PM Behandling av smärta hos nyfödda barn

Skånes universitetssjukhus Neonatalkliniken Elisabeth Norman, Vineta Fellman Ansvariga: E Olhager, klinikchef, S Polberger, bitr klinikchef Datum 2013-12-18 Giltigt t.o.m. 2017-10-01 PM Behandling av smärta hos nyfödda barn Bakgrund Forskningsresultat visar att nyfödda barn kan uppleva smärta, och att upprepad stress/smärtstimuli hos dessa barn kan leda till kvarstående neurologiska och neuropsykologiska förändringar (1). Barns reaktion på smärta ökar med prematuritetsgrad och så även risken för seneffekter; det prematurfödda barnet har ett mer vulnerabelt nervsystem i en fas av hastig tillväxt och utveckling under perioden för neonatal intensivvård (2). Stress och smärta är tyvärr fortfarande vanligt förekommande hos nyfödda barn som vårdas i intensivvårdsmiljö. De utstår inte bara smärta från sin grundsjukdom utan utsätts också för många smärtsamma vårdprocedurer (3, 4), och aktuella studier visar att smärtstillning inför smärtsamma procedurer inte är självklart förekommande (5). Att vårdas på neonatalavdelning och vara separerad från sina föräldrar är ett stressmoment i sig. Stress ökar smärtupplevelse och måste därför åtgärdas. Barnets förmåga att hantera stress och smärta varierar beroende på mognadsgrad och grundsjukdom. En förutsättning för att kunna bedöma barnets upplevelse av stress och/eller smärta är att använda någon form av smärtskattningsinstrument som är utvecklat och validerat för avsedd patientpopulation (6). Smärtskattning av såväl kontinuerlig som procedurrelaterad smärta ger en ökad möjlighet att optimera smärtbehandlingen hos det enskilda barnet och skall vara rutin. Behandling med analgetika och sedativa läkemedel kan ge kända biverkningar, men också per se vara förenad med ofördelaktig påverkan under en känslig period av hjärnans utveckling hos prematura svårt sjuka barn (7, 8). En multi-modal balanserad strategi rekommenderas, där barnen skall försäkras smärtfrihet; i första hand med icke-farmakologiskt omhändertagande. Detta är effektivt för att minska stress och lindrig smärta, men vid behov och enligt standardiserad smärtskattning ges farmakologisk behandling med möjligast små doser av läkemedel som är testade och befunna säkra i den neonatala populationen. Ibland är multifarmaci att föredra, då man med additiv effekt kan ge lägre doser av respektive läkemedel (9). För ett flertal av de farmaka som används för neonatal smärtbehandling saknas fullgod evidens för denna patientgrupp. I detta PM anges evidensgrad i enlighet med det system som används i rapporter från SBU (Statens Beredning för medicinsk Utvärdering, Stockholm) med graderad evidensstyrka (starkt -1, måttligt -2 respektive begränsat vetenskapligt underlag -3). I detta dokument anges detta med motsvarande antal *; * fullgod evidens ** studier publicerade, viss kunskap om preparatets effekt *** klinisk erfarenhet, studier saknas

2 Smärtskattning Smärta kan vara svårt att skatta då den yttrar sig väldigt olika hos olika barn. Svårast är att bedöma smärta hos de mest prematura och de svårast sjuka barnen som inte har samma förutsättningar att tydliggöra sin smärtupplevelse. Speciellt hos de prematura barnen kan det vara svårt att utskilja smärta från stress. Stress och lindrig smärta kan många gånger åtgärdas med enbart omvårdnadsåtgärder och stöd till barnet (s.k. icke-farmakologisk smärtlindring), medan kraftigare smärta fordrar farmakologisk behandling för effektiv smärtlindring. Smärtskattning av kontinuerlig smärta/stress bör ske som en femte vitalparameter och som sådan dokumenteras kontinuerligt på övervakningsbladet. En eventuell åtgärd till följd av skattad smärtpoäng bör också noteras och därefter följas upp med ny smärtskattning för att på detta sätt utvärdera dess effekt. Prematurfödda barn med hjärnblödning har samma smärtupplevelse och samma smärtsvar som andra barn i samma gestationsålder (10). Smärtskattning utförs alltid vid misstanke om smärta/stress/obehag (postoperativt, thoraxdrän, märke efter vakuumextraktion, sepsis m.m.) vid respiratorbehandling