Behandlingsrekommendation Behandling av typ 2 diabetes Bakgrund Diabetes mellitus kan definieras som en metabolisk rubbning med kroniskt förhöjt blodglukos beroende på otillräcklig insulinsekretion och/eller hämmad insulineffekt (så kallad insulinresistens). Hyperglykemi och insulinresistens är associerad med störningar i lipidmetabolismen. På sikt orsakar diabetes vävnadsskador och sviktande funktion i olika organ, särskilt ögon, njurar, nerver, hjärta och blodkärl. Klassifikation Klassifikationen av diabetes mellitus har nyligen reviderats (WHO 1999). Den viktigaste förändringen är att man utgår från etiologi och inte från den behandling som ges. Termerna insulinberoende (IDDM) och icke insulinberoende diabetes mellitus (NIDDM) skall därför ej längre användas utan ersätts med typ 1 respektive typ 2 diabetes. Klassificeringen av diabetes omfattar nu: Typ 1 (autoimmun beta-cellsdestruktion) Typ 2 (både insulinresistens och relativ insulinbrist) Andra specifika typer av diabetes (till exempel genetiska defekter, sjukdomar i exokrina pankreas, endokrina sjukdomar) Graviditetsdiabetes Kliniska karakteristika vid typ 1 och typ 2 diabetes skiljer sig vanligen, se Tabell I. Typiska skillnader som används i diagnostiken är ålder vid insjuknandet förekomst av övervikt grad av hyperglykemi vid debuten ketosbenägenhet ärftlighet Ibland är det dock svårt att utifrån kliniska karakteristika skilja typ 1 och typ 2. Man kan då ha nytta av att mäta markörer för autoimmunt ö-cellsengagemang (som anti-gad och anti-ia-2). Någon av dessa antikroppar kan vanligen påvisas vid debut av typ 1 diabetes.
Tabell I. Kliniska karakteristika vid diabetessjukdom Typ 1 Typ 2 Ålder Alla åldrar Vanligen >40 år Övervikt Ovanlig Vanlig Grad av hyperglykemi Kraftig Ofta moderat Ketostendens Ja Ringa Ärftlighet Låg Hög Epidemiologi Uppgifter rörande prevalens av diabetes mellitus i Sverige och varierar mellan 2 och 4%. Typ 2 diabetes är den vanligaste formen av diabetes och svarar för cirka 85% av diabetes i Skandinavien. Före 25 års ålder är typ 2 diabetes ovanligt, vid 35 års ålder är incidensen av typ 1 och typ 2 diabetes lika och därefter dominerar typ 2 diabetes. Incidensen stiger kraftigt efter 50- till 60-årsåldern. Epidemiologiska studier talar för att förekomsten av typ 2 diabetes i Norden kommer att öka, dels på grund av att prevalensen av övervikt stiger, dels på grund av ökad immigration av olika befolkningsgrupper med hög genetisk predisposition för sjukdomen. Patofysiologi Orsakerna till typ 2 diabetes är flera och kan variera. Såväl genetiska orsaker som miljöfaktorer har betydelse. De viktigaste miljöfaktorerna är övervikt och fysisk inaktivitet. Även rökning är av betydelse. Dessutom kan tillväxthämning under fosterlivet vara associerad med ökad risk för typ 2 diabetes. Ur patofysiologisk synpunkt är orsakerna till typ 2 diabetes att söka i de komponenter som styr kroppens glukosomsättning, nämligen insulinsekretionen och insulinets effekter i de vävnader som reglerar glukosomsättingen, det vill säga muskel, lever och fettväv. Graden av nedsättning av insulinsekretion och insulinets perifera effekt varierar hos individer som utvecklar diabetes. En nedsatt känslighet för insulin, så kallad insulinresistens, föreligger inte bara vid typ 2 diabetes utan också under dess förstadier. Insulinresistens innebär att den glukossänkande effekten av en viss insulinkoncentration är lägre än normalt. För att uppnå en given sänkning av glukoskoncentrationen krävs alltså högre insulinnivåer hos en insulinresistent individ. För att kompensera insulinresistensen frisätter endokrina pankreas mer insulin än hos en insulinkänslig individ. Hyperinsulinemi är därför en markör för insulinresistens. Typ 2 diabetes progredierar med varierande hastighet och blodglukoskontrollen försämras därmed. Progressen beror huvudsakligen på avtagande insulinsekretion. Detta leder till att många patienter, som primärt kan behandlas med enbart kost eller kost i kombination med perorala antidiabetika, inom ett tiotal år måste insulinbehandlas.
