GLP-1 receptoragonister i kombination med basinsulin vägen framåt? Sammanfattning vetenskaplig sammankomst Februari 2013 1
2
GLP-1 receptoragonister i kombination med basinsulin vägen framåt? Sammanfattning vetenskaplig sammankomst Februari 2013 För åttonde året i rad arrangerade Sanofi Diabetes en vetenskaplig sammankomst kring diabetes. Årets sammankomst fokuserade på basinsulin i kombination med GLP-1 ur olika aspekter, såsom klinisk användning, framtida nytta och jämförande studier. Eftersom mötet även detta år var interaktivt kunde deltagarna bidra med sina yrkesmässiga åsikter och erfarenheter. Tema för 2014 års vetenskapliga sammankomst kommer att presenteras på www.lantus.se. (en hemsida som vänder sig till vårdpersonal) Sanofi Diabetes vision är att bli ledande på området diabetes under de närmaste åren och på företaget arbetar därför en hel avdelning enbart med diabetesområdet. De åsikter som uttrycks i referatet är föreläsarnas egna och delas inte nödvändigtvis av Sanofi 3
Inledning Professor Jan Bolinder, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge Jan Bolinder inledde dagen med att berätta temat för årets symposium skulle komma att behandla en mycket intressant och brännande fråga och att det var glädjande att kunna bjuda in de främsta experterna inom fältet för att presentera och diskutera olika aspekter kring GLP-1 receptoragonister. För att ge en inledande bild av auditoriets utgångspunkt gick Jan Bolinder sedan över till ett antal flervalsfrågor som auditoriet svarade på med mentometrar. Svaren visade att: Omkring 40 procent av besökarna var sjuksköterskor/skötare och ca 26 procent var sjukhusläkare. När auditoriet väljer att ordinera en GLP-1 receptoragonist, är det i 60 procent av fallen som tillägg till metformin. Endast 9 procent av auditoriet trodde att det inte fanns kliniskt betydelsefulla skillnader mellan olika GLP-1 receptoragonister. Vid behandling av en patient med typ 2-diabetes och otillfredsställande glukoskontroll trots pågående behandling med basalinsulin + metformin ± sulfonylurea/glitazon valde hälften av auditoriet (50 procent) att behandla med tillägg av GLP-1 receptoragonist. 40 procent valde att övergå till basal/ bolus insulinregim. 44 procent angav att det huvudsakliga skälet till att välja basalinsulin + GLP-1 receptoragonist istället för multipel insulinbehandling var mindre risk för viktökning. På andra plats (24 procent) kom mindre risk för hypoglykemi. Professor Jan Bolinder 4
Är alla GLP-1 receptoragonister likadana? Professor Jens Juul-Holst, University of Copenhagen, Denmark Jens Juul-Holst inledde med att det finns många GLP-1 receptoragonister under utveckling och konstaterade att för att kunna se hur de skiljer sig åt kan man inte jämföra data från olika studier, man måste titta på jämförande data från samma studie. Därefter presenterade han data för de fem GLP-1 receptoragonister som det finns publicerade, jämförande studier på: Exenatid BID, liraglutid, exenatid QW, lixisenatid och albiglutid. Hur jämför vi dem? Det finns flera aspekter, men jag kommer framförallt att titta på farmakokinetik, struktur och storlek. Farmakokinetik Det som framförallt skiljer substanserna åt farmakokinetiskt är att vissa av dem är långverkande och andra är kortverkande. Exenatid BID (två gånger per dag) och exenatid QW (en gång i veckan) skiljer sig åt farmakokinetiskt trots att de är samma molekyl. Skillnaden är att exenatid QW levereras i ett komplex där molekylerna frigörs över tid. Exenatid QW blir därmed en långverkande GLP- 1 receptoragonist som tas mer sällan och stannar kvar i kroppen betydligt längre än exenatid BID. Albiglutid (en gång i veckan) har liksom exenatid QW mycket lång exponeringstid, även om blodsockernivåerna inte följer riktigt samma kurva. Liraglutid (en gång per dag) ger en tämligen jämn farmakokinetisk kurva med små toppar genom att en platå byggs upp via daglig dos. Lixisenatid (en gång per dag) är kortverkande och ger en ny effekttopp per dygn. Storlek Jens Juul-Holst resonerade kring vilka konsekvenser som molekylstorleken kan få för signaleringen i centrala nervsystemet. Albiglutid är klart större än de övriga fyra GLP-1 