. Filmer och färgbilder till detta föredrag kan ses på

TILLSAMMANS FÖR ETT FRISKARE NORRLAND

Felveckning och denaturering av proteiner. Niklas Dahrén

Smärta och inflammation i rörelseapparaten

Genetisk testning av medicinska skäl

Den genetiska och molekylära bakgrunden

A-vitaminbehandling vid RP

Information till dig som blivit ordinerad

En kort sammanställning av orsaker, symtom och förlopp, behandling och prognos.

Från cell till individ. Kap 2

Psykologiska institutionen tillämpar anonymitet i samband med tentor i skrivsal, som går till så här:

Fakta om myelom behandling, studier och forskning

LPP Nervsystemet, hormoner och genetik

Transkript:

Introduktion Hjärnan och ryggmärgen utgör det centrala nervsystemet i vår kropp och är ett av våra mest komplexa organ. Nervsystemet byggs upp av ett flertal olika typer av celler som tillsammans bildar ett komplext organ som består av flera miljarder nerv- samt stödjeceller, (astrocyter, oligodendrocyter samt microglia). Enskilda nervceller, t.ex. Purkinjeceller i lillhjärnan (cerebellum), kan ha mer än 100,000 kontakter med andra celler. Andra nervceller som motoriska nervceller (motorneuron) i ryggmärgen har ett utskott (ett axon) som sträcker sig långt utanför ryggmärgen. Axonet kan vara upp till en meter långt och sträcker sig från cellkroppen i ryggmärgen ner till ex. foten, där den styr musklernas rörelser. Med tanke på alla kopplingar mellan nervcellerna, deras enskilda komplexitet, är det inte svårt att förstå att skador på nervsystemet kan vara svåra att reparera oavsett om skadan beror på ett trauma eller av en neurodegenerativ sjukdom. Skador på nervsystemet leder många gånger till mindre eller kraftiga funktionsnedsättningar men även till död. Att vissa skador på nervsystemet inte läker har varit känt sedan lång tid tillbaka. Redan ca 1500 år före Kristi födelse nedtecknades, på de s.k. Edwin Smith papyrus arken, vad man kan förvänta sig vid en traumatisk ryggmärgsskada. Budskapet var och är fortfarande lika nedslående; -en skada på ryggmärgen med funktionsbortfall läker inte. Utöver traumatiska skador på nervsystemet så kan även nervsystemet drabbas av ett flertal neurodegenerativa tillstånd som ibland leder till stora funktionsnedsättningar, inklusive en för tidig död. Många av dessa neurodegenerativa sjukdomar drabbar äldre personer men även unga människor drabbas med ibland, förödande konsekvenser. Historiskt sett så har många sjukdomar med ibland dödlig utgång, tack vare intensiv forskning och lite tur, ändå gått att kurera eller kraftigt bromsa och det är vårt hopp att även neurodegenerativa sjukdomar kan kureras genom nya innovativa tekniker samt nytänkande inom neurobiologin. Neurodegenerativa sjukdomar Neurodegenerativa sjukdomar är en kategori av sjukdomar som drabbar det centrala nervsystemet, främst nervcellerna i hjärnan och ryggmärgen men även stödjevävnadsceller kan drabbas. Nervceller degenererar under en längre tid och de

kliniska symtomen syns många gånger långt efter att sjukdomen brutit ut. Sjukdomen, de kliniska symtomen, visar sig således många gånger sent i livet, trots att man kan ha haft sjukdomen en längre tid. Parkinsons sjukdom är ett exempel på en neurodegenerativ sjukdom där specifika nervceller (dopaminerga nervceller) dör. Det är först när man har förlorat ca 80-90 % av de dopaminerga nervcellerna som man börjar få kliniska symtom. En annan neurodegenerativ sjukdom är Alzheimers sjukdom. Även denna sjukdom drabbar främst äldre personer, 60 år eller äldre. Orsaken till varför nervcellerna dör är fortfarande delvis okänt och behandlingsarsenalen därav begränsad. En annan och mindre vanlig neurodegenerativ sjukdom är amyotrofisk lateral skleros (ALS). Till skillnad till Parkinsons- och Alzheimers sjukdom drabbar denna sjukdom främst yngre människor. Amyotrofisk lateral skleros Amyotrofisk lateral skleros (ALS) även kallad för Lou Gehrigs sjukdom efter den amerikanska basebollspelaren Lou Gehrig eller Charcots sjukdom efter den franske neurologen (Jean-Martin Charcot) som först karakteriserade sjukdomen 1869. Det är en grupp av neurodegenerativa sjukdomar där specifika nervceller (motoriska nervceller eller motorneuron) i hjärnan, hjärnstammen och ryggmärgen dör. Sjukdomen debuterar i 40-års åldern och har ett oftast mycket snabbt förlopp. Det är ovanligt att man lever längre än 2-5 år efter att diagnosen är fastställd. I sällsynta fall (ca.10 %) så lever man längre än 10 år. Sjukdomsförloppet börjar oftast smygande men i sällsynta fall bryter den ut plötsligt med svaghet i benen, en hand eller sluddrande tal. Diagnosen fastställs kliniskt bl.a. genom elektromyografi (EMG), där man mäter musklernas aktivitet. I dagsläget finns det inga blodprover som påvisar att man har en pågående sjukdom. Detta medför att det är svårt att på ett tidigt stadie ställa en diagnos. Avsaknaden av en sjukdomsmarkör medför även att man inte kan sätta in läkemedel som effektivt kan bromsa eller helt avstanna sjukdomsförloppet. Det har visat sig att bromsmediciner endast fungerar om man börjar behandlingen tidigt, se nedan. Med innovativa undersökningstekniker, en kombination av blodprover, ryggmärgsprover och olika avbildningstekniker av hjärnan och ryggmärgen kommer man förhoppningsvis att hitta mönster som är specifika för ALS och på sätt kunna ställa en specifik diagnos och därefter påbörja behandlingen.

