2. Vad innebär cytostatikabehandling?

2. Vad innebär cytostatikabehandling? Introduktion Forskning inom framför allt molekylärbiologi och genreglering har nyligen lett till framsteg i vår förståelse av de mekanismer som leder till att en normal cell förvandlas till en tumörcell. Trots det grundar sig den botande cancerbehandlingen fortfarande i huvudsak på tidig tumörupptäckt åtföljd av operation då tumören avlägsnas. Behandling med cytostatika, dvs cytotoxiska substanser som har förmåga att döda tumörceller, bidrar betydligt mindre än kirurgi till andelen botade cancerpatienter i dag. Cytostatika får dock allt större betydelse för att bota cancer, speciellt genom att de används för uppföljande behandling efter den lokala terapin. Cytostatikabehandling spelar också en ökande roll i försöken att lindra symtomen och förlänga livet vid avancerad sjukdom, då tumören har spritt sig. Trots metodens begränsningar utgör den alltså en betydelsefull behandlingsmöjlighet och kommer troligen att fortsätta vara det under avsevärd tid framöver. Detta kapitel syftar till att sammanfatta den nuvarande kunskapen om cytostatikabehandling av cancer. Det ger ett historiskt perspektiv liksom praktiska och teoretiska aspekter på verkningsmekanismer för, resistens mot och metabolism av dessa läkemedel. Vidare belyses några strategier för att under den närmaste framtiden förbättra och utveckla behandlingen med cytostatika samt hanteringen av dessa läkemedel ur ett arbetarskyddsperspektiv. Historisk utveckling Cancer har i flera hundra år på försök behandlats med olika kemikalier. Men det var inte förrän på 1940-talet som den första dokumenterat lyckade användningen av cytostatika ägde rum. Utgångspunkten var erfarenheter från andra världskriget som visade att kvävesenapsgas är giftigt för lymfsystemet. Därför prövades denna substans för behandling av en patient med lymfom. Till att börja med krympte tumören men KAPITEL 2 VAD INNEBÄR CYTOSTATIKABEHANDLING? 49

började sedan snabbt att växa igen. Detta blev ändå början på cytostatikabehandlingen av elakartade tumörer [20]. Sedan dess har ett stort antal substanser utvecklats. Tabell 1 visar de 44 cytotoxiska läkemedel som är godkända i Sverige år 2000. De är grupperade utifrån tänkta verkningsmekanismer. Av Figur 1 framgår att introduktionen, angiven som det år då Läkemedelsverket registrerade ett nytt cytotoxiskt läkemedel, syns ha varit något snabbare under 1990-talet än under tidigare årtionden. Figuren upptar 46 läkemedel, då även två liposomala beredningar av gamla substanser tagits med. Tabell 1 Cytostatika godkända för användning i Sverige år 2000 uppställda enligt generiska namn och efter huvudsaklig verkningsmekanism. Alkylerare och alkylerar lika Cyklofosfamid Ifosfamid Klorambucil Melfalan Busulfan Tiotepa Lomustin Cisplatin Karboplatin Mitomycin C Dakarbazin Temozolomid Altretamin Oxaliplatin Antimetaboliter Metotrexat Mercaptopurin Tioguanin Kladribin Fludarabin Cytarabin Fluorouracil Gemcitabin Hydroxikarbamid DNA interaktion Bleomycin Topoisomeras hämmare Etoposid Teniposid Topotekan Doxorubicin Epirubicin Daunorubicin Idarubicin Mitoxantron Amsakrin Aktinomycin D Irinotekan Microtubuli interagerande Vinkristin Vinblastin Vindesin Vinorelbin Paclitaxel Docetaxel Estramustin Aminosyranedbrytning Asparaginas Membranpåverkan Miltefosin 50 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER

50 Kumulativt antal preparat 45 40 35 30 25 Eloxatin Temodal Campto Hydrea Miltex Hycamtin Navelbine Caelyx Taxotere DaunoXome Gemzar Erwinase Fludara Leustatin Taxol Hexalen Zavedos Holoxan Farmorubicin Novantrone Paraplatin Eldisine Mitomycin Amekrin Platinol Oncovin 20 Vepesid Lanvis Vumon DTIC Lomustine 15 Adriamycin Cerubidin Bleomycin Cytosar Estracyt 10 Cosmegen Alkeran Fluorouracil Methotrexat Velbe 5 Leukeran Sendoxan Thiotepa Purinethol Myleran 0 1956 1960 1964 1968 1972 1976 1980 1984 1988 1992 1996 2000 Registreringsår Figur 1 Cytostatika (angivna med svenska handelsnamn) tillgängliga i Sverige år 2000 utifrån det år de registrerades. Kvävesenapsgas hör till den största gruppen cytotoxiska substanser, som verkar via alkylering av DNA. Ökad kunskap om cellens ämnesomsättning ledde under decennierna efter 1940-talet till att det utvecklades nya antimetaboliter, dvs ämnen som motverkar cellens ämnesomsättning. Exempel på sådana substanser är metotrexat, 6-mercaptopurin, 6-thioguanin, cytarabin och 5-fluorouracil [32]. På 1960- och 1970-talen kom KAPITEL 2 VAD INNEBÄR CYTOSTATIKABEHANDLING? 51