receptoragonisterna och han föreslog att detta kan försvåra för molekylen att passera blod-hjärnbarriären och påverka dess interaktionsmöjligheter med nervändar. Han övergick sedan till att jämföra effektivitet och bieffekter mellan långverkande och kortverkande GLP-1 receptor agonister. De data som redovisades visade att dessa egenskaper ofta följs åt. De GLP-1 receptoragonister som sänker HbA1c, fasteblodsocker och kroppsvikt mest är också de som överlag ger högre risk för illamående och kräkningar. Jens Juul-Holst avslutade med att besvara den fråga han ställt i rubriken på sin presentation: Alla GLP-1 receptoragonister är inte likadana. 5
Så når vi målvärden Professor Denis Raccah, Department of Diabetology, University Hospital Sainte Marguerite, Marseille, France Denis Raccah resonerade kring att optimal glykemisk kontroll är svår både att uppnå och bibehålla. Vidare är typ 2-diabetes en svår sjukdom att behandla, bland annat eftersom den utvecklas genom den gradvisa degraderingen av b-cellsfunktion. Andra svårigheter är att varje enskild patients behandling påverkas av så många olika faktorer. Ett problem som jag tycker är särskilt viktigt är att postprandiell hyperglykemi och stora glykemiska svängningar är svåra att råda bot på med nuvarande behandlingsalternativ. Med den ingången diskuterade han sedan förhållandet mellan postprandiell och basal hyperglykemi, samt deras betydelse för HbA1c. För att belysa ämnet redovisade han data från en studie som visade att postprandiell hyperglykemi blir viktigare vid lägre HbA1c, medan den basala hyperglykemin har störst betydelse vid högt HbA1c. En annan studie visar att hos patienter som redan behandlas basinsulin dominerar postprandiell hyperglykemi. Denis Raccah presenterade sedan data från GetGoal-studierna som har gjorts på GLP-1 receptoragonisten lixisenatid med avseende på bland annat HbA1c, kroppsvikt och bieffekter. De viktigaste slutsatserna som Denis Raccah sammanfattade från studierna var: Lixisenatid, en gång om dagen, ger en signifikant sänkning av HbA1c i kombination med metformin, sulfonylurea eller pioglitazon, med en tydlig effekt på postprandiellt glukos. Lixisenatid en gång om dagen ger, jämfört med exenatid två gånger om dagen, en likvärdig sänkning av HbA1c. Behandling med lixisenatid ger mindre illamående och färre hypoglykemiska händelser jämfört med exenatid. Avslutningsvis återknöt Denis Raccah till postprandiell hyperglykemi som han talade om i början av presentationen och konstaterade att olika GLP-1 receptoragonister har olika egenskaper och att de kortverkande huvudsakligen påverkar det postprandiella glukosvärdet genom att fördröja ventrikeltömningen. Professor Denis Raccah 6
GLP-1 receptoragonister kombinerat med insulin Professor Julio Rosenstock, Dallas Diabetes and Endocrine Center, Texas, USA I min presentation kommer jag att gå igenom nya data för hur man kombinerar GLP-1 receptoragonister med basinsulin för typ 2-diabetes patienter, och se vilka möjligheter som finns. Det finns nämligen ingen one size fits all strategi, utan många olika valmöjligheter. Julio Rosenstock fortsatte med att ge den historiska bakgrunden till GLP-1 receptor agonisterna. Tidigare handlade diskussionen främst om huruvida GLP- 1 receptoragonister kunde ersätta basinsulin, då talade man inte om att kombinera som vi gör nu. Steget att kombinera GLP-1 receptoragonister med insulin tyckte han var logiskt att ta eftersom de kompletterar varandra. Basinsulinet kontrollerar fasteglukos medan GLP-1 receptoragonister i olika grad kan kontrollera postprandiellt glukos. Men frågan är om alla GLP-1 receptoragonister interagerar likadant med basinsulinanaloger och vilka som passar bäst ihop. Han gick sedan igenom flera studier där olika GLP-1 receptoragonister kombinerats med basinsulin. Olika kombinationer gav olika utfall, men den generella trenden var att basinsulin tillsammans med en GLP-1 receptoragonist sänker både HbA1c och kroppsvikt mer än basinsulin tillsammans med placebo, om än i olika utsträckning beroende på kombination. Avslutningsvis framhöll Julio Rosenstock att det inte spelar någon roll om patienten har börjat med basinsulin eller GLP-1 receptoragonist först. Patienten kan ta vilken som helst av dem och sedan följa upp genom att kombinera med den andra. 7