Smärtskattning sker med smärtskalor, se bilagor; ALPS-Neo - kontinuerlig smärta/stress/obehag hos alla barn på neonatalavdelning BIIP-skalan - procedurrelaterad smärta (prematura barn) PIPP-skalan - procedurrelaterad smärta (alla gestationsåldrar hos oss) Procedursmärta Det är viktigt att minimera antalet procedurer Samla ihop prover till så få smärtsamma provtagningstillfällen som möjligt Överväg centrala katetrar eller artärnål om trolig upprepad provtagning Bortsett från provtagning är bl.a. intubation, katetersättning, röntgenundersökning, ultraljud, insättning av thorax- eller andra drän och urinkateter, sondnedsättning, lumbal-/reservoirpunktion samt ögonundersökning att betrakta som potentiellt smärtsamma procedurer och att planera interventioner för minimal smärtupplevelse Överväg alltid, utifrån barnets mognad och beteende, vad det orkar med. Det kan i vissa fall vara nödvändigt att fördela prover/procedurer över mer än ett tillfälle för att ge barnet optimala förutsättningar att hantera det Var alltid två personer hos barnet - en person ger stöd och en utför proceduren Amma/mata före/under procedur Provtagning hud mot hud om möjligt (11) Stöd barnet under provtagning/procedur (NIDCAP) Var uppmärksam på barnets beteende och ge paus Paus med vila efteråt Stanna kvar hos barnet tills det upplevs vara i balans igen Blodprovstagning bör i första hand ske venöst (förutsatt att inte arteriell provtagning via artärkateter/- nål är möjlig).

3 Premedicinering inför procedurrelaterad smärta (för intubationer, se separat PM) 1. Glukos 300 mg/ml * 0,05 0,4 ml prematura barn 1 2 ml fullgångna barn Ges i fraktionerade doser max. två minuter före procedur (12). Glukos givet tillsammans med napp är ytterligare effektivt (13). Samtidig EMLA-applikation saknar additiv effekt hos fullgångna (14). 2. EMLA (Lidocain-Prilocain kräm) * I Sverige är EMLA registrerat enbart till fullgångna barn pga. risk för methemoglobinemi, men risken anses obetydlig (15) och man rekommenderar nu 26 30 gv enstaka doser 30 37 gv 1 timme före procedur, max. 1 gång/dygn max. 0,5 g (0,5 ml) 0 3 mån 1 timme före procedur, max. 1 gång/dygn max. 1 g (1 ml) Kontraindikation sepsis, samtidig behandling med NO och andra preparat med Prilocain som ger ökad risk för methemoglobinemi. 3. Övrig lokalanestesi Lidocain (Xylocain ) ** Inj. Xylocain 10 mg/ml, 0,3-0,5 ml/kg s.c. - vid thoraxdrän, friläggning för perifert inlagd central kateter (PK) m.m. Gel Xylocain 2 % - vid urinkateter (KAD). 4. Bolusdos intravenös analgetika/sedativa Nedanstående läkemedel har en andningsdepressiv effekt och kan sänka blodtrycket - obs vid barn med apnéer och/eller cirkulatoriskt instabila barn. Vid otillräcklig effekt kan dosen upprepas. Hos barn med pågående infusionsbehandling med morfin kan extra bolusdos ges innan procedur även om det fortfarande råder ovisshet om det har effekt (16). Inj. Morfin Special 0,4 mg/ml ** 0,01 0,02 mg/kg i.v. prematurt barn med spontan andning 0,025 0,05 mg/kg i.v. fullgånget barn med spontan andning 0,05-0,1 mg/kg i.v. under respiratorbehandling Inj. Midazolam/Diazepam 0,5 mg/ml ** 0,025-0,05 mg/kg i.v. fullgånget barn med spontan andning 0,05-0,1 mg/kg i.v. fullgånget barn under respiratorbehandling I undantagsfall kan man enligt empirisk erfarenhet i Lund ge Midazolam 0,05 0,1 mg/kg i.v. till prematura barn i respirator, där en betydande komponent av oro ytterligare accentuerar smärtsymptomen och där upprepade doser av opioid ej givit avsedd effekt. Både Midazolam och Diazepam har aktiva metaboliter, vilket förlänger deras effektduration. Midazolam bedöms vara 2-4 ggr mer potent än Diazepam och har också en kortare halveringstid. Rekommendationer finns om en dosering Midazolam:Diazepam 1:2. Bensodiazepiner är dåligt studerade hos prematura barn; studier saknas helt avseende Diazepam. Enstaka studier av Midazolam har vid jämförelse med placebo inte kunnat visa säkra kliniska fördelar, men väl signifikanta biverkningar, såsom påverkad cerbral cirkulation (17, 18). Behandling med bensodiazepiner avrådes starkt till prematura barn.