Etiologi Man brukar dela in ALS i två olika grupper. De som får ALS spontant (SALS, 90 % av alla patienter) och de där man vet att det finns en ärftlig faktor, familjär ALS (FALS; 5-10 % av patienterna). Rent kliniskt kan man inte skilja på SALS och FALS. De gener som är skadade (se nedan) hos FALS patienterna är även skadade hos de patienter som har SALS. Inom FALS-gruppen har man funnit en del gener med olika mutationer, förändringar, på DNA t som kan förklara varför vissa personer får ALS. Men för de flesta är den bakomliggande orsaken till ALS fortfarande delvis okänt. Dock har en rad olika faktorer som man tror ligga bakom ALS studerats utan att man specifikt har kunnat förklara varför motorneuronen dör. Några av dessa faktorer är; pesticider som används inom jordbruket, fotbollsspelare i den Italienska ligan (överdriven muskelaktivitet/skador), virus, en överreaktion i immunsystemet (kroppen dödar sina egna motorneuron) samt skador/mutationer på olika gener. Vi kommer endast att kort beskriva de tre gener av ca 25 gener som man vet är involverade i sjukdomsprocessen. De gener som har identifierat som spelar en aktiv roll i utvecklingen av ALS är; superoxid dismutas typ 1 (SOD1), TAR DNA-binding gene (TARDBP), samt fused in sarcoma (FUS). Samtliga gener är viktiga för cellerna under normala förhållanden. Den mest studerade genen är SOD1 som kodar för ett enzym. Enzymet tar t.ex. hand om superoxid (en fri radikal) som finns naturligt i cellerna, men i för höga koncentrationer är klart skadligt. I vissa fall använder immunsystemet superoxid för att döda mikroorganismer. Hos ALS patienter är SOD1 genen skadad. För att bättre förstå hur SOD1 genen fungerar har man utvecklat en rad olika transgena försöksdjur där genen har förändrats eller i vissa fall helt tagits bort. Vissa mutationer i SOD1 genen ger ett felaktigt veckat protein som bildar stora klumpar, så kallade aggregat inne i nervsystemets celler vilket leder till celldöd. Då proteinet veckas felaktigt får det samma egenskaper som prionproteinet, i det här fallet när proteinet antar en felaktig form fungerar det som en mall för andra proteiner som även drabbas. Det felveckade SOD1-proteinet sprider sig sedan från sjuk cell till frisk cell och påverkar den friska cellens proteiner att veckas felaktigt. Det blir som en dominoeffekt! Man har även selektivt tagit bort hela SOD1 genen hos försöksdjuren. Dessa möss utvecklade inte ALS men dog tidigare jämfört med vanliga möss. I andra fall överuttryckte man den humana varianten av

SOD1 genen i försöksdjuren som då utvecklade ALS-liknande symtom. Man har även förändrat DNA t (gjort mutationer) i SOD1 genen och då visat att mössen utvecklar ALS-liknande symtom, men även i vanliga möss kunde man se att mössen utvecklade ALS-liknande symtom under vissa förhållanden vilket tyder på att SOD1 genen inte är en enskild gen som orsakar ALS utan att det finns flera olika faktorer som gör att man utvecklar ALS. Dock är det klart att i 10 % av ALS patienterna har man en mutation på SOD1 genen, vilket leder till att man utvecklar ALS. Det är fortfarande en gåta hur SOD1 genens funktion medför att patienten utvecklar ALS. I Skandinavium är dock just mutationer i SOD1 genen, den vanligaste orsaken till ALS. TARDBP är en gen vars produkt (TDP-43) är involverad i RNA processer. Proteinet, TDP-43, hittades inne i nervcellerna hos patienter med frontotemporal dementia (FTD) men även hos ALS patienter vilket ledde till att TARDBP genen undersöktes utifall den var skadad, muterad. I vissa patienter (4-6 %) diagnostiserade med ALS fann man att denna gen var muterad men att SOD1 genen var intakt. Den tredje genen, FUS, och dess produkt/protein liknar mycket TDP-43 funktion. Även här har man hittat patienter med olika mutationer. Fler gener kommer man säkert att identifiera vars produkt/protein är involverad i sjukdomsprocessen. Sammanfattningsvis så kan man inte påvisa att en eller ett par gener ligger bakom sjukdomsprocessen utan att de som har mutationer på dessa gener löper en större risk att utveckla ALS. Det är dock den breda accepterade uppfattningen att flera genvariationer, var för sig med liten effekt, tillsammans med miljöfaktorer och riskfaktorer leder till degeneration av motorneuronen. Behandling Nervceller signalerar till andra celler med hjälp av olika signalsubstanser. En av dessa är glutamat som är den primära excitatoriska, till skillnad från GABA som är den inhibitoriska neurotransmittorn i det centrala nervsystemet. Genom att hämma processer som involverar glutamat kan man förlänga överlevnaden med upp till 21 månader, men endast om man sätter in behandlingen tidigt. Man tror att höga koncentrationer av glutamat orsakar celldöden under sjukdomsförloppet. Det finns ett läkemedel som bromsar sjukdomsförloppet genom att hämma processer involverande glutamat men någon mirakelkur som helt stoppar sjukdomsprocessen eller än bättre regenererar nervsystemet, finns ej idag. Behandlingen är främst symtomatisk.