substanser med naturligt ursprung, t ex antibiotika som actinomycin D och doxorubicin samt extrakt från Catharanthus roseus (vintergröna), vinkaalkaloiderna [32]. En milsten i modern cytostatikabehandling passerades under senare hälften av 1970-talet då cisplatin introducerades. Det medförde avsevärt förbättrade framtidsutsikter för patienter med t ex testikelcancer. Senare upptäckte man att substansen är användbar också i behandlingen av andra solida tumörer [31]. Under det senaste decenniet har några nya cytostatika introducerats som påtagligt kan bidra till bättre behandlingsmöjligheter. Bland dem finns taxanerna [41] med hög aktivitet vid bröstcancer och topoisomeras I hämmare [13]. Vidare har antimetaboliterna fludarabin och cladribin givit ökade möjligheter att behandla vissa typer av lymfom [8]. Utvecklingen av nya cytotoxiska läkemedel är långsam och i bästa fall kommer några få nya substanser per år. De senast introducerade cytostatika godkändes som läkemedel först 20 30 år efter att deras effekt på tumörceller hade upptäckts. Sedan ett nytt cytostatikum har godkänts och introducerats fortsätter kliniska studier som ska ge ökad kunskap om överlevnad och symtomlindring vid olika tumörtyper. Det tar alltså mycket lång tid att utveckla ett nytt cytostatikum. Cytostatikabehandling i praktiken Cytostatikabehandling innebär tillförsel av ämnen med förmåga att döda tumörceller. Målet är att fullständigt få bort tumören eller åtminstone reducera tumörbördan och därigenom minska de symtom sjukdomen ger och kanske förlänga patientens liv. Cytotoxiska läkemedel ges vanligen intravenöst. Det har visat sig vara det tillförlitligaste sättet att få medlet att nå fram till tumören. Vissa cytostatika ges dock via munnen. När tumören är begränsad till en viss del av kroppen ges cytostatika ibland enbart till detta område, t ex bukhålan, ryggmärgsvätskan eller via blodkärlen in i en extremitet eller till levern. På detta sätt kan högre doser användas med förhoppningen om en bättre effekt mot tumören. Cytostatika ges vanligen i specificerade kombinationer av två eller flera substanser. Målet är att öka sannolikheten för att övervinna tumörcellernas resistens, försäkra sig om att behandlingen är aktiv mot olika 52 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER

varianter av tumörceller och undvika för svåra biverkningar i normala vävnader [15]. De olika cytostatikaregimerna har huvudsakligen utvecklats empiriskt. För en enskild patient har valet av cytostatikaregim hittills baserats på tumörens histologiska typ och på data från kliniska studier med många patienter där resultaten visat vilken behandling som är bäst för den genomsnittlige patienten. Det medför att man först efter några omgångar av behandlingen kan avgöra hur tumören hos en enskild patient svarar på terapin. Detta är problematiskt genom att patienten, ibland med kort förväntad överlevnadstid, utsätts för en risk att drabbas av svåra biverkningar, vilka leder till sänkt livskvalitet innan en eventuell vinst med behandlingen kan utvärderas. Dessvärre kan bara få tumörer i avancerat stadium botas med cytostatika. Som framgår av Tabell 2 omfattar dessa tumörtyper endast en minoritet av patienter med avancerad sjukdom. För ett större antal tumörtyper, inklusive vissa av västvärldens vanligaste, förlänger cytostatikabehandling livet och ger symtomlindring. För en tredje grupp tumörer ger cytostatikabehandling i bästa fall viss symtomlindring. Hos en ansenlig del av patienterna ger cytostatika inte någon påtaglig effekt på tumören utan enbart biverkningar. Vid vissa tumörtyper är andelen patienter som har nytta av behandlingen så låg som 20 procent även om man valt den bästa cytostatikaregimen. Inget annat läkemedel i allmän användning torde ha snävare terapeutisk bredd, dvs så liten skillnad mellan den dos som har effekt på tumören och den som ger besvärande eller livshotande biverkningar. I själva verket är det i stort sett omöjligt att få effekt på tumören utan åtminstone viss risk för svåra biverkningar. KAPITEL 2 VAD INNEBÄR CYTOSTATIKABEHANDLING? 53

Tabell 2 Effekt av cytostatikabehandling vid vissa tumörsjukdomar i avancerat stadium. Modifierad efter [12 och 15]. Botbara med cytostatika Akut leukemi Aggressivt non-hodgkin lymfom Hodgkins sjukdom Elakartad cancer från moderkakan (choriocarcinom) Testikelcancer Elakartad njurtumör hos barn (Wilms tumör) Cancer utgången från stödjevävnad hos barn (Ewings sarkom) Cancer utgången från benvävnad (osteosarkom) Cancer utgången från viss nervvävnad hos barn (neuroblastom) Cytostatika förlänger överlevnaden Bröstcancer Äggstockscancer Småcellig lungcancer Urinblåsecancer Tjock- och ändtarmscancer Magsäckscancer Liten överlevnadsförlängning eller enbart tumörminskning/symtomlindring Icke-småcellig lungcancer Livmodercancer Bukspottkörtelcancer Cancer utgången från mjuk stödjevävnad Hormonproducerande cancer utgången från bl a mag tarmkanalen (carcinoid) Hjärntumörer Huvud hals cancer Cancer utgången från vävnad som bekläder kroppens hålrum (mesotheliom) Matstrupscancer Cytostatikaresistenta Prostatacancer Binjurebarkcancer Melanom (hudcancer) Njurcancer Sköldkörtelcancer Standardmetoden för att utvärdera effekten av cytostatikabehandlingen har varit en objektiv värdering, vanligen med någon röntgenologisk metod av hur tumörvolymen förändras under behandlingstiden. Med undantag för vissa ovanliga tumörtyper (Tabell 2) är det vid avancerad sjukdom sällsynt med komplett respons (CR), dvs att tumören försvinner helt, vilket är en förutsättning för bot. Om tumörvolymen minskar med 54 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER

minst 50 procent, vilket kallas partiell respons (PR) och ofta är kopplad till symtomförbättring, kan det medföra förlängd överlevnad men behöver inte göra det hos en enskild individ. Andelen patienter med en viss diagnos som får komplett och partiell respons på en given behandling har varit standardmåttet för behandlingseffekt. Dessvärre är värdet av tumörrespons som surrogatmått för patientnytta, t ex i form av symtomlindring och förlängd överlevnad inte särskilt väl undersökt. Cytostatikabehandling används i dag i fyra principiellt olika situationer [15]. Vid avancerad och ibland även vid lokaliserad sjukdom ges cytostatika som induktionsbehandling. Dess syfte är att minska tumörvolymen så mycket som möjligt och uppnå en klinisk effekt, som beroende på tumörtyp varierar från symtomlindring till bot. Vid adjuvant behandling ges cytostatika efter det att primärtumören behandlats med t ex kirurgi eller strålbehandling. Syftet är att döda tumörceller som kan ha lämnat primärtumören och som i framtiden skulle kunna växa som metastaser. I denna situation är målet med cytostatikabehandlingen att öka andelen botade patienter. Vid preoperativ behandling ges cytostatika för en lokaliserad inoperabel tumör för att den ska krympa så att kirurgisk behandling blir möjlig. Syftet är här att öka sannolikheten för lokal tumörkontroll och möjliggöra bot. Vid neoadjuvant behandling, som också ges preoperativt, är syftet att vid cancer som kan opereras förbättra den långsiktiga kontrollen av tumörsjukdomen genom att påverka mikroskopiskt små metastaser. Cytostatika kan även ges som instillationer, dvs i kroppens hålrum. Behandlingen är då vanligen ett tillägg till generell terapi och syftet är att öka sannolikheten för att få bort tumörcellerna i hålrummet och att uppnå tumörkontroll. Den adjuvanta behandlingen skiljer sig från de övriga genom att patienterna ofta är botade av enbart den lokala terapin. Detta ger upphov till ett etiskt dilemma genom att många redan botade patienter måste genomgå en behandling som medför risk för allvarliga akuta och i vissa fall också sena bieffekter. KAPITEL 2 VAD INNEBÄR CYTOSTATIKABEHANDLING? 55

En cytostatikaregim definieras med avseende på vilka cytostatika som ingår, de doser som ska användas, vanligen uttryckta i mg/m 2 kroppsyta, tidpunkterna när medlen ska ges samt med vilken metod de ska tillföras. Cykeltiden, dvs tiden mellan start av två behandlingsomgångar, är vanligen 21 eller 28 dagar. Men vid t ex lymfombehandling används ofta veckovis administrering av olika kombinationer av cytostatika. Cykeltiden tre veckor baseras huvudsakligen på den empiriska kunskapen att genomsnittspatienten behöver så lång tid för att återhämta sig tillräckligt från biverkningarna från föregående behandling för att tåla de som kommer i nästa behandlingsomgång. De cytostatika som ingår i en behandlingsregim ges oftast som intravenösa injektioner eller infusioner (dropp) under en till fem dagar i början av varje behandlingsomgång. I vissa regimer tillförs mer cytostatika senare i behandlingscykeln. I moderna behandlingsscheman ingår ofta algoritmer för dosminskningar och ibland även för dosökningar. De är vanligen baserade på graden av biverkningar mellan behandlingsomgångarna. Syftet är att anpassa behandlingen till den enskilde patienten. Antalet behandlingsomgångar kan inte alltid anges före start av induktionsterapi. I denna situation måste den ansvarige läkaren noggrant följa patienten för att kunna modifiera behandlingen om den inte ger tillräckligt god effekt eller om den ger för mycket biverkningar. Om behandlingen inte ger oacceptabla biverkningar görs ofta vid var tredje fjärde omgång en objektiv utvärdering med radiologisk metod av behandlingens effekt på tumören. Behandlingen fortsätter sedan tills maximal effekt har uppnåtts eller till det uppstår oacceptabla biverkningar. Vid adjuvant behandling anges antalet behandlingsomgångar i ett protokoll och vid t ex bröstoch tjocktarmscancer är den planerade behandlingstiden ofta mellan 6 och 12 månader. Preoperativt och neoadjuvant ges ofta cytostatika i 3 till 6 omgångar före den lokala behandlingen med möjlighet att modifiera cytostatikabehandlingen beroende på effekt och tolerans hos den enskilda patienten. Varför fungerar cytostatikabehandling? De mekanismer som resulterar i att cytostatika orsakar celldöd och/eller stoppar celltillväxten har oftast undersökts i laboratoriet på tumörceller som växer kontinuerligt. Dessa utgör ett behändigt men kanske inte 56 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER

särskilt relevant modellsystem för cancer hos människa. Pga de många olikheterna mellan detta modellsystem och cancer hos patienter är det osäkert om de mekanismer som upptäckts i laboratorieförsök även gäller i kliniken. Nedan sammanfattas de olika mekanismerna. Först redovisas de klassiska som härrör från dessa modeller [28]. Några enstaka cytostatika påverkar cellens utsida. Dit hör asparaginas som bryter ned en aminosyra, nödvändig för tumörtillväxt medan antracykliner och miltefosin skadar cellväggen. Flertalet cytostatika verkar dock inne i cellen och interagerar med funktioner som är nödvändiga för dess tillväxt och överlevnad. Den stora gruppen alkylerare och alkylerarbesläktade substanser binder till olika cellulära makromolekyler. Den viktigaste av dem är DNA. Bindningen förhindrar DNA:s normala funktion under celldelning och genexpression. Platinapreparaten (cisplatin och karboplatin) verkar via alkylerarliknande mekanismer trots att de är kemiskt obesläktade med alkylerarna. Antimetaboliterna har flera olika verkningsmekanismer som grundas på deras likhet med viktiga normala molekyler i cellen. Genom denna likhet tar antimetaboliterna de normala molekylernas plats i DNA- och RNAsyntesen eller hämmar viktiga enzymsteg i denna syntes. Detta stör DNA:s och RNA:s normala funktion och kan vara oförenligt med cellens tillväxt och överlevnad. Topoisomerashämmarna påverkar den normala funktionen hos kärnenzymerna topoisomeras I och II. Dessa enzymer är av vital betydelse för replikation, transkription och reparation av DNA genom att orsaka temporära enkel- respektive dubbelsträngsbrott. Topoisomerashämmarnas interaktion med dessa enzymer leder till mer permanenta brott på DNA vilket hämmar dess normala funktion. Mikrotubuliinteragerande cytostatika stör den normala syntesen och nedbrytningen av cellskelettet, (dvs den mikrotubulära apparaten), vilket leder till en onormal brist eller överskott på mikrotubuli. Då ett välreglerat cellskelett är viktigt för t ex transportprocesser, cellkontakt och celldelning leder denna störning till hämmad cellfunktion och celldelning. De nyligen introducerade substanserna fludarabin och cladribin liknar mekanistiskt antimetaboliterna men kan också verka genom att framkalla apoptos (programmerad celldöd). KAPITEL 2 VAD INNEBÄR CYTOSTATIKABEHANDLING? 57

Flertalet av de processer som cytostatika ingriper i är kraftigt uttryckta i celler som håller på att dela sig. Detta kan förklara varför biverkningarna av cytostatika är mest påtagliga i friska vävnader med snabb cellomsättning som t ex benmärgen och tarmarnas slemhinnor. Det är emellertid en dålig relation mellan celldelning i olika tumörtyper och känsligheten för cytostatika vilket antyder att cytostatika verkar också genom andra mekanismer. Under senare år har diskussionen om effekten av cytostatika och radioterapi fokuserat på apoptos, en morfologiskt urskiljbar väg mot celldöd. Den startas genom att specifika gener aktiveras, vilket kan ske t ex genom metabol stress eller receptoraktivering. Det är inte i detalj känt hur apoptosen utlöses. Däremot finns flera indicier på att proteiner som reglerar de processer i cellcykeln som avgör om cellen ska fortsätta att dela sig, stanna för att reparera DNA eller gå till celldöd spelar en roll. Tumörsuppressorgenen p53 verkar ha en central roll i regleringen av dessa processer och till denna är kopplad uttryck av olika proteiner som t ex p21 och cyklinberoende kinaser. Dessa system verkar kunna interagera med olika onkgener och med proteiner som t ex bcl-2 och bax, vilka slutligen bestämmer cellens öde [15]. Flertalet cytostatika kan framkalla apoptos och för vissa substanser verkar en normal mängd av p53 vara nödvändig för att de ska ha en cytotoxisk effekt [4]. Observationerna inom apoptosområdet har givit viktiga kompletterande förklaringar till hur cytostatika fungerar. Kanske är de ovan nämnda klassiska effekterna av cytostatika bara de första signalerna som, via olika vägar, får cellen att genomgå apoptos. Det skulle innebära att en förutsättning för den cytotoxiska processen är att cellen har det maskineri som behövs för apoptos. Den uttalade cytostatikaresistensen i vissa celltyper skulle då bero på att detta maskineri saknas och då ger inte heller ökat upptag av den cytotoxiska substansen i cellen någon effekt. I en sådan situation kan cytostatikabehandling vara meningslös om den inte kombineras med metoder att etablera apoptosmaskineriet i cellen [24,40]. Även om det ofta tycks finnas en korrelation mellan objektiv tumörrespons och symtomlindring är den förra inte en nödvändig förutsättning för den senare. De symtom som cancern ger lindras alltså ibland under cytostatikabehandling också när tumörvolymen inte minskar i sådan grad 58 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER

att en objektiv (dvs minskning med mer än 50 procent) tumörrespons ses [11]. Man kan då spekulera om att cytostatika har fler effekter, t ex påverkar tumörframkallad produktion av olika cytokiner från celler i immunsystemet. Cytokinerna ligger bakom många symtom vid cancer [29]. Dessa observationer öppnar för nya läkemedel som mer specifikt motverkar mekanismerna bakom cancersymtomen och ger mindre biverkningar. Vad händer med cytostatika i kroppen Begreppet farmakodynamik omfattar vad ett läkemedel gör med kroppen medan farmakokinetik handlar om vad kroppen gör med läkemedlet; hur den tar upp, distribuerar, bryter ned och utsöndrar medlet. Kunskap om farmakokinetik insamlas vanligen genom analys av läkemedlets och/ eller dess nedbrytningsprodukters koncentration i blodplasma och ibland även i urin och avföring. Cytostatikas farmakokinetik har tidigare uppmärksammats ganska lite, vilket är olyckligt med tanke på deras smala terapeutiska bredd. Under senare år har emellertid intresset för detta område ökat betydligt även om den kliniska konsekvensen av den nya kunskapen ännu är liten. Datorbaserade analyser gör att det endast behövs ett fåtal blodprover för att erhålla omfattande kunskap om cytostatikas basala farmakokinetiska egenskaper. Ur klinisk synvinkel är den mest betydelsefulla observationen från senare tids studier att cytostatikas farmakokinetik varierar kraftigt mellan olika patienter. Det betyder att systemexponeringen för cytostatika varierar flerfalt, också om man justerar dosen efter kroppsytan [35]. Faktum är att dagens sätt att justera dosen efter kroppsyta har ytterst svagt vetenskapligt stöd och minskar inte variabiliteten mellan patienter [21]. Den flerfaldiga skillnaden i systemexponering efter standarddosering innebär att patienter med snabb metabolism riskerar att å ena sidan få en för låg exponering för cytostatika vilket minskar sannolikheten för antitumoral effekt. Å andra sidan riskerar patienter med långsam metabolism att få för hög exponering. Det senare ökar sannolikheten för antitumoral effekt men också risken för oacceptabla biverkningar. Nyligen har man funnit att individualiserad dosering av cytostatika signifikant kan förbättra långtidsprognosen hos barn som behandlats för akut lymfatisk leukemi [16]. KAPITEL 2 VAD INNEBÄR CYTOSTATIKABEHANDLING? 59