4 5. Kloralhydrat *** Mixtur Kloralhydrat 70 mg/ml 35 50 mg/kg per os - kan ges (gärna i kombination med mat) i enbart avstressande och lugnande (delvis sederande) syfte inför icke smärtsamma procedurer, ex. vid MRundersökning. Har ingen analgetisk effekt. Smärtbehandling Smärtlindring baserar sig på en för barnet utvecklingsanpassad bedömning och omvårdnad. Genom att tolka barnets subtila signaler kan vårdpersonal ge barnet ett optimalt stöd (icke-farmakologisk smärtlindring) som bör vara första valet av stress/smärtbehandling, men också alltid bör ges som komplement till den farmakologiska behandlingen. Farmakologisk smärtbehandling Smärtskatta och behandla enligt smärtskattningsresultat Behandla alltid vid uppenbart skäl till smärta ( postoperativt, thoraxdrän, sugklockemärke m.m.) Lindrig måttlig smärta Paracetamol * Har perifer och central effekt. Är ett relativt väl studerat läkemedel och behandlingen kan anses evidens-baserad. Paracetamol är idag förstahandspreparat för smärtbehandling av alla neonatala barn. Farmakokinetiska studier av oral och rektal administration (19) visar långsam absorbtion och elimination hos nyfödda, mer uttalat hos prematurfödda att oral biotillgänglighet vanligen är bättre än rektal. Skillnaden är dock inte så stor hos nyfödda som hos äldre barn Laddningsdos bör ges för att erhålla terapeutisk koncentration. Efter ca 3 dygns behandling skall dosen helst reduceras med 25-30 % (20). Om längre tids behandling bör levertransaminaser kontrolleras. Mixtur Paracetamol 24 mg/ml (21) Supp. Paracetamol 60 mg (21) Laddningdos Underhållsdos 26 31 g.v. 20 mg/kg p.o./p.r. 10 mg/kg x 2 p.o./p.r. 32 36 g.v. 20 mg/kg p.o./p.r. 10 mg/kg x 3 p.o./p.r. > 36 g.v. 20 mg/kg p.o./p.r. 10 mg/kg x 4 p.o./p.r. > 2 mån 20 mg/kg p.o./p.r. 10 mg/kg x 6 p.o./p.r. Inf. Perfalgan 10 mg/ml Laddningsdos Underhållsdos 26-28 g.v. - 7,5 mg/kg x 2 (infusionstid 30 min) >28 g.v. 20 mg/kg i.v. 10 mg/kg x 4 (infusionstid 30 min) Enstaka studier och mångårig klinisk erfarenhet av Perfalgan till nyfödda barn talar för att detta är ett säkert läkemedel (20, 22). Nya studier visar att det har mycket god effekt också på kraftig postoperativ smärta (23).