Framtida behandlingsstrategier De senaste 5-10 åren har en rad nya metoder utvecklats för att dels studera men även att försöka bromsa eller bota ALS. Transgena möss som redan nämnts har bidragit till att vår kunskap om olika sjukdomsprocesser har dramatiskt ökat och det är inte orimligt att med dessa djur kunna blockera visa gener som är involverade och på så sätt bromsa sjukdomsförloppet med förhoppningen att vi kan bota ALS. En helt ny teknik för att studera ALS är att odla celler från patienter med diagnosen ALS. Genom att odla upp vanliga hudceller och sedan omvandla dessa till stamceller, s.k. inducible Pluripotent Stem cells (ips) kan man generera tusentals celler inne på laboratoriet. Dessa, ips cellerkan man sedan styra till att bilda motorneuron. Man har här en modell med specifika celler, mänskliga motorneuron från patienter med ALS, där man kan studera cellulära processer. Man har även spekulerat att dessa celler skulle kunna användas till transplantation. Då det är patientens egna celler som omprogrammerats till motorneuron så kommer kroppen inte att stöta ifrån sig dessa celler. Dock, problemet med cellbaserad terapi är många. Ett är att introducera de nya nervcellerna till ett område där nervcellerna har dött utan att skada området. Vidare måste nervcellen verkligen veta vilka nervceller, andra stödjevävnadsceller, som man skall bilda nätverk med. Det senare är inte helt lätt. Ett motorneuron skall kunna skicka ut ett axon som ibland är upp till en meter långt. Men det är endast genom att testa detta som ger oss svar på frågan, är det möjligt? En av de första biologiska processerna i livets begynnelse är cellfusion. Skulle en spermie inte kunna fusera (smälta samman) med en äggcell skulle liv inte uppstå! Sedan ett par år tillbaka har flera grupper visat att benmärgsceller - vanliga blodceller (inte röda blodceller) kan fusera med Purkinjeceller i lillhjärnan under vissa speciella omständigheter. Det fina med detta är att kroppen redan har ett fungerande system för att föra över friskt DNA och/eller organeller (Golgi, mitokondria etc) till andra celler. Än mer fascinerande är det att blodcellens kärna verkar omprogrammeras inne i nervcellen till att uttrycka de gener som är specifika för Purkinjecellerna. Det eleganta med denna biologiska mekanism är att nervcellen verkar överleva och således bevaras hela det nätverk som den skapat sedan födelsen. Man skulle här tänka sig att inducera cell fusion i hjärnan och ryggmärgen så att fritt cirkulerande blodceller kan smälta samman med motorneuronen och rädda dessa. Tidiga, ännu ej publicerade försök,

pekar mot att benmärgsceller fuserar med skadade motorneuron i ryggmärgen. Denna upptäckt kan vara ett fynd som leder fram till att skadade motorneuron kan räddas genom cellfusion. Tyvärr är naturen inte alltid så enkel. Är det en gen som är muterad kommer även samma gen i blodcellerna att vara muterad och väckas till liv när blodceller fuserar med motorneuronet. Man skulle kunna kringgå detta genom att göra en benmärgstransplantation med en lämplig donator, men det finns risker med denna behandling, benmärgen kan stötas bort. Då den bakomliggande mekanismer varför motorneuronen dör är okänd är det svårt att bromsa eller blockera den, vare sig man använder läkemedel, ips eller cellfusion. Dock är det vår förhoppning att forskningen leder fram till en terapi som kommer att fungera. Sammanfattning ALS är fortfarande en sjukdom som oftast leder till en förtidig död. Med nya tekniker hoppas man att inom en snar framtid hitta dels biomarkörer som klart visar att man är drabbad av ALS samt läkemedel som kan slå direkt mot den/de mekanism/er som ligger bakom den selektiva celldöden. Historiskt sett så har många svårt invalidiserande eller dödliga sjukdomar raderats från kartan och det är med stor förhoppning att inom en snar framtid, kanske 10 år, även inkludera vissa neurodegenerativa sjukdomar, så som ALS, till listan på sjukdomar som man kan bromsa och i bästa fall helt bota.