Rubbningar i både insulinsekretion och insulinkänslighet föreligger hos genetiskt predisponerade patienter långt före debuten av diabetes. Diagnostik Kriterierna för diagnostik av diabetes mellitus är nyligen reviderade (WHO 1999); se Tabell II. Tabell II: Diagnostiska gränser för diabetes mellitus Glukoskoncentration (mmol/l) Helblod Plasma Kapillärt Venöst Kapillärt Venöst Diabetes mellitus Fasteglukos och/eller 2 tim efter OGTT >6,1 >6,1 >7,0 >7,0 >11,1 >10,0 >12,2 >11,1 Nedsatt glukostolerans Fasteglukos och 2 tim efter OGTT <6,1 <6,1 <7,0 <7,0 7,8 11,0 6,7 9,9 8,9 12,1 7,8 11,0 Diagnostiska tester bör ej utföras om patienten är akut sjuk. Fasteglukosvärdet skall vara mätt vid minst två tillfällen. Icke fastande B-glukos >11,0 mmol/l är vid förekomst av typiska diabetessymtom också diagnostiskt för diabetes mellitus. Graviditetsdiabetes: Internationellt föreligger olika kriterier. Enligt svenska nationella riktlinjer definieras graviditetsdiabetes som ett 2 timmars-värde vid OGTT >9,0 mmol/l mätt som kapillärt blodglukos, eller ett fasteblodglukos >6,1 mmol/l. Screening Eftersom genetiska riskmarkörer saknas bör screening för typ 2 diabetes övervägas för personer i nedanstående grupper. Screening kan utföras icke-fastande men diagnosen måste bekräftas med fasteglukos. Känd genetisk predisposition (förstagradssläktingar med typ 2 diabetes) Övervikt (BMI >28 kg/m 2 ) och/eller abdominell fettdistribution (midja/stusskvot,waist-hip ratio, WHR >1,0 för män eller >0,85 för kvinnor) Tidigare graviditetsdiabetes eller nedsatt glukostolerans Hypertoni Dyslipidemi Arteriosklerostiska manifestationer Medicinering med vissa läkemedel såsom kortikosteroider Tobakskonsumtion (i kombination med andra riskfaktorer)
Komplikationer/riskfaktorer De kroniska kärlkomplikationerna vid alla former av diabetes är av två typer: mikro- och makrovaskulära. De mikrovaskulära komplikationerna är specifika för diabetes. De makrovaskulära komplikationerna dominerar vid typ 2 diabetes. Den vanligaste orsaken till för tidig död hos patienter med typ 2 diabetes är hjärt-kärlsjukdom. Förekomst av hjärt-kärlsjukdom hos patienter med typ 2 diabetes är tre till fem gånger så hög som hos individer utan diabetes. Den relativa riskökningen är störst hos kvinnor. Riskfaktorer för mikrovaskulära komplikationer (retinopati, nefropati och neuropati):: Durationen av diabetes Hyperglykemi Hypertoni Rökning _ av särskild betydelse för nefropati Riskfaktorer för makrovaskulära komplikationer Epidemiologiska studier visar att de viktigaste riskfaktorerna är: Ålder Dyslipidemi (högt LDL-kolesterol, förhöjda triglycerider och sänkt HDL-kolesterol) Hypertoni Hyperglykemi Rökning Mikroalbuminuri utgör en riskmarkör. Begreppet "den diabetiska foten" betingas av en kombination av mikro- och makroangiopati där neuropati, perifer arterioskleros och ökad infektionsbenägenhet är de mest framträdande komponenterna. Fotsår och gangrän som sammanhänger med "den diabetiska foten" är mycket vårdkrävande. Hälsoekonomiska aspekter Typ 2 diabetes ger upphov till betydande samhällskostnader, beroende på hög prevalens, sjukdomens kroniska natur och inte minst på de diabetesrelaterade senkomplikationerna. I länder där hälsoekonomiska studier genomförts svarar typ 2 diabetes för mellan 3 och 6% av hälso- och sjukvårdskostnaderna. I Sverige uppgick de direkta sjukvårdskostnaderna för patienter med typ 2 diabetes till cirka sju miljarder svenska kronor år 1998, vilket motsvarar cirka 6% av hälso- och sjukvårdskostnaderna. Detta innebär en genomsnittskostnad per patient och år på cirka 25 000 svenska kronor. Den enskilda faktor som mest påverkar kostnaderna är förekomsten av komplikationer. För en patient med såväl mikro- som makrovaskulära komplikationer medför dessa mer än tre gånger högre kostnader än för en person som ännu inte utvecklat några komplikationer, främst beroende på höga slutenvårdskostnader. Jämfört med normalbefolkningen har en patient med typ 2 diabetes cirka två till tre gånger högre kostnader. Åtgärder för god blodglukoskontroll som syftar till att minska risken för senkomplikationer borde därför vara klart kostnadseffektiva. Flera studier, om än några med metodologiska svagheter, har visat detta. Blodtrycksbehandling har också visat sig vara en kostnadseffektiv intervention för typ 2 diabetiker.