5 Kraftig ihållande smärta (t.ex. postop. behandling) På Neonatalavdelningen i Lund används paracetamol som förstahandspreparat och därefter vid behov intermittenta doser av Morfin alt. Morfin-infusion. Behandling med opioidpreparat på nyfödda, ffa prematura barn, är inte evidens-baserad och motsägelsefulla forskningsdata föreligger om dess effekt (24-26). Det är därför viktigt att tillgodose barnens behov av smärtlindring, men inte behandla utan påvisad indikation. Denna behandling skall ordineras efter smärtskattning och följas upp med smärtskattning för utvärdering av effekten. För förstärkt effekt kan ett sederande läkemedel (Klonidin eller Midazolam) adderas till behandlingen om det finns en betydande komponent av oro som ytterliagre accentuerar smärtsymptomen. Kombinationsbehandling kan motiveras av fördelarna med en additiv effekt och därmed titrerad minimidos (och biverkningar) av de olika läkemedlen. Formaterade: Punkter och numrering Viktigt är att övervaka andning och blodtryck - dessa läkemedel har potentiellt andningsdepressiva och cirkulatoriskt hypotensiva bieffekter (27). Morfin i höga doser kan ge urinretention och obstipation. Kontrollera diures och sätt ev. KAD. Dessa biverkningar kan sannolikt förebyggas/behandlas med Naloxone p.o. (se nedan) 1. Opioider - Morfin ** (21) Inj. lösning Morfin Special 0,4 mg/ml p.o. Intravenös administration av morfin rekommenderas framför peroral. De morfinlösningar som finns inregistrerade att tillgå för peroralt bruk är mer koncentrade, vilket gör dem svåra att dosera för nyfödda barn. Vid peroral behandling används därför i.v. beredningsform (0,4 mg/ml). Den orala absorptionen anges vara varierande. Lämplig dos kan vara 2 3 gånger den i.v. dosen. Inj. Morfin Special 0,4 mg/ml i.v. Intermittenta doser 0,01 0,02 mg/kg i.v. prematurt barn med spontan andning 0,025 0,05 mg/kg i.v. fullgånget barn med spontan andning 0,05 0,1 mg/kg i.v. under respiratorbehandling Morfin anses vara förstahandspreparat för opioidbehandling av kraftig smärta hos nyfödda barn. Effekten är emellertid högst individuell och varierande. Vid otillräcklig effekt kan dosen ökas alt. ges Inj. Fentanyl 5 mikrog/ml i.v. Intermittenta doser: 0,5-2 mikrog/kg (inj. under 1 min) till barn som spontanandas 2-4 mikrog/kg (inj. under 5 min) till barn som våras i respirator Om behov av frekventa stötdoser eller självklar indikation såsom postoperativ vård rekommenderas infusionsbehandling med i första hand Inf. Morfin 5 20 (30) mikrog/kg/tim Viktigt är att vid behandling av kraftig smärta t.ex. postoperativt, starta med en högre dos för att minska risken för smärtgenombrott efter genomförd narkos, och därefter titrera ned dosen med smärtskattning. Vanlig startdos t.ex. postop: 10-20 mikrog/kg/tim efter indikation, därfter titrering till önskvärd effekt. Alternativ behandling (speciellt vid cirkulatorisk instabilitet) ges med Inf. Fentanyl 1-3 mikrog/kg/tim

6 Vanlig startdos 2 mikrog/kg/tim för postop. smärtbehandling, därefter titrering till önskvärd effekt. För att minska opioidbiverkningar rekommenderas till alla barn med infusionsbehandling av morfin (28) Mixt. Naloxonehydroklorid 10 mikrog/ml * 2-4 mikrog/kg x 2-4 p.o. att öka vid behov. Inf. Naloxone i syfte att minska risken för takyfylaxi, vilket används rutinmässigt hos äldre barn vid behandling med fentanyl, kan däremot inte rekommenderas till nyfödda och prematura barn (29). 2. Klonidin (Catapresan ) *** Klonidin är en α-adrenoreceptorstimulerare med antihypertensiv effekt. Har i nedanstående doser hos barn också måttlig analgetisk och sedativ/ångestdämpande effekt. Bör inte ges till cirkulatoriskt instabila barn pga. risk för hypotension. Klonidin anses CNS-protektivt i djurstudier (30, 31). Studier och vetenskapliga referenser saknas för Klonidin till nyfödda barn, men klinisk erfarenhet av sedering/smärtstillning och abstinensbehandling (32, 33) med Catapresan i denna åldersgrupp finns sedan många år. En engångsdos bör ges som injektion för att kontrollera för cirkulatoriska biverkningar (BT-fall) innan infusionsbehandling startas med lägsta