Det är troligt att framtida dosering av cytostatika kommer att ta hänsyn till de stora farmakokinetiska skillnaderna mellan olika individer. Redan nu, innan det finns mer kunskap om de mekanismer som styr farmakokinetiken, har förenklade, empiriskt baserade doseringsscheman börjat användas. Doseringen grundas då på de biverkningar som har observerats under den föregående behandlingscykeln, uppmätt t ex i blodprover. På så sätt kan det bli möjligt att höja dosen och därmed stärka utsikterna att få effekt på tumören utan ökade biverkningar [16,21]. Varför fungerar inte cytostatika alltid? Vid elakartade tumörer är det dessvärre vanligt att cytostatika inte har någon signifikant effekt. Många tumörtyper, t ex icke-småcellig lungcancer, njurcancer, maligna melanom (elakartad hudcancer), prostatacancer och mag tarmcancer uppvisar ofta redan från början resistens mot flertalet cytostatika. Andra tumörtyper, t ex bröst- och äggstockscancer samt elakartade blodsjukdomar kan till att börja med svara på behandlingen men senare uppvisa resistens också mot cytostatika som inte har använts tidigare [27]. Cytostatikaresistens kan alltså förvärvas under behandlingen, vilket pekar på uppkomsten av mekanismer, som motverkar effekten av cytostatika. Klinisk cytostatikaresistens orsakas troligen av flera olika faktorer som varierar mellan olika tumörtyper och olika patienter. Vid sidan av resistens på cellnivå kan klinisk cytostatikaresistens också orsakas av ökad nedbrytning av cytostatika vilket leder till en för låg systemexponering och därför minskad effekt mot tumören så som diskuterats ovan [26]. Vissa delar av solida tumörer kan också ha dålig blodförsörjning vilket lämnar tumörceller utan cytostatikaexponering [38]. Det finns också indikationer på resistens på cellkinetisk grund i vissa tumörtyper, dvs trots att cellerna är känsliga för cytostatika ger de ingen effekt därför att tumörceller snabbt återväxer mellan behandlingsomgångarna [33]. Det finns skäl att tro att det är den första av dessa fyra principiellt olika mekanismer för cytostatikaresistens, att tumörcellerna är okänsliga för läkemedlet, som huvudsakligen bestämmer utfallet vid cytostatikabehandling [4]. Ett huvudargument för denna slutsats är att det kliniskt kända mönstret för cytostatikakänslighet kan efterliknas i laboratoriet då tumörceller från patienter med olika tumörtyper testas [30]. I denna 60 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER

situation har alla faktorer som finns i organismen tagits bort. Endast cellens cytostatikakänslighet finns kvar och bestämmer effekten. Kunskapen om resistensmekanismer på cellnivå är alltså av betydelse för att förstå varför cytostatikabehandling av patienter misslyckas. Sådana mekanismer har ingående studerats i cellinjer, ofta genom jämförelse av egenskaper hos en modercellinje och en dotterlinje. Den senare har först gjorts cytostatikaresistent i laboratoriet genom att kontinuerligt exponeras för stigande koncentrationer av ett cytostatikum [3]. Ett fenomen som har observerats hos cellinjer är att förvärvad resistens mot ett cytostatikum ofta också medför resistens mot andra kemiskt och mekanistiskt obesläktade substanser. [17]. Detta har benämnts multidrogresistens (MDR) och pekar på att det finns en generell skyddsmekanism. MDR har kopplats samman med ökad förekomst av ett membranprotein, P-glykoprotein (Pgp). Detta antas orsaka resistens genom att fungera som en cytostatikatransportör, som därigenom minskar den mängd cytostatika som ansamlas i cellen [4,17]. Andra membranproteiner, t ex det MDR-associerade MRP, har i likhet med Pgp befunnits ge upphov till resistens genom minskad cytostatikaackumulering [9]. För cytostatika som orsakar sin cytotoxiska effekt via definierade enzymer har man vidare funnit att minskade nivåer av målenzymer eller mutationer leder till ändrad funktion. Det kan i sin tur orsaka cytostatikaresistens [4]. För vinkaalkaloiderna och troligen också för de nyligen introducerade taxanerna har icke-pgp-associerad cytostatikaresistens antagits uppkomma via minskad interaktion mellan substansen och mikrotubuli [5]. Taxanerna utövar sina cytotoxiska effekter genom att påverka mikrotubilis uppbyggnad och nedbrytning. Många cytostatika behöver aktiveras via målcellens ämnesomsättning för att ge någon effekt. För sådana substanser har cytostatikaresistens kopplats samman med minskad metabolism eller inaktivering via enzymförmedlad konjugering till glutathion [39]. Som antyddes ovan har observationer nyligen kopplat samman ändrad mängd av onkgener eller tumörsuppressorgener med apoptos. Cytostatikaresistens kanske kan förmedlas av abnorm förekomst av proteinerna från KAPITEL 2 VAD INNEBÄR CYTOSTATIKABEHANDLING? 61