Prevention Mot bakgrund av den ökande förekomsten av typ 2 diabetes, vilken orsakar omfattande lidande och förtida död samt stigande sjukvårdskostnader, framstår primär prevention av typ 2 diabetes som allt mer angelägen. Den snabba globala ökningen av diabetesprevalensen som konsekvens av migration och urbanisering, talar för att livsstilsfaktorer i hög grad är avgörande för diabetesutveckling hos genetiskt predisponerade individer. Följaktligen borde utvecklingen av diabetes kunna förebyggas genom livsstilsförändringar, i synnerhet ökad fysisk aktivitet och kostförändringar syftande till att förhindra viktuppgång, samt minskat tobaksbruk. Epidemiologiska studier och interventionsstudier ger stöd för dessa tankar. Fysisk aktivitet Minst 30 minuters promenad, cykling eller liknande varje dag kan rekommenderas. Redan vid måttlig fysisk aktivitet ses en hälsovinst som ökar med ökande motionsgrad. Epidemiologiska data och interventionsstudier, framför allt på högriskgrupper för diabetes (personer med nedsatt glukostolerans, släktingar till patienter med typ 2 diabetes), talar för att en sådan grad av fysisk aktivitet avsevärt reducerar risken för insjuknande i diabetes. Även färre men mer intensiva motionspass per vecka har visats minska diabetesrisken. Regelbunden måttlig fysisk aktivitet bidrar till viktstabilitet och viktnedgång när så erfordras och har sannolikt därutöver en oberoende skyddande effekt genom att motverka insulinresistens. Kost och övervikt Förutom fysisk inaktivitet är övervikt, i synnerhet bukfetma, den viktigaste riskfaktorn för utveckling av diabetes. Kostförändringar som leder till lägre energiintag, framför allt genom en lägre andel fett i kosten med en ökad andel kolhydratrika, fiberrika livsmedel, minskar risken för viktökning. Minskningen av fett bör framför allt gälla mättat fett och transfettsyror med tanke på den ökade risken för hjärtkärlkomplikationer. En låg andel mättat fett i kosten och livsmedel med lågt glykemiskt index (det vill säga livsmedel som ger en relativt låg blodsockerstegring efter måltid) ger sannolikt, och oberoende av effekten på kroppsvikt, en minskad risk för utveckling av insulinresistens och diabetes. Tobaksbruk Epidemiologiska data talar för att tobaksbruk ökar risken för typ 2 diabetes. Riskökningen kan sannolikt relateras till en minskad insulinkänslighet. Farmakologisk prevention Farmakologisk primärprevention av diabetes har prövats och studier pågår hos individer med nedsatt glukostolerans men tillräckliga resultat finns ännu inte som underlag för rekommendationer. Den samlade erfarenheten talar för att insjuknande i typ 2 diabetes kan förhindras eller åtminstone fördröjas genom livsstilsintervention. Preventionen bör i första hand inriktas mot individer med nedsatt glukostolerans eller tidigare graviditetsdiabetes samt även mot personer med fler än en riskfaktor, såsom typ 2 diabetes hos nära släktingar, övervikt, hypertoni eller tobaksbruk.