dos som startdos. Kan sedan titreras upp. Inj. Catapresan 10 mikrog/ml, 1-2 mikrog/kg x 4-6 i.v. alternativt 2-4 mikrog/kg x 4 (-6) p.o. Administreras långsamt under 10 min! Inf. Catapresan 1 mikrog/ml 0,1 0,3 mikrog/kg/tim i.v. med total dygnsmängd 2,5 6 mikrog/kg i.v. (32). Sedering under respiratorbehandling Indikation för detta skall bedömas individuellt efter diagnos och behov. Dessa läkemedel ska ges i låg startdos och därefter titreras upp. All sedering medför risk för visst blodtrycksfall; obs optimera cirkulatoriskt status inför start av sedering. Fullgångna barn Kombinationsbehandling kan ske med opiod (Morfin eller Fentanyl) i kombination med Midazolam och ev. Klonidin; Inf. Morfin 0,04 alt. 0,08 mg/ml med startdos 5-10 mikrog/kg/tim i.v. Inf. Fentanyl 5 mikrog/ml med startdos 0,5-2 mikrog/kg/tim i.v. Inf. Midazolam 0,5 alt. 1 mg/ml med startdos 0,05 0,1 mg/kg/tim i.v. Inf. Catapresan 1 mikrog/ml med startdos 0,1 mikrog/kg/tim i.v. Laddningsdos kan ev. ges och bör då injiceras långsamt under 5 min; Morfin 0,1 mg/kg, Fentanyl 2 mikrog/kg, Midazolam 0,1 mg/kg, Klonidin 1 mikrog/kg. Prematura barn Positiv effekt av infusionsbehandling med morfin under respiratorvård är ej säkerställd, däremot finns belägg för allvarliga biverkningar (temporära och permanenta, 34). Sedering med morfin under respiratorbehandling av prematura barn bör därför enbart ske vid behov efter smärt-/stress-skattning. Man bör alltid börja med intermittent behandling med doser enligt ovan. Om behov av frekventa stötdoser rekommenderas lågdos infusionsbehandling.

7 Inf. Morfin 0,04 mg/ml med startdos 5-10 mikrog/kg/tim med ev. dostitrering uppåt. Additiv effekt kan fås med kombination av Inf. Catapresan 1 mikrog/ml med startdos 0,1 mikrog/kg/tim i.v med dostitrering uppåt v.b., se dosering Catapresan ovan. Midazolam är dåligt studerat hos prematura barn och behandling med detta läkemedel avrådes starkt (35). Antidoter Inj. Naloxon (Narcanti ), bolus 0,1 mg/kg i.v. Vid andningsdepression OBS! Naloxon har en kortare effekt än morfin. Upprepade doser kan behövas. Kontinuerlig övervakning krävs tills risken för andningsdepression inte längre föreligger. Man kan med fördel ge samma dos s.c. som givet i.v. för att få en förlängd effekt. Inj. Flumazenil (Lanexat ), bolus 3-5 mg/kg i.v. OBS! Upprepade doser kan behövas! Abstinens och avvänjning ur respirator Seponering Utsättning av analgetika/sedativa efter långvarig behandling bör ske successivt och individuellt avpassat. Hastigheten med vilken utsättningen kan ske minskar med behandlingstidens längd och hur höga doser som givits. Mer än 4-5 dagars behandling med opioid eller benzodiazepin medför med stor sannolikhet risk för abstinens. Abstinenssymptom kan vara svårtolkade ffa hos de prematura barnen. Eventuell extubation skall planeras efter läkemedelsseponering, inte tvärtom. Som en tumregel bör nedtrappningen ta minst halva den tid som behandlingen har pågått. 1. Beräkna dygnsdosen av läkemedlet som barnet fått sista dygnet innan dosminskning påbörjas. 2. Om intermittent dosering; fortsätt medicinering med de dosintervall som barnet fått läkemedlet, minska i första hand dosmängderna. 3. Första dygnet minskas dosen med 20-50 % fördelat över dygnet (utefter behandlingstid). 4. Efter första dygnet beräknas resterande dosminskning så att den fördelas jämnt över den tid uttrappningen beräknas ta. Erfarenhetsmässigt ses mindre abstinens om seponering av opioider sker under klonidinskydd ***, dvs. opioiden trappas först ut successivt varefter långsam seponering av klonidin sker (36). Vid abstinens Återgå till den dosering barnet haft utan abstinenssymptom. Förstahandsbehandling är Morfin 0,4 mg/ml / Midazolam 0,5 mg/ml i extra stötdos 0,1-0,2 mg/kg v.b. Återgå till nedtrappning av morfin när barnet varit abstinensfritt i 24 timmar. Vid abstinensbehandling skall Klonidinbehandling startas parallellt med den minimidos morfin där barnet är abstinensfritt, varefter morfin bör trappas ut först (enl. ovan) och Catapresan därefter. I första hand minskas dosernas storlek successivt, därefter antalet doser.

