Reumatiska sjukdomar - klinik och farmakologi Lennart Jacobsson DIPOSITION Reumatologi allmän del Smärtsyndrom Artros Farmakologi analgetika, NSAID Inflammatorisk sjukdom (RA, AS, gikt, SLE) Anti-inflammatoriska läkemedel Kortison Immundämpande läkemedel Gikt och dess behandling VAD ÄR REUMATOLOGI? Läran om rörelse- och stödjeorganens medicinska sjukdomar, d v s sjukdomar engagerande skelett, leder, muskler och senor. 1
HUR MÅNGA LIDER AV VÄRK FRÅN RÖRELSEAPPARATEN? Bland 50-70-åriga Malmöbor har 40% värk mer än 6 veckor under 1 år. Orsakerna fördelar sig enligt följande: Skuldervärk 7% Ledvärk 5% Tendiniter 5% Ländryggsvärk Nackvärk 6% 6% Artros 8% Infl ledsjd 2% Fibromyalgi 1% "Friska" 60% Vad är Smärta? Smärta är en obehaglig sensorisk eller emotionell upplevelse till följd av verklig eller möjlig vävnadsskada eller beskriven i termer av sådan skada. Smärtan är alltid subjektiv och kan uppträda i frånvaro av vävnadsskada IASP Tenderpoints vid Fibromyalgi För diagnosen fibromyalgi krävs att 11 av 18 tenderpoints är positiva, dvs smärtande vid palpation med ett tryck på 4 kg/cm 2 2
Smärta och ålder % 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Kvinnor Män 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 Åldersintervall Modell för kronisk smärta Kön Etniskt ursprung Arv Livsstil Fysisk inaktivitet Rökning 1.Sårbarhet - biologisk - inlärd 2. Påverkan Psykosocial situation Långvarig stress i arbete eller privatliv Krav Kontroll Kasam Yrkesliv Familjeliv Personligt stöd Skada Olycka Långvarig fysisk belastning Infektioner Rökning Förändringar i centrala nervsystemets smärtreglering som gör att symtomen kvarstår under lång tid även om bakomliggande orsaker undanröjs 3. Neurohormonella förändringar Behandling Tryptizol 25-50 mg t n medför minskad värk- mycket måttlig effekt. Cymbalta (Serotonin/NA-hämmare) Lyrica (gabapentin) Fysisk träning med låg belastning medför ökat välbefinnande och bättre funktion. Värme upplevs av många patienter som positivt. Beteendepåverkan att ändra patienternas copingbeteende - beteendeterapi. Analgetika har tveksam effekt, möjligen med undantag av blockad av NMDA receptorer på ryggmärgsnivå med t ex ketamin, alkohol (?). Alternativa behandlingar?? 3
Artros Kliniska fynd: Belastningsrelaterad smärta. Ringa morgonstelhet. Vid u s rörelseinskränkning samt ev osteofyter. Inga inflammationstecken. Röntgenologiskt broskreduktion med lednära osteofyter och lednära skleros. Leddistribution: Distala interfalangealleder (Heberden). Proximala interfalangealleder (Bouchard). Karpo-metakarpofalangealled I (tumbas). Höftled. Knäled. Metatarsofalangealled I (hallux rigidus). Etiologi: Artros Ålder Ärftliga faktorer 40-65% i höfter/knä Ett fåtal kända mutationer av kollagen Hormonella faktorer/kön Kvinnlig dominans i händer, knä Ofta debut efter menopaus Obesitas Spec knä OA Trauma Idrott (tennis, fotboll, löpning) Yrke (lantbrukare, gruvarb., byggnadsarb., brandmän etc) Behandling: Artros 1 Analgetika 2 Avlastning, (inkl sjukgymnastik) 3 Operation 4 Ev i framtiden farmakologisk behandling 5 Artrox? 4