Blodglukoskontroll Målsättning Symtomfrihet Förebygga diabetiska senkomplikationer Mikrovaskulära Makrovaskulära Målsättningen för behandlingen måste individualiseras och vägas mot andra samtidiga sjukdomar, förväntade vinster av förbättrad blodglukoskontroll och risken för allvarlig hypoglykemi. Genomförande av blodglukoskontroll I första hand rekommenderas att mätning av hemoglobin A 1c (HbA 1c ) sker två till fyra gånger årligen. Patienter med farmakologisk behandling bör dessutom själva mäta blodglukos (egenkontroller). Frekvensen bestäms individuellt. Om patienten på grund av ålder och handikapp ej klarar att själv mäta blodglukos bör hjälp erbjudas. Mål - HbA 1c, % Svensk mätmetod, Mono S kalibrerad Norsk mätmetod (DCCT-standard) God kontroll <6,5 <7,5 Gränsnivå 6,5-7,5 7,5-8,5 Otillfredsställande >7,5 >8,5 Hos patienter där symtomfrihet snarare än prevention av komplikationer är målet, kan HbA 1c <8% (S) respektive <9% (N) accepteras. Mål - blodglukos Ej under Ej över B-glukos före måltid, mmol/l 4,5 8 B-glukos 2 timmar efter måltid mmol/l 4,5 10 Den nedre gränsen får inte uppfattas som ett mål att sträva efter utan utgör den nivå som inte bör underskridas. Hos patienter hos vilka endast symtomfrihet är målet och inte prevention av komplikationer är den övre gränsen cirka 9 respektive 12 mmol/l före och efter måltid. Icke-farmakologisk behandling Icke-farmakologisk behandling är basen för all diabetesbehandling. Den syftar till att optimera blodglukoskontroll och reducera risken för mikroangiopati och kardiovaskulär sjukdom, det senare
genom att även gynnsamt påverka blodlipider. Alla råd om livsstilsförändringar bör utgå från patientens situation och speciella behov, vilka kan förändras med tiden. Kost Kostrekommendationerna för personer med typ 2 diabetes liknar i allt väsentligt råden för den allmänna befolkningen. Råden för personer med diabetes bör individualiseras. Framgångsrik kostbehandling förutsätter ett samarbete mellan patient och vårdpersonal. Inte bara dietister, men också läkare och sjuksköterskor, bör känna till grunderna för kostrådgivning och kunna översätta de allmänna principerna till råd om livsmedelsval. Energiintag och kroppsvikt Personer med diabetes utan övervikt (BMI 18,5-25 kg/m 2 ) behöver inga detaljerade råd om energiintaget. De som är överviktiga skall rådas att minska energiintaget och öka energiutgifterna för att uppnå en viktminskning. Även en begränsad viktnedgång bidrar till en förbättrad blodglukoskontroll och kan påverka andra riskfaktorer gynnsamt. Ett minskat intag av energitäta livsmedel, i synnerhet de med högt fettinnehåll, kan bidra till att minska vikten. Hos överviktiga diabetspatienter bör andelen energi från fett inte överstiga 30%. Ett energiintag som är 2 MJ (500 kcal) under det beräknade kaloribehovet per dag leder till en viktnedgång på ungefär 0,5 kg per vecka. Graden av fysisk aktivitet skall beaktas när man beräknar energibehovet. Behandlingen bör ha ett realistiskt mål och vanligen sikta mot en moderat viktnedgång. En viktnedgång på 5-10% av utgångsvikten kan vara en rimlig målsättning. Även om inte detta leder till normal vikt medför det ofta en betydande minskning av riskfaktorer. Efter den initiala viktreduktionen blir målet att behålla den lägre vikten och förhindra viktuppgång. De som är överviktiga, men inte klarar att reducera vikten, skall stödjas i ansträngningarna att förhindra ytterligare viktuppgång. Råd om kost och motion bör ges i samband med insättande av insulin för att motverka viktuppgång. Det är angeläget att identifiera diabetiker med ofrivillig viktnedgång eftersom många av dessa har bristande insulinproduktion, vilket då talar för typ 1 diabetes. Kostens sammansättning. Mättade fettsyror och transfettsyror skall sammantaget motsvara högst 10% av energiintaget, på grund av den ökade risken för hjärt-kärlsjukdom vid höga intag. Andelen fleromättade fettsyror bör inte överstiga tio energiprocent, medan proteinintaget bör ligga mellan 10 och 20 energiprocent. Detta innebär att enkelomättade fettsyror (förutom transfettsyror) och kolhydrater tillsammans vanligen kommer att utgöra 60-70% av det dagliga energiintaget, där andelen av fett och kolhydrater kan variera beroende på kliniskt tillstånd och individuella preferenser med en variation av kolhydratintaget mellan 45 och 60 energiprocent och totalt fettintag mellan 25 och 35 energiprocent. Praktiskt innebär råden en begränsning av feta mejeriprodukter och fasta margariner samt feta charkuteriprodukter med en ökad användning av mjukare fetter, till exempel rapsoljebaserade fetter och olivolja, och ett ökat intag av grönsaker, rotfrukter och frukt. Fisk, gärna fet sådan, en till två gånger i veckan bidrar till ett adekvat intag av n-3 fettsyror i tillägg till vad som kommer från vegetabiliska källor som raps- eller sojaolja, nötter och vissa bladgrönsaker. Kolhydratrika livsmedel med ett högt fiberinnehåll och lågt glykemiskt index, som ger liten blodglukosstegring efter måltid (till exempel pasta, parboiled ris, fullkornsbröd, bönor och ärtor) rekommenderas
särskilt. Koksaltinnehållet bör hos personer med diabetes, liksom i den allmänna befolkningen, inte överstiga 100 mmol (6 g;1 tsk) per dag. Beträffande alkohol gäller samma rekommendationer för personer med diabetes som för den allmänna befolkningen. För dem som behandlas med insulin bör användningen av alkohol helst ske i samband med en måltid som innehåller kolhydratrika livsmedel. Därigenom motverkas risken för en alkoholinducerad hypoglykemi. Det finns idag ingen anledning att förespråka speciella diabetesprodukter. Drycker sötade med icke-energigivande sötningsmedel kan ha ett värde, i synnerhet hos överviktiga personer. Motion Kontrollerade studier har visat att det, åtminstone upp till 55-60 års ålder, är möjligt att med regelbunden träning förbättra syreupptagningsförmågan såväl vid nedsatt glukostolerans som vid typ 2 diabetes. Motion kan leda till förbättrad blodglukoskontroll på grund av ökad perifer insulinkänslighet och kan också medföra positiva effekter på andra riskfaktorer som blodtryck och lipidsammansättning. Det finns skäl att anta att man även kan förbättra sin insulinkänsliget genom lågintensiv träning, till exempel med promenader. Regelbunden daglig motion är dessutom av värde för välbefinnandet. För att uppnå viktreduktion eller förhindra fortsatt viktuppgång bör fysisk träning kombineras med kostförändringar. Såväl kostbehandlingen som den ökade motionsgraden kan ha gynnsamma effekter på insulinkänslighet, blodglukoskontroll, blodlipider och blodtryck. Rökning Alla patienter som röker uppmanas att sluta. Nikotinberoende är en viktig orsak till fortsatt rökning trots insikt om riskerna. Strukturerade rökavvänjningsprogram bör finnas tillgängliga. Rökslut underlättas och andelen rökfria ökar genom tillfällig nikotinsubstitution och behandling med bupropion. Farmakologisk viktreduktion Användning av viktreducerande läkemedel som orlistat kan bli aktuellt vid BMI >28 kg/m 2 hos personer med diabetes, vilka visat förmåga att anpassa sig till råd om kostförändringar genom viss viktnedgång innan behandlingen påbörjas. Behandlingen skall avbrytas om den inte åtföljs av en viktreduktion på minst 5% under tre månaders behandling. Relativt beskedliga effekter uppnås på vikt och metabola variabler. Dokumentation saknas avseende morbiditet och mortalitet vid långtidsbehandling. Farmakologisk antidiabetisk behandling Hos patienter med typ 2 diabetes bör farmakologisk antidiabetisk behandling insättas om förändring av kost- och motionsvanor samt andra livsstilsfaktorer ej har tillräcklig effekt avseende angivna mål. Diabetessjukdomen är progressiv och en upptrappad farmakologisk behandling behövs därför ofta. Å andra sidan måste dosreduktion eller utsättande av antidiabetisk behandling övervägas vid hypoglykemi. Indikation och dos bör också noga övervägas hos alla patienter i hög ålder med tanke på den ökade risken för allvarliga biverkningar, främst hypoglykemi och laktatacidos, i denna åldersgrupp. Detta gäller framför allt hos åldrande patienter med tilltagande organsvikt. Som en följd av åldrandet går en del patienter ned i vikt och de kan därför minska doserna eller helt sätta ut läkemedlen.