8 Referenser 1. Anand KJ. Clinical importance of pain and stress in preterm neonates. Biol Neonate1998;73(1):1-9. 2. Fitzgerald M, Walker SM. Infant pain management: a developmental neurobiological approach. Nat Clin Pract Neurol2009 Jan;5(1):35-50. 3. Barker DP, Rutter N. Exposure to invasive procedures in neonatal intensive care unit admissions. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed1995 Jan;72(1):F47-8. 4. Simons SH, van Dijk M, Anand KS, Roofthooft D, van Lingen RA, Tibboel D. Do we still hurt newborn babies? A prospective study of procedural pain and analgesia in neonates. Arch Pediatr Adolesc Med2003 Nov;157(11):1058-64. 5. Carbajal R, Rousset A, Danan C, Coquery S, Nolent P, Ducrocq S, et al. Epidemiology and treatment of painful procedures in neonates in intensive care units. Jama2008 Jul 2;300(1):60-70. 6. Anand KJ. Pain assessment in preterm neonates. Pediatrics2007 Mar;119(3):605-7. 7. Jevtovic-Todorovic V, Hartman RE, Izumi Y, Benshoff ND, Dikranian K, Zorumski CF, et al. Early exposure to common anesthetic agents causes widespread neurodegeneration in the developing rat brain and persistent learning deficits. J Neurosci2003 Feb 1;23(3):876-82. 8. Fredriksson A, Ponten E, Gordh T, Eriksson P. Neonatal exposure to a combination of N-methyl-Daspartate and gamma-aminobutyric acid type A receptor anesthetic agents potentiates apoptotic neurodegeneration and persistent behavioral deficits. Anesthesiology2007 Sep;107(3):427-36. 9. Allegaert K. The clinical pharmacology of short acting analgo-sedatives in neonates. Curr Clin Pharmacol2011 Nov 1;6(4):222-6. 10. Oberlander TF, Grunau RE, Fitzgerald C, Whitfield MF. Does parenchymal brain injury affect biobehavioral pain responses in very low birth weight infants at 32 weeks' postconceptional age? Pediatrics2002 Sep;110(3):570-6. 11. Ludington-Hoe SM, Hosseini R, Torowicz DL. Skin-to-skin contact (Kangaroo Care) analgesia for preterm infant heel stick. AACN Clin Issues2005 Jul-Sep;16(3):373-87. 12. Stevens B, Yamada J, Ohlsson A. Sucrose for analgesia in newborn infants undergoing painful procedures. Cochrane Database Syst Rev2010(1):CD001069. 13. Carbajal R, Chauvet X, Couderc S, Olivier-Martin M. Randomised trial of analgesic effects of sucrose, glucose, and pacifiers in term neonates. Bmj1999 Nov 27;319(7222):1393-7. 14. Abad F, Diaz-Gomez NM, Domenech E, Gonzalez D, Robayna M, Feria M. Oral sucrose compares favourably with lidocaine-prilocaine cream for pain relief during venepuncture in neonates. Acta Paediatr2001 Feb;90(2):160-5. 15. Stevens B, Johnston C, Taddio A, Jack A, Narciso J, Stremler R, et al. Management of pain from heel lance with lidocaine-prilocaine (EMLA) cream: is it safe and efficacious in preterm infants? J Dev Behav Pediatr1999 Aug;20(4):216-21. 16. Anand KJ, Hall RW, Desai N, Shephard B, Bergqvist LL, Young TE, et al. Effects of morphine analgesia in ventilated preterm neonates: primary outcomes from the NEOPAIN randomised trial. Lancet2004 May 22;363(9422):1673-82. 17. Anand KJ, Johnston CC, Oberlander TF, Taddio A, Lehr VT, Walco GA. Analgesia and local anesthesia during invasive procedures in the neonate. Clin Ther2005 Jun;27(6):844-76. 18. Ng E, Taddio A, Ohlsson A. Intravenous midazolam infusion for sedation of infants in the neonatal intensive care unit. Cochrane Database Syst Rev2003(1):CD002052. 