Anestesimedel Lokalanestetika Kap 16 Svaga analgetika Kap 31 pioidanalgetika Kap 20 1 Inducerar medvetslöshet, analgesi och muskelrelaxation Flyktiga föreningar fta halogenerade etrar med hög stabilitet Lipidteorin ju högre lipidlöslighet desto högre potens Anestesimedel Ingen generell membranpåverkan utan interaktion med jonkanaler MAC = Minimum alveolar concentration 2 1
Medel för inhalation Förr Brandfarliga och explosiva Toxisk u Avregistrerad Underhåll av anestesi Rena enantiomerer av kirala substanser kan visa olika aktivitet Hög kemisk stabilitet hög lipidlöslighet Metaboliseras främst till karboxylsyror t ex trifluorättiksyra 3 Metabolism av fluorinerade anestesimedel 4 2
Medel för intravenös narkos Snabb passage till CS MDAantagonist eller effekt på opioidreceptorer? GABA-agonistisk effekt Finns som prodrug 5 Lokalanestetika Utvecklade från kokain Verkar genom att blockera natriumkanaler, främst i sensoriska nerver. Därigenom förhindras fortledning av aktionspotentialer i nerven Injiceras eller ges topikalt ger lokal effekt Kan ge biverkningar i form av CS-effekter och effekter på det kardiovaskulära systemet 6 3
Utvecklade från kokain Kokabuske (Erythroxylum coca) Kokain mindre lämpligt på grund av sin kraftiga CS-effekt 7 Förenkling av kokainstrukturen - SAR lipofilt centrum mellankedja hydrofilt centrum aromatisk eller heterocyklisk ring estrar amider aminogrupper Kokain Bensyltropin Prokain (1905) 8 4
Esterderivat Hydrolyskänsliga H 2 Bensokain låg vattenlöslighet ytanestetikum H 2 Prokain H 2 xibuprokain pka 2.5 & 8-9 i ögonpraxis H Tetrakain Även som plåster Den aromatiska aminen är viktig för aktiviteten 9 Mindre hydrolyskänsliga Amidderivat Finns som injektionslösning, kräm, gel, plåster, sköljmedel, spray pk a 7.6-8.1 ger mindre hjärtoch CS-påverkan 10 5
Metabolism av lidokain 11 Aktiviteten av lokalanestetika är ph-beroende Ökning av aktivitet vid högre ph mindre jonisering ökar permeabiliteten in i eller över axonmembranet Men det är den joniserade formen som ger aktivitet på jonkanalen Lipofiliciteten påverkar hur läkemedlet når sitt target 12 6
SAID och andra svaga analgetika Interfererar med prostaglandinsyntesen genom hämning av cyklooxygenas (CX) vilket leder till minskning av smärta och inflammatoriska symtom. fta febernedsättande effekt Finns flera olika grupper av SAID ofta sura substanser Ger biverkningar i form av skador på mag/tarmslemhinnan. Selektiva CX-2-inhibitorer kan ge ökad risk för hjärtinfarkt och stroke 13 Biosyntes av prostaglandiner 14 7
CX-1 och CX-2 15 lika grupper av SAIDs Salicylsyrapreparat acetylsalicylsyra Arylättiksyrederivat diklofenak Arylpropansyrederivat ibuprofen xikamer piroxikam Coxiber celecoxib Anilider paracetamol Gemensam SAR: surt centrum (hetero)aromatiskt centrum lipofilt centrum 16 8
Utveckling av salicylater 1800-talet Salicylsyra från salicin i bark av pilträd pk a 3.5 1899 17 Acetylsalicylsyra fortfarande aktuell Febernedsättande Smärtlindrande Minska svullnader Verkar genom acetylering av Ser530 i CX-1 och Ser516 i CX-2 I låga doser förebyggande mot blodpropp och hjärt/hjärninfarkt 18 9
Metabolism av salicylater 19 Andra salicylsyrapreparat H H Används i liniment Metylsalicylat Tetrahydrofurfurylsalicylat F F CH H Har längre duration än acetylsalicylsyra Diflunisal Reversibel CX-interaktion Avregistrerad 20 10
Cl Arylättiksyrederivat S CH 3 H 3 C CH Indometacin F Sulindak CH 3 CH prodrug prodrug Cl H CEt Cl H CH Cl Cl Areclofenak Diklofenak Hög proteinbindningsgrad Me abumeton prodrug 21 Metabolism Indometacin Diklofenak 22 11
Arylättiksyrederivat med α-substituent levertoxisk avsevärt starkare antiinflammatorisk effekt än ASA Ibuprofen är kiral administreras dock som racemat Båda enantiomererna ger smärtstillande effekt in vivo men endast S-(+)-enantiomeren (dexibuprofen) är aktiv som hämmare av prostaglandinsyntesen. R-(-)-Enantiomeren inverteras på metabolisk väg in vivo. 23 Andra profener Även som gel vid lokala smärttillstånd Kan ge fotosensibilisering i kontakt med solljus 24 12