bcl-2 och p53 [4,22]. Å andra sidan är sådan mängd troligen kopplad till framkallning av apoptos. I ljuset av det ökande stödet för att cytostatika utlöser apoptos kan en huvudorsak till resistens vara att cellen saknar de responselement som kopplar samman de biokemiska effekterna av cytotoxiska substanser med apoptos [24,40]. Det bör framhållas att ovanstående teorier för cytostatikaresistens huvudsakligen baseras på observationer i experimentella modeller vilkas kliniska relevans kan ifrågasättas. Det finns t ex skäl att tro att tumörcellernas interaktioner med omgivande normala celler och stödjevävnad styr deras biologiska egenskaper, vilket kan inbegripa även terapieffekter. Optimerad användning av tillgängliga cytostatika I väntan på att den nya kunskapen inom cancerbiologin ska kunna börja användas i kliniken förefaller det rimligt att försöka optimera de redan tillgängliga behandlingsmöjligheterna. Om nedanstående principer tillämpades vid behandling med cytostatika skulle det kanske kunna leda till bättre behandlingsutfall. Mot bakgrund av att det är stora skillnader i hur olika patienter bryter ner cytostatika förefaller den klassiska doseringen baserad på kroppsyta mycket otidsenlig [21]. Den ökande kunskapen inom farmakokinetik, inklusive principerna för begränsad provtagning och prediktioner enligt Bayse [14], gör individualiserad dosering möjlig redan nu. En sådan ansats skulle rimligen betyda att sannolikheten för en antitumoral effekt med acceptabel toxicitet ökar, vilket klart framgår av studien vid akut lymfatisk leukemi [16]. Problemet att cytostatika inte bara angriper tumörceller utan också normala celler kanske kan minskas för vissa tumörtyper om läkemedlen ges i form av t ex liposomer, dvs inneslutna i ett slags fetthölje, och som kan tas upp lättare av tumörceller jämfört med normala celler. Vidare skulle användningen av förstadier till cytostatika som aktiveras av enzymer lokaliserade till tumörcellerna via tumörspecifika antikroppar kunna ge ett bättre behandlingsresultat [10]. Det finns också indikationer på att tidpunkten för tillförsel av cytostatika har betydelse både för deras effekt mot tumören och bieffekter på normala celler [25]. Genom att tillämpa 62 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER

den ökade kunskapen om cytostatikas så kallade kronobiologi och tillämpningen av denna kunskap i klinisk praxis är det möjligt att behandlingen kan optimeras. Ifall den antitumorala effekten av cytostatika är för liten förefaller det logiskt att öka dosen med förhoppningen att det föreligger ett positivt samband mellan dosen och effekten på tumören. Detta är den bärande idén bakom cytostatikabehandling med högdos varvid det är nödvändigt att understödja patienten med t ex stamceller från benmärg för att motverka biverkningar som annars kan leda till döden. Detta sätt att komma åt resistens har i många år undersökts för olika tumörtyper, dessvärre huvudsakligen i okontrollerade studier. Högdosbehandling har visat lovande resultat främst vid tumörsjukdomar i blodet och har i vissa fall under senare år betraktats som standardbehandling för vissa situationer [2]. Tillvägagångssättet verkar dock fruktbart enbart för tumörtyper och patienter som uppvisar ett positivt dos effektsamband. Bättre val av cytostatika för högdosbehandlingen kanske kan leda till bättre resultat med denna behandling. För närvarande grundas valet på empirisk kunskap. Tillväxtfaktorer för att stimulera benmärgen att återhämta sig efter cytostatikabehandling är ett annat sätt att öka dosintensiteten och därigenom den antitumorala effekten i vissa tumörtyper. Valet av cytostatika för den enskilda patienten har hittills baserats på erfarenheten från kliniska studier som visat den genomsnittliga behandlingseffekten i stora grupper av patienter. Cytostatikaval baserat på kunskaper om tumörcellernas egenskap hos den enskilda patienten skulle kunna leda till ett bättre resultat av behandlingen. Metoder för sådant skräddarsytt val av cytostatika har funnits tillgängliga i många år och har tack vare tekniska framsteg under senare år blivit lättare att använda. Den grundläggande principen är att ta ett prov från patientens tumör och preparera tumörceller som sedan under kort tid odlas i laboratoriet och exponeras för cytostatika. Därefter mäter man hur cellerna har överlevt olika cytostatika vid odlingsperiodens slut och använder de resultaten för att välja cytostatika. Det står tämligen klart att dessa tekniker åtminstone skulle göra det möjligt att avstå från cytostatika som patientens tumör inte är känslig för utan som endast skulle ge biverkningar. Kanske skulle även andelen tumörresponser kunna öka [15,19]. KAPITEL 2 VAD INNEBÄR CYTOSTATIKABEHANDLING? 63