ANALGETIKA VI ANVÄNDER COX-hämmare (cox1 respektive cox2) Selektiva COX-2-hämmare (Arcoxia, Celebra ) Oselektiva (=nsnsaid; Diklofenac, Naproxen, Brufen etc) Kontraindikation: ASA överkänslighet Biverkningar: magsår, vätskeretention, hypertoni, ökad blödningsbenägenhet Försiktighet vid njursvikt, hjärtkärlsjukdom, tidigare magsår, IBD Nociceptiva systemet Vävnadsskada Beröring Nociceptor A-delta C-fibrer Beröring A-beta Hjärnan Thalamus Endorfiner Serotonin Noradrenalin - - Smärta Perception (varseblivning) Kognition (tanke/minne) Emotion (rädsla/oro/depression) Beteende (t.ex undvikande) Ryggmärgen Perifer vävnad t.ex muskel ANALGETIKA VI ANVÄNDER Paracetamol (t ex Alvedon, Panodil ) Perifert verkande Biverkningar: Få Smalt terapeutiskt fönster. 10 gr (Speciellt om kombinerat med alkhol kan räcka för akut leverskada Tradolan (tex Tramadol, Tiparol ) Centralnervöst verkande Biverkningar: yrsel, illamående, dåsighet Försiktighet till äldre och vid missbruksbenägenhet 5
Inflammatoriska reumatiska sjukdomar ARTRIT-SJUKDOMAR: RA 40% (alla leder, spec. händer/fötter) Spondylartriter (rygg och ibland höfter/knä/fötter) Akuta artriter (akut i en eller ett par leder tex gikt) Reumatiska systemsjukdomar SLE (småkärl i hud och inre organ) Sjögrens syndrom (körtlar) Sklerodermi (fibros i hud, lungor och andra inre organ) Polymyosit (muskler) BEHANDLING MED IMMUNDÄMPANDE LÄKEMEDEL KORTISON reglering/effekter hypertoni lipolys katabolism glukoneogenes 6
KORTISON verkningsmekanism Blockerar frisättning av cpla2, vilket leder till bildning av PGE2 och leukotriener Inducerar produktion av antiinflammatoriska cytokiner Blockerar effekten av NfκB i Cellkärnan och därigenom prod av proinflammatoriska cytokiner (TNF, IL1 etc), men blockerar också transkriptionen av en mängd nyttiga produkter KORTISON - BIVERKNINGAR Immundämpande (högre doser): Infektionsrisk ökar (ge extra hydrokortson vid akut svår infektion) Skelett: Benskörhet (ge osteoporis profylax parallellt!) Muskler/fett (höga doser): Muskelatrofi, fettansamling på bålen Metabola: Kan utlösa latent diabetes Njurar: Vätskeretention (försiktighet hos äldre med hjärtsvikt) Ögon: Katarakt (Går starr) Gastrointestinalt: Magsår (speciellt vid samtidig NSAID-medicinering) KORTISON PREPERAT GENERIKA ENDOGEN PROD. MINERAL KROTIKOID BIOL t½ ANVÄNDNING Hydrokortison 25 mg Ja 8-12 Substution Prednisolon ca 5 mg Ja 12-36 Långvarig antiinflammatorisk behandling Betametason ca. 0,6 mg Nej 36-72 Allergi Astma 7
Kronisk ledgångsreumatism reumatoid artrit (RA) RA early disease RA late destructive (untreated) disease 8
Makrofag 2015-01-15 Radiographic abnormalities Progress of disability Bad Total functional decrease Due to destruction Good TIME (yrs) Due to inflammation RA patofysiologi (synovit) Osteoklast Kondrocyt Rituximab B T Abatacept HLA APC X TNF IL-1 Il-6 Granulocyt Leukocyt: B-cell, T-cell, Makrofag, Granulocyt APC: Antigen Presenterande Cell Makrofag: Huvudsakliga TNF/IL-1 producenten, vilket leder till inflammation/vävnadsnedbrytning Osteoklaster: Benedbrytande celler Kondrocyter: Kan bilda brosknedbrytande enz 9