Metabolism av ibuprofen 25 pka 4-6 xikamer Cl S S H S H S H H Lornoxikam Meloxikam Selektiv för CX2 S H S S H H H Piroxikam Tenoxikam 26 13
Metabolism av piroxikam 27 Coxiber Selektiva CX2-hämmare Hydrofil grupp, antingen en sulfonamid eller en sulfon S H 2 Fem- eller sexledad heteroaromat S Cl Celecoxib CF 3 Etoricoxib Hydrofob struktur, fenyl vanligast 28 14
Andra coxiber Förhöjd risk för hjärtinfarkt och stroke Prodrug som ges parenteralt 29 Metabolism Celecoxib Etoricoxib 30 15
Anilider Har analgetisk och antipyretisk effekt, men saknar antiinflammatorisk effekt Fenacetin metaboliseras till p-fenetidin och paracetamol CX3-effekt? CX-2? Fångar upp fria radikaler? 31 Metabolism av paracetamol -acetylcystein antidot Högt alkoholintag inducerar CYP2E1 32 16
Prodrug av paracetamol Används för beredning av injektionslösningar 33 ω-conotoxiner C 102 H 172 36 32 S 7 H-Cys-Lys-Gly-Lys-Gly-Ala-Lys-Cys-Ser-Arg-Leu-Met-Tyr-Asp-Cys-Cys-Thr-Gly-Ser-Cys-Arg-Ser-Gly-Lys-Cys-H 2 Ziconotid (Prialt ) är en icke-opioid, icke-lokalanestetisk substans som används för behandling av kronisk smärta. Ziconotid blockerar kalciumkanaler av -typ, den administreras intratekalt. Godkändes i Sverige 2005 men som godkännande i undantagsfall 17
pioidanalgetika piater analgetika som är strukturellt relaterade till morfin pioider alla föreningar som interagerar med opioidreceptorer (μ, δ, κ) i CS pioid syftar på opium som är den intorkade mjölksaften från de omogna frukterna av opievallmo (Papaver somniferum) pium innehåller en blandning av >20 alkaloider, bl a morfin 35 Morfin Me Effektivt analgetikum verkar genom att öka smärttröskeln och därigenom minska smärtupplevelsen H Morfin H Biverkningar andningsdepression förstoppning eufori tolerans och beroende 36 18
Morfins struktur Morfin är polär och absorberas dåligt från mag-tarmkanalen har hög förstapassagemetabolism och ges därför oftast intravenöst 37 SAR - morfinderivat Prodrug 2 x morfins aktivitet Fenolfunktionen viktig 38 19
SAR - morfinderivat Extra vätebindningsinteraktion? Tertiär aminfunktion viktig pk a 7.8-8.9 för bra BBB-transport 39 Stereokemi morfin 40 20
Kombinerad SAR morfin 41 Morfins interaktion med opioidreceptorer Trepunktskontakt 42 21
Metabolism av morfin och kodein 43 Morfinanaloger Variation i alkylgruppen på aminen 44 22
Morfinreceptorantagonister 8x mer aktiv än naloxon Svag analgetisk aktivitet via aktivering av κ-receptorer Hallucinogen effekt via bindning till σ-receptorer 45 Agonister och antagonister 46 23
Agonister och antagonister 47 Agonister och antagonister 48 24
Förenklingar av morfinstrukturen Ta bort E-ringen All aktivitet förloras Aminfunktionen nödvändig 49 Förenklingar av morfinstrukturen Ta bort D-ringen (ger morfinanderivat) Eterbryggan inte nödvändig 50 25
Förenklingar av morfinstrukturen Ta bort C och D-ringarna (ger sk bensomorfaner) 200 x morfins aktivitet Interaktion med κ-receptorer C- och D-ringarna inte nödvändiga 51 Förenklingar av morfinstrukturen Ta bort B, C och D-ringarna (ger 4-fenylpiperidiner) Högre aktivitet 52 26
Fler exempel Me Me MeC Fentanyl Sufentanil S Alfentanil CMe Remifentanil 100x mer aktiv än morfin Soft drug 53 Förenklingar av morfinstrukturen Ta bort B, C, D och E-ringarna metadon Aktiv peroralt 54 27
Andra exempel Måttlig till svår smärta Hostdämpande effekt Svår smärta 55 Endogena opioidpeptider 56 28
SAR igen 57 Vad är viktigt? Fysikalkemiska egenskaper viktiga för anestesimedel SAR lokalanestetika Skillnader i ADME-egenskaper mellan ester- och amidbaserade lokalanestetika Känna igen viktiga strukturelement i de viktigaste grupperna av SAID/anilider SAID sura substanser (SAR) Förstå paracetamols toxicitet SAR morfinderivat vad kännetecknar agonister/antagonister? 58 29