Visioner för diabetes MD, PhD, Vice President, Riccardo Perfetti, Global Medical Affairs, Diabetes Division Sanofi Riccardo Perfetti började med att berätta varför diabetes är ett fokusområde för Sanofi och nämnde både sjukdomsbördan och behandlingsalternativens komplexitet. Därefter gav han en översikt av hur Sanofis engagemang ser ut och hur det skiljer sig från andra aktörer. Sanofi tror att integrerade lösningar är framtiden för en god diabetesvård och arbetar kontinuerligt med detta i åtanke. Diabetes är som ni vet inte bara ett biokemiskt tillstånd, det är mer komplicerat än så. Genom att bara producera nya molekyler kommer vi inte göra det bästa jobb vi kan. Riccardo Perfetti framhöll att det som krävs är koordinerade insatser på flera olika områden. Det handlar om att förenkla och förbättra behandlingen genom utbildning, individualiserad behandling, förbättrad titrering, bättre kontroll av skiftningar i blodsockervärden, med mera. Exempel på hur Sanofi har översatt engagemanget till handling är att företaget har gått från sprutor till förfyllda insulinpennor som ger mer exakt dosering vilket ger bättre kontroll över blodsocker nivåerna. Ett annat exempel är övergången till självtitrering. Patienten får ett eget verktyg för att mäta titreringen och det finns data som visar att patientens egen titrering är minst lika effektiv som att kontakta sjukhuset med jämna mellanrum och få en titreringsrekommendation därifrån. Sanofi deltar också i flera utbildningsinitiativ för patienter och donerar pengar till forskning. Ett naturligt steg i Sanofis arbete med att integrera olika verktyg för diabetes är att utforska kombinationen av insulin och GLP-1 receptoragonister. Man har också tittat på kardiovaskulära sjukdomar som är ett problem för diabetiker. Under 2012 avslutade Sanofi sin studie ORIGIN, som är den längsta och största av sitt slag. I studien tittade man bland annat på vilka effekter insulin kan ha på risken för att utveckla kardiovaskulära sjukdomar. 8
Nya aspekter kring GLP-1 Professor Bo Ahrén, Lunds Universitet, Skånes Universitetssjukhus Jag ska berätta om nya aspekter kring GLP-1 och inkretinbehandling, men det är inte lätt att sammanfatta eftersom det händer så otroligt mycket inom fältet. Bo Ahrén gick igenom grunden för inkretineffekten och hur vi kommit dit där vi är idag: Effekten på hjärnan, de Langerhanska öarna samt ventrikeltömning ledde till att man observerade en glukossänkande effekt av GLP-1 i typ 2- diabetes. Den första vetenskapliga artikeln om iakttagelsen publicerades 1992. Ett problem var att GLP-1 inaktiveras snabbt av DPP-4, vilket man löste genom att ta fram modifierade DPP-4 resistenta GLP-1 receptoragonister. Att sedan kombinera GLP-1 receptoragonister med insulin är ju egentligen också en nyhet som har kommit de senaste åren. GLP-1 receptorer finns i många andra organ och Bo Ahrén spekulerade kring vilka effekter det kan leda till. Kanske har det direkteffekter på levern, kanske påverkar det hjärnan på andra sätt än aptitregelring, möjligen är GLP-1 neuroprotektivt och skyddar nervceller från stresstimulering. Det kan också finnas kardiovaskulära effekter och effekt på muskler och njurar med mera. Bo Ahrén valde ut fyra fysiologiska nyheter kring funktionen av GLP-1 som han tyckte var de mest intressanta från de senaste två åren: Inkretin effekt även efter fettintag Inkretineffekten är i korthet att en substans från tarmen stimulerar pankreas som i sin tur sänker blodsockret. Effekten är välkänd, men har alltid diskuterats endast utifrån glukos. En ny studie har visat att det finns en inkretineffekt även när vi äter fett eller proteiner, vilket tyder på att dessa hormoner har betydelser också i andra situationer än just efter intaget av kolhydrater. Direkta levereffekter I december 2012 publicerades en artikel som visar att om man har fastenivåer av insulin och glukagon så har GLP-1 en bromsande effekt på leverns glukosfrisättning, vilket starkt antyder att det finns en direkteffekt på levern. Tachyfylaxi Det är vanligt att om man stimulerar en receptor