Behandlingsprinciper vid RA MTX + ev Kortison Biologiskt läkemedel - TNF hämmare - Rituximab - Abatacept - IL-6 hämmare - Hämmare av IL-1, IL-17? Otillräcklig effekt Annat DMARD - Antimalariamedel - Sulfasalazin - Ciklosporin - Guldsalt - Leflunomid METOTREXAT Verkningsmekanism (oklar) Inhib av dihydrofolat reduktas (hämmad celldelning) Inhib av AICAR* Ökad camp produktion anti-inflamatoriskt svar ( Th1 cytokiner, Th2 cytokiner) Effekt Anti-inflammatorisk, effekt kommer efter tidigast 6-8 veckor Biverkningar Illamående Leverpåverkan (om stegring av s-alat 2-3 ggr dosminskning) Pneumonit (1-2%/år), Behandling: Utsättning av MTX + steroider Benmärgshämning (bara vid samtidig njur insufficiens) Dosering 10-25 mg 1 dag per vecka!!!! Folsyratillskott 2 dagar per vecka (T Folacin 5mg) för att minska biverkningsrisken *) Ett enzym som bidrar till nedbrytningen av adenosin intracellulärt TNF-hämmare Verkningsmekanismer för TNF: Produktion av andra inflam cytokiner ex IL-1 Produktion av adhesionsmolekyler på endotel och rekrytering av leukocyter Produktion av kemotaxiner attraktion av inflam celler Tillväxt av synovian pannusbildning Produktion av metalloproteinaser - bryter ned brosk & ben HÄMNING av ovanstående resulterar i MINSKAD ben & broskdestruktion Preparat (adminstrationssätt): - Etanercept (Enbrel ), ges subkutant 1g/vecka - Infliximab (Remicade ) ges iv var 8:e vecka - Adlimumab (Humira ) ges subkutant var annan vecka - Certolizumab (Cimzia ) ges subkutant var annan vecka - Golimumab (Simponi ) ges subkutant var 4:e vecka Biverkningar: - Lokala reaktioner vid injektionsställe, infektionsrisk (spec TB) -Indikationer: -RA, Spondylartriter, (svåra uveiter, aortitiet etc) -Psoriasis -Mb Crohn 10
Övriga biologiska preparat Rituximab (Mabthera ): - Anti-CD20 antikropp, cytotoxisk mot B-celler - Ges iv var 6:e månad, - Långsamt insättande effekt - Biverkningar: Infusionsreak., på sikt ev hypogammglobulinemi - Indikationer: KLL, Lymfom, RA, (SLE, småkärlsvaskulit) Abatacept (Orencia ): - Blockerar reversibelt ko-stimulering av T-celler via CTLA4-Ig - Ges iv var 4:e vecka, - Effekt kommer över 2-3 månader vid RA - Biverkningar: Infusionsreaktioner, lätt ökad infektionsrisk, - Indikationer: RA, Övriga biologiska preparat Tosilizumab (Roactemra ): - Binder till IL-6-receptorn och hindrar IL6 bindning - Ges iv var 4:e vecka, - Effekt kommer över 2-3 månader vid RA (CRP normaliseras direkt) - Biverkningar: Infusionsreaktioner, tendens till leukopeni, leverpåverkan, lipidstegring - Indikationer: RA Kineret (Anakinra ): - Binder till IL-1-receptorn och hindrar IL1 bindning - Ges subkutant dagligen!! - Relativt snabbt insättande effekt - Biverkningar: Lokala reaktioner vid injektionsställe, infektionsrisk - Indikationer: RA, ( familjära febersjukdomar, akut gikt) Antimalariamedel Verkningsmekanism/historik: - Användning vid RA och SLE sedan 1950-talet - Ackumuleras i vesikler i leukocyter effekt på antigenpresentation? - Full effekt först efter 4-6 månader Preparat (adminstrationssätt): - Hydroxyklorokin (Plaquenil ) dagligen 2-4 mg/kg per oralt Biverkningar: -Toxiska retinainlagringar?, huvudvärk, yrsel, illamående Indikationer: - RA (förhindrar ej leddestruktion men dämpar inflammation) - SLE (förebygger skov, speciellt effektivt mot hudsymptom) 11
Sulfasalazin Verkningsmekanism: Utvecklat av Nanna Svartz & Pharmacia på 1940-talet Konceptet bygger på kombination av sulfa och salicylsyra Påvisade effekter: blockering av reaktiva syreradikaler i makrofager, nedreglering av leukotriener Preparat (adminstrationssätt): - Sulfasalazin (Salazoprin ) dagligen 500 mg 2-3 x 2 per oralt Biverkningar: - Illamående, buksmärtor, huvudvärk, cytopeni (de första mån), urtikariell hudreaktion, hepatit, nedsatt spermamotilitet Indikationer: Använt sedan länge vid inflammatorisk tarmsjukdom Från slutet av 1970-talet: RA (förhindrar leddestruktion), SpA, Psoriasisartrit (sannolikt liten effekt) Ciklosporin /Tacrolimus Verkningsmekanism: Calcineurinhämmare inhiberar transkription av cytokiner och cytokinreceptorer Nedreglering av IL-2 receptor och IL-1 receptor Hämmar APC T cellsinteraktion och T cellsaktivering Kraftig effekt på cellulär immunologi utan benmärgshämning Preparat (adminstrationssätt): - Ciklosporin (Sandimmun ), Takrolimus (Prograf ) ges per oralt Biverkningar: - Hypertrikos, hypertoni, GFR-sänkning (njurar), kärlpåverkan, hyperlipidemi, gingivahyperplasi, tremor - VANLIGT MED LÄKEMEDELSINTERAKTIONER! Indikationer: Organtransplantation RA, (SLE-nefrit, vaskulit) Inflammatorisk ryggsjukdom Spondylaartrit (Bechterews sjd eller Ankyloserande spondylit är den svåraste varianten) 12
APS sen sjukdom enkel diagnos From Axial SpA.to AS Pre-radiographic stage (axial undiff. SpA) Radiographic stage Modified New York Criteria 1984 Back pain Back pain Radiographic sacroiliiits Back pain Syndesmophytes Time (years) Rudwaleit et al Arthritis Rheum 2005;52:1000-8 Röntgen av SI-lederna CT av SI-lederna MRI (T1) av SI-lederna MRI (STIR) av SI-lederna 13
Behandlingsprinciper vid Spondylartrit MTX + ev Kortison Biologiskt läkemedel - TNF hämmare - Rituximab - Abatacept - IL-6 hämmare - Hämmare av IL-1, IL-17? Otillräcklig effekt Annat DMARD -Antimalariamedel - Sulfasalazin? - Ciklosporin - Guldsalt - Leflunomid Inflammatoriska reumatiska sjukdomar ARTRIT-SJUKDOMAR: RA 40% (alla leder, spec. händer/fötter) Spondylartriter (rygg och ibland höfter/knä/fötter) Akuta artriter (akut i en eller ett par leder tex gikt) Reumatiska systemsjukdomar SLE (småkärl i hud och inre organ) Sjögrens syndrom (körtlar) Sklerodermi (fibros i hud, lungor och andra inre organ) Polymyosit (muskler) GIKT 14
Klinik LEDSJUKDOM: Akut debut ofta nattetid(intraartikulär dehydrering) Intensivt smärtsam mono- oligoartrit Oftast MTP 1, fotleden, knäleden.(lokala faktorer i dessa leder avgör lokalen.) Rodnad, värmeökning, periartikulär svullnad kraftigt ömmande. Feber, frysningar, sjukdomskänsla. Spontan förbättring efter 12-tim till 1-2 veckor. ÖVRIGT: Tofi?? Anna komorbiditet: njurfunktion, metabolt syndrom Diagnostik Klinisk bild Analys av ledvätska eller tofi!! Serum - urat - men 1/3 av pat kan ha normalt S-urat under en gikt attack!! Imaging Röntgenförändingar efter flera år Ultraljud eller dual eneregy CT (i tidigare skede) Möjliga behandlingsalternativ gikt Purin omsättning (resultat av cell-nedbrytning i kroppen) Xanthine Urinsyra >420 µmol/l Njur avsöndring Gastrointestinal avsöndring Löslig urinsyra, I överflöd Allantoin Urat deposition, tophi Uricosuri Anti-inflammatorska läkemedel Inflammation 15
Behandling av gikt - läkemedel Akut NSAID indometacin, naproxen Kortison peroralt (25 mg i 5 dgr / intraartikulärt) Kolkicin, 0,25-0,5 mg x 3 IL-1B blockad kanakinumab Ilaris, subcutan inj, OBS hög kostnad Möjliga behandlingsalternativ gikt Purin omsättning Xanthine Xanthine oxidas inhibitor Urinsyra >420 µmol/l Njur Gastrointestinal Löslig urinsyra, Allantoin avsöndring avsöndring I överflöd Urat deposition, tophi Uricosuri Inflammation Behandling av gikt läkemedel - profylax Allopurinol - förstahandsmedel Xantinoxidashämmare Successiv dosökning tills urat<360 ug/l, kontrollera s- urat ca var 3-4 vecka Doser upp till 300-900 mg Njursvikt dosjustering Hudutslag 2% av patienter ge aldrig allopurinol igen risk för dödlig utgång! Lång tid att få tofireduktion Sätt inte ut preparatet i första taget 16