19. Anderson BJ, van Lingen RA, Hansen TG, Lin YC, Holford NH. Acetaminophen developmental pharmacokinetics in premature neonates and infants: a pooled population analysis. Anesthesiology2002 Jun;96(6):1336-45. 20. Allegaert K, Palmer GM, Anderson BJ. The pharmacokinetics of intravenous paracetamol in neonates: size matters most. Arch Dis Child2011 Jun;96(6):575-80. 21. Allegaert K, Veyckemans F, Tibboel D. Clinical practice: analgesia in neonates. Eur J Pediatr2009 Jul;168(7):765-70. 22. Thewissen L, Allegaert K. Analgosedation in neonates: do we still need additional tools after 30 years of clinical research? Arch Dis Child Educ Pract Ed2012 Jun;96(3):112-8. 23. Ceelie I, de Wildt SN, van Dijk M, van den Berg MM, van den Bosch GE, Duivenvoorden HJ, et al. Effect of intravenous paracetamol on postoperative morphine requirements in neonates and infants undergoing major noncardiac surgery: a randomized controlled trial. Jama2013 Jan 9;309(2):149-54. 24. Anand KJ, Hall RW. Pharmacological therapy for analgesia and sedation in the newborn. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed2006 Nov;91(6):F448-53. 25. Carbajal R, Lenclen R, Jugie M, Paupe A, Barton BA, Anand KJ. Morphine does not provide adequate analgesia for acute procedural pain among preterm neonates. Pediatrics2005 Jun;115(6):1494-500.

26. Simons SH, Anand KJ. Pain control: opioid dosing, population kinetics and side-effects. Semin Fetal Neonatal Med2006 Aug;11(4):260-7. 27. Hall RW, Kronsberg SS, Barton BA, Kaiser JR, Anand KJ. Morphine, hypotension, and adverse outcomes among preterm neonates: who's to blame? Secondary results from the NEOPAIN trial. Pediatrics2005 May;115(5):1351-9. 28. Akkawi R, Eksborg S, Andersson A, Lundeberg S, Bartocci M. Effect of oral naloxone hydrochloride on gastrointestinal transit in premature infants treated with morphine. Acta Paediatr2009 Mar;98(3):442-7. 29. Anand KJ, Willson DF, Berger J, Harrison R, Meert KL, Zimmerman J, et al. Tolerance and withdrawal from prolonged opioid use in critically ill children. Pediatrics2010 May;125(5):e1208-25. 30. Laudenbach V, Mantz J, Lagercrantz H, Desmonts JM, Evrard P, Gressens P. Effects of alpha(2)- adrenoceptor agonists on perinatal excitotoxic brain injury: comparison of clonidine and dexmedetomidine. Anesthesiology2002 Jan;96(1):134-41. 31. Ponten E, Viberg H, Gordh T, Eriksson P, Fredriksson A. Clonidine abolishes the adverse effects on apoptosis and behaviour after neonatal ketamine exposure in mice. Acta Anaesthesiol Scand2012 Sep;56(8):1058-65. 32. Broome L, Tsz-Yin S. Neonatal Abstinence Syndrome: The Use of Clonidine as a Treatment Option. NeoReviews,American Academy of Pediatrics. [electronic]. 2011;12:e575-e84. 33. Osborn DA, Jeffery HE, Cole MJ. Sedatives for opiate withdrawal in newborn infants. Cochrane Database Syst Rev2010(10):CD002053. 34. Bellu R, de Waal K, Zanini R. Opioids for neonates receiving mechanical ventilation: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed2010 Jul;95(4):F241-51. 35. Ng E, Taddio A, Ohlsson A. Intravenous midazolam infusion for sedation of infants in the neonatal intensive care unit. Cochrane Database Syst Rev2012;6:CD002052. 36. Leikin JB, Mackendrick WP, Maloney GE, Rhee JW, Farrell E, Wahl M, et al. Use of clonidine in the prevention and management of neonatal abstinence syndrome. Clin Toxicol (Phila)2009 Jul;47(6):551-5. 9