under lång tid så nedregleras receptorn. Vid långtidsbehandling med GLP-1 receptoragonist kvarstår insulineffekten och glukagoneffekten - det sker ingen nedreglering. Men nu har man kunnat visa att det är en tydlig tachyfylaxi på ventrikeltömningen under långvarig behandling med GLP-1 receptoragonist. Lokal GLP-1 produktion i pankreasöarna Man har tidigare trott att GLP-1 endast bildas i tarmen och perifert i hjärnan, men nu publicerades för bara någon månad sedan en artikel som visar att lokalt GLP- 1 bildas i alfacellerna i pankreasöarna. Bo Ahrén gick sedan igenom kliniska nyheter. Bland annat riktlinjer, kardiovaskulära effekter, samt möjliga effekter på NAFLD (ackumulering av fett i levern som inte förorsakas av ökat alkoholintag), och neurologiska sjukdomar såsom Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom. Professor Bo Ahrén 9
När och hur ska vi använda GLP-1 analoger? Dr Michael Alvarsson, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna Michael Alvarsson gav en överblick av GLP-1 receptoragonisternas plats i behandlingen utifrån olika riktlinjer, däribland Läkemedelsverket och brittiska NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence). Han gick sedan vidare till att diskutera praktiska avvägningar mellan GLP-1 receptoragonister och alternativa läkemedel. När ska man välja en GLP-1 receptoragonist istället för sulfonylurea, insulin eller DPP-4 hämmare? Han gick igenom för- och nackdelar med de olika behandlingarna. Insulin är den mest effektiva terapin om patienten är motiverad och följsam till behandling. DPP-4 hämmare är ett billigare alternativ till GLP-1 receptoragonister, men ger mindre effekt på HbA1c och vikt. GLP-1 receptoragonister ansåg han är effektiva men relativt oprövade och det är svårt att förutsäga hur patienten kommer svara på behandlingen. Michael Alvarsson resonerade kring skillnaderna mellan DPP-4 hämmare och kortverkande samt långverkande GLP-1 receptoragonister, gällande blodsockernivåer och kroppsvikt. Det verkar som att de olika GLP-1 receptoragonisterna är något vassare än DPP-4 hämmarna i alla dessa avseenden. Han höll med tidigare föreläsare om att den mest logiska kombinationen är basinsulin som ger kontroll av fasteblodsocker samt en kortverkande GLP- 1 receptoragonist som ger postprandiell glukoskontroll. För att sammanfatta hur eller när GLP-1 receptoragonister ska användas så anser Michael Alvarsson att de är ett tredjehandsval efter metformin och/eller sulfonylurea. De kan vara ett alternativ till basinsulin om BMI är över 35 eller om insulin är kontraindicerat. De kan också vara ett alternativ att använda som tillägg till basinsulin. Michael Alvarsson trodde också att som tillägg till metformin och/eller sulfonylurea är det sannolikt bäst med en långverkande GLP-1 receptoragonist, medan det i kombination med basinsulin sannolikt är lämpligast med en kortverkande. Står patienten på flerdosinsulinbehandling så har Michael Alvarsson oftast tagit bort måltidsinsulinet eller halverat den totala insulindosen när GLP-1 receptoragonisten sattes in. Han betonade att det viktigaste är att utvärdera vad man gör för att se vad som fungerar och vad som inte fungerar. 10
Summering Professor Jan Bolinder, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge Jan Bolinder sammanfattade sympo siet med tre huvudbudskap: GLP-1 receptoragonister är inte en homogen grupp utan fungerar på olika sätt. De kortverkande har sin huvudsakliga effekt på det postprandiella blod sockret genom långsammare ventrikeltömning, medan de långverkande fram förallt sänker fasteblodsockret via stimulering av insulinsekretionen och hämning av glukagoninsöndringen. Kombinationsbehandling och basal insulin med kortverkande GLP-1 receptoragonist är ett teoretiskt och tilltalande alternativ till multipel insulinbehandling för den grupp patienter som vi inte lyckas med idag. Det är möjligt att det runt hörnet finns andra potentiellt positiva effekter av GLP-1 receptoragonister och tänkbart att det ganska snart också finns nya indikationer för behandling med GLP-1 receptoragonister. 11
sanofi-aventis AB, Box 141 42, 167 14 Bromma, Tel 08-634 50 00. www.sanofi.se 12 SE.GLA.13.01.11