VASKULITER Sjukdomar karakteriserade av vaskulit SLE Primära vaskuliter Temporalisarterit Wegeners sjd (Granulomatös angit) Polyarteritis nodosa Mikroskopisk polyangit Behandlingsprinciper vid SKOV av svår SLE och småkärlsvaskulit CYKLOFOSFAMID iv + Kortison hög dos (ev plasmaferes om s-kreat > 500 mikromol/lit) Om remision Efter 4-5 mån skifte till: - Azatioprin eller - Metotrexat Otillräcklig effekt Försök med: - Mykofenolatmofetil - Rituximab 17
Behandlingsprinciper vid lättare SLE skov och i lugn fas Mot akut skov: Kortison i 1-3 månader För att förhindra nya skov: - Antimalariamedel - Metotrexat (om mkt artriter) - Mykofenolatmofetil (om klorokin inte räcker) - Ciklosporin (om klorokin inte räcker) Cyklofosfamid (Sendoxan ) Verkningsmekanism: Pro-drug Aktiveras genom leverns Cytochrome P450 Ingriper i syntesfasen och blockerar övergång i G2-fasen; alkylerar guanin Preparat (adminstrationssätt): - Biverkningar: - Indikationer: - Cellcykel G1 M S G2 18
Cyklofosfamid (Sendoxan ) Verkningsmekanism: Ingriper i Syntesfasen o blockerar övergång i G2-fasen; alkylerar guanin Preparat (adminstrationssätt): - Cyklofosfamid (Sendoxan ) ges per oralt dagligen eller intravenöst var 3-4:e vecka Biverkningar: Anemi, Leukopeni; kommer 10-12 dagar efter administrering dosrelaterad Infektionsrisk om leukopeni! Störd spermatogenes, Amenorré Hemorrhagisk cystit (ge sulfhydrylinnehållande substans iv samtidigt med dropp; Mesna Uromitexan) Alopeci Indikationer: - Svår SLE eller småkärlsvaskulit Azatioprin (Imurel ) Verkningsmekanism: Interagerar med nukleotider i cellcykel, reducerar proliferation av lymfocyter Preparat (adminstrationssätt): - Azatioprin (Imurel ) Biverkningar: - Cytopeni, leverskada, Illamående, pankreatit - Genetiskt betingad låg TPMT nivå (transpurin-s-methyltransferas) Indikationer: - Används som steroidsparare vid kronisk kortison behandling - Organtransplantation (ersatt alltmer av Cellcept ) Mykofenolatmofetil (Cellcept ) Verkningsmekanism: Selektiv icke-kompetitiv reversibel enzymhämmare av inosinmonofosfatdehydrogenas Hämmar nysyntes av guanosinnukelotid utan att inkorporeras i DNA (purinsyntes) Cytostatisk effekt på T- och B-lymfocyter Preparat (adminstrationssätt): - Mykofenolatmofetil (Cellcept ) ges per oralt Biverkningar: Leukopeni Infektioner, Anemi, Diarré, Magsår, Hudcancer Indikationer: Vid organtransplantation SLE-nefrit Vaskulit 19
SAMMANFATTNING Analgetika Perifert verkande (används vid perifer skada/inflammation, tex NSAID) Centralt verkande (vid svår eller akut smärta, tex morfin-derivat) Kortison det mest potenta och generella inflammationshämmande läkemedlet Immunmodulerande (kortisonsparande, nedreglerar kronisk inflammation) Med diffus verkningsmekanism (tex Methotrexat vid RA) Specifika cytokiuhämmare (tex TNF-hämmare vid RA) Cytostatika (vid svåra/livshotande tillstånd, tex svår kärlinflammation, tex Cyklofosfamid) Läkemedel som sänker serum-urat (tex Allopurinol vid gikt) 20