Läkemedelsöversikt Aktuella perorala läkemedel framgår av nedanstående tabell. Sulfonureider Biguanider Alfa- Karbamoyl- Tiazolidin- glukosidas- metylbensoe- dioner hämmare syraderivat Läkemedel Glipizid Metformin Akarbos Repaglinid Rosiglitazon Glibenklamid Miglitol Pioglitazon Glimepirid Primär *insulin- *hämning av **absorption *insulin- *insulin- verknings- sekretion glukosproduktion av komplexa sekretion känslighet mekanism i levern kolhydrater Biverkningar Hypoglykemi Illamående Meteorism Hypoglykemi Viktuppgång Viktökning Meteorism Flatulens Viktökning Vätskeretention Diarré Diarré Laktatacidos Effekt på **HbA 1c **HbA 1c **HbA 1c **HbA 1c **HbA 1c HbA 1c 1-1,5% 1-1,5% 0,5-1% 1-1,5% 1-1,5% * ökar ** minskar Sulfonureider Sulfonureider verkar genom att stimulera insulinsekretionen. De interagerar med en subenhet av ATP-beroende K-kanaler, (SUR (SulfonylUreaReceptor)-1) på betacellerna och stänger därigenom K-kanaler. Glipizid och glibenklamid stimulerar till skillnad från glimepirid även SUR 2 i myokardiet. Den kliniska relevansen av denna skillnad mellan medlen är inte klarlagd. Glibenklamid, glipizid och glimepirid kan ges en gång per dygn före frukost utan effektförlust jämfört med flerdosbehandling. Bästa effekt nås om medlen intas en halvtimme före måltiden. Behandlingen skall alltid påbörjas med låg dos som sedan ökas långsamt vid behov. Dygnsdoser över 7 mg glibenklamid respektive över 10 mg glipizid och 4 mg glimeperid ger endast ringa eller ingen effektökning. Vid förskrivning av sulfonureider är det väsentligt att patienterna informeras om risken för och symtomen vid hypoglykemi samt risken för viktökning. Metformin Metformin verkar genom att öka leverns insulinkänslighet och därigenom minska leverns glukosproduktion. Insulinsekretionen påverkas däremot inte. Metformin utsöndras i oförändrad form via njurarna och skall ej användas hos patienter med nedsatt njurfunktion (se FASS och Felleskatalogen).
Metformin skall alltid insättas i låg dos. Dosen vid underhållsbehandling är vanligen 500 mg-1000 mg två gånger dagligen. Metforminbehandling leder ej till viktökning. Biverkningarna är dosberoende. Vanligast är gastrointestinala biverkningar, som minskar om metformin ges till maten. Allvarligaste biverkan vid behandling med metformin är laktatacidos som är livshotande. Risken för laktatacidos är ökad hos patienter med akut eller kroniskt nedsatt GFR, leverinsufficiens, manifest hjärtsvikt eller hög ålder (>75 år). Behandling bör endast inledas hos patienter med normalt serumkreatinin som bör kontrolleras regelbundet. Intravenösa röntgenkontrastmedel kan medföra en övergående njurfunktionsnedsättning varvid metformin kan ackumuleras. Därför bör metformin helst utsättas ett par dygn efter undersökningen och ej återinsättas förrän serumkreatinin normaliserats. Se faktaruta. Faktaruta Riktlinjer för användning av kontrastmedia vid diabetes behandlad med metformin (European Society of Urogenital Radiology, Contrast media Safety Committee) 1. Serumkreatinin skall mätas hos varje patient som behandlas med metformin före administration av intravaskulära kontrastmedia. Lågosmolära kontrasmedia skall alltid användas. 2. Elektiva undersökningar: Om serumkreatinin är normalt skall röntgenundersökningen genomföras och intaget av metformin upphöra från det att undersökningen påbörjas. Metforminbehandlingen skall inte återupptas inom 48 timmar efter undersökningen och skall återinsättas enbart om njurfunktion (serumkreatinin) är inom normalområdet. Om njurfunktionen skulle vara nedsatt* skall metformin utsättas 48 timmar före kontrastundersökningen. Metformin skall återinsättas tidigast 48 timmar efter undersökningen om njurfunktionen (serumkreatinin) är oförändrad. 3. Akuta undersökningar: Om serumkreatinin är normalt genomförs undersökningen på samma sätt som vid elektiv undersökning