Under det senaste decenniet har man funnit flera läkemedel som kan motverka cytostatikaresistens på cellnivå och flera sådan har också provats i kliniska studier [34]. Detta koncept med farmakologisk modulering av cytostatikaresistens förefaller bli mindre fruktbart i kliniken än väntat utifrån resultaten i grundforskningen. Det kan ändå mycket väl visa sig vara till nytta vid vissa tumörtyper, troligen de som redan är cytostatikakänsliga [18]. Slutligen kan den ökande molekylärbiologiska kunskapen om apoptos i tumörcellen leda till att man till tumörceller kan överföra gener som är nödvändiga för att cytostatika ska kunna utlösa apoptos [23]. Utveckling av nya cytostatika Det är ganska uppenbart att det behövs nya och mer effektiva cytostatika för cancerbehandling. De strategier som hittills har använts för att utveckla cytostatika har baserats på: empiriska observationer rationell läkemedelsutveckling baserad på lämpliga mål i cellen som avslöjats av forskning inom cellulär biokemi syntes av analoger till redan kända aktiva cytostatika användning av laboratoriesystem för att screena efter celltoxiska egenskaper hos befintliga kemikalier [6]. I arbetet att utveckla nya cytostatika har man förlitat sig på att testa tänkbara substanser i olika tumörcellinjer i laboratoriet och därefter hos möss med tumörer. Efter denna prekliniska utveckling har nya cytostatika testats i ökande doser hos cancerpatienter med målet att definiera den optimala dosen som kan användas i större kliniska studier för att undersöka den antitumorala effekten. En bärande princip i utvecklingen av nya cytostatika är hoppet att det kan finnas mål i tumörceller som inte finns i de normala cellerna och om dessa kunde utnyttjas skulle cytostatikabehandlingen ge bättre resultat. Sådana mål kan mycket väl upptäckas i forskningen om mekanismer som reglerar apoptos och cellcykel. Det finns emellertid även flera andra tänkbara mål för nya cytostatika. Bland dessa är tumörspecifika egenskaper i cellens system för överföring av signaler, cellmembranets sammansättning, bildning av nya blodkärl, telomerasaktivitet och matrixinteraktion [4,10,15]. 64 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER

Det finns skäl att tro att processen att utveckla cytostatika kommer att bli mer effektiv. Med hjälp av testsystem i laboratoriet som uppvisar god korrelation med effekten hos patienterna kan den prekliniska delen av utvecklingen av nya cytostatika rimligen bli snabbare och mer effektiv än hittills. Vid sidan av rationell syntes av läkemedel kan troligen även fortsättningsvis analogsyntes, förutsättningslös screening och exploatering av slumpmässiga observationer resultera i att nya cytostatika utvecklas. Cytostatikabehandling och arbetarskydd Genom sin verkningsmekanism kan flertalet cytostatika medföra risk för sekundära tumörer (Kapitel 3). Detta skulle kunna innebära ett arbetarskyddsproblem om hanteringen i kliniken medför att personalen upprepade gånger exponeras för cytostatika. Mutagen aktivitet i urin från sköterskor som arbetade med cytostatikaberedning observerades faktiskt tidigare [7]. Dessa sköterskor använde dock varken säkerhetsboxar eller personliga säkerhetsrutiner. All beredning av patientdoser av cytostatika sker nu i säkerhetsboxar. För att personalen ska exponeras så lite som möjligt finns detaljerade regler om säkerhetsåtgärder i samband med all behandling av patienter med cytostatika [7]. Efter det att dessa rutiner har börjat tillämpas har det hävdats att personalexponeringen nu är försumbar [1]. Analyser av hur mycket cytostatika personalen exponeras för har nyligen gjorts med känsligare tekniker. Resultaten antyder att det förekommer systemexponering trots att moderna skyddsprinciper tillämpas [37]. Denna exponering kan vidare vara kopplad till ökad förekomst av kromosomförändringar i lymfocyter i perifert blod [36]. Det är inte självklart att dessa observationer är relevanta för svenska förhållanden med strängare skyddsregler. De förefaller ändå tala för att patientdoser av cytostatika ska beredas centralt och/eller att slutna system ska användas för att lösa och späda dessa läkemedel. KAPITEL 2 VAD INNEBÄR CYTOSTATIKABEHANDLING? 65

Referenser 1. Arbetarskyddsstyrelsen. Arbetarskyddsstyrelsens författningssamling: Cytostatika. Solna, Publikationsservice 1984. 2. Armitage JO. Bone marrow transplantation. N Engl J Med 1994;330:827-838. 3. Beck WT. The cell biology of multiple drug resistance. Biochem Pharamcol 1987;36:2879-87. 4. Beck WT, Dalton WS. Mechanisms of drug resistance. In: De Vita Jr VT; Hellman S; Rosenberg SA, (eds) Cancer. Principles & Practice of Oncology. Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers, 5th ed 1997:498-513. 5. Botling J, Larsson R, Liminga G, et al. Development of vincristine resistance and increased sensitivitiy to cyclosporin A and verapamil in the human U-937 lymphoma cell line is not associated with expression of the 170 kd P-glycoprotein. Int J Cancer 1994;58:269-274. 6. Boyd M. The future of new drug development. In: Neiderhuber J. Current therapy in oncology. Philadelphia, Decker, BC, Inc 1993:11-22. 7. Cavallin-Ståhl E, Seiving B. Cytostatikamanual, Lund 1992. 8. Cheson BD. Miscellaneous chemotherapeutic agents. In: DeVita Jr VT; Hellman S; Rosenberg SA, (eds) Cancer. Principles & Practice of Oncology. Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers, 5th ed 1997:490-498. 9. Cole SP, Chanda ER, Dickie FP, et al. Non-P-glycoprotein mediated multidrug resistance in a small cell lung cancer cell line: evidence for decreased susceptibility to drug-induced DNA damage and reduced levels of topoisomerase II. Cancer Res 1991;51:689-704. 10. Connors TA. Is there a future role for cancer chemotherapy. Ann Oncol 1996;7: 445-452. 11. Constenla DO, Hill ME, A'Hern RP, et al. Chemotherapy for symptom control in recurrent squamos cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 1997;8:445-449. 12. Csoka K. The Fluorometric Microculture Cytotoxicity Assay (FMCA) in assessment of the clinical activity cytotoxic drugs. Dissertations Uppsala University, Uppsala 1997: pp 80. 13. Dancey J, Eisenhauer E. Current perspectives on camptothecins in cancer treatment. Br J Cancer 1996;74:327-338. 14. Desoize B, Robert J. Individual dose adaptation of anticancer drugs. Eur J Cancer 1994;30A:844-851. 15. DeVita Jr VT. Principles of cancer manangement: chemotherapy. In: DeVita Jr VT; Hellman S; Rosenberg SA, (eds) Cancer. Principles & Practice of Oncology. Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers, 5th ed, 1997:333-349. 16. Evans WE, Relling MV, Rodman JH, et al. Conventional compared with individualised chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1998;338:494-505. 17. Ford J, Hait W. Pharmacology of drugs that alter multidrug resistance in cancer. Pharmacol Rev 1990;42:156-199. 66 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER

18. Fridborg H, Jonsson B, Nygren P, et al. Activity of cyclosporins as resistance modifiers in primary cultures of human haematological and solid tumors. Br J Cancer 1994;70:11-17. 19. Fruehauf JP, Bosanquet AG. In vitro determination of drug response: a discussion of clinical applications. PPO updates 1993;7:1-16. 20. Gilman A. The initial clinical trial of nitrogen mustard. Am J Surgery 1963;105: 574-578. 21. Gurney H. Dose calculation of anticancer drugs: a review of the current practice and introduction of an alternative. J Clin Oncol 1996;14:2590-2611. 22. Harris CC. Structure and function of the p53 tumor suppressor gene: clues for rational cancer therapeutic strategies. J Natl Cancer Inst 1996;88:1442-55. 23. Hickman JA. Apoptosis induced by anticancer drugs. Cancer Met Rev 1992; 11:121-139. 24. Hickman JA. Genes that modulate apoptosis: major determinants of drug resistance. In: Pinedo HM, Giaccone G (eds). Drug resistance in the treatment of cancer. Cambridge, Cambridge University Press 1998:178-199. 25. Hrushesky WJ, Bjarnason GA. Circadian cancer therapy. J Clin Oncol 1993;11: 1403-07. 26. Larsson R, Nygren P. Laboratory prediction of clinical chemotherapeutic drug resistance: a working model exemplified by acute leukemia. Eur J Cancer 1993;29A: 1208-12. 27. Morrow C, Cowan K. Drug resistance and cancer. In: Yang S, Warner H, (eds) The underlying molecular, cellular an immunological factors in cancer and aging. New York, Plenum Press 1993: 287-305. 28. Multiple authors. Pharmacology of Cancer Chemotherapy. In: DeVita Jr VT; Hellman S; Rosenberg S, (eds) Cancer. Principles & Practice of Oncology. Philadelphia, Lippincott-Raven, 5th ed 1997:375-513. 29. Nelson K, Walsh D, Sheehan F. The cancer anorexia - cachexia syndrome. J Clin Oncol 1994;12:213-225. 30. Nygren P, Fridborg H, Csoka K, et al. Detection of tumor specific cytotoxic drug activity in vitro using the fluorometric microculture cytotoxicity assay and primary cultures of tumor cells from patients. Int J Cancer 1994;56:715-720. 31. O'Dwyer PJ, Johnson SW, Hamilton TC. Cisplatin and its analogues. In: DeVita Jr VT; Hellman S; Rosenberg SA, (eds) Cancer. Principles & Practice of Oncology. Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers, 5th ed 1997:418-432. 32. Pratt W, Ruddon R. The anticancer drugs. Oxford University Press, New York 1979. 33. Preisler HD, Kotelnikov VM, LaFollette S, et al. Continued malignant cell proliferation in head and neck tumors during cytotoxic therapy. Clin Cancer Res 1996;2:1453-60. 34. Raderer M, Scheithauer W. Clinical trials of agents that reverse multidrug resistance. Cancer 1993;72:3553-63. KAPITEL 2 VAD INNEBÄR CYTOSTATIKABEHANDLING? 67

35. Sandström M, Freijs A, Larsson R, et al. Lack of relationship between systemic exposure for the component drugs of the fluorouracil, epirubicin and 4-hydroxocyclophosphamide regimen in breast cancer patients. J Clin Oncol 1996;14:1581-88. 36. Sessink PJ, Cerná M, Rossner P, et al. Urinary cyclophosphamide excretion and chromosomal aberrations in peripheral blood lymphocytes after occupational exposure to antineoplastic agents. Mutations Res 1994;309:193-199. 37. Sessink PJ, van de Kerkhof CA, Anzion RB, et al. Environmental contamination and assessment of exposure to antineoplastic agents by determination of cyclophosphamide in urine of exposed pharmacy technicians: Is skin absorption an important exposure route? Arch Environ Health 1994;49:165-169. 38. Tannock IF. Cell proliferation. In: Tannock IF, Hill RP, (eds) The Basic Science of Oncology. New York, McGraw- Hill 1992:154-178. 39. Tew KD. Glutathione-associated enzymes in anticancer drug resistance. Cancer Res 1994;54:4313-20. 40. Thornberry NA, Lazebnik Y. Caspases: enemies within. Science 1998;281:1312-16. 41. Verweij J, Clavel M, Chevalier B. Paclitaxel and docetaxel: not simply two of a kind. Ann Oncol 1994;5:495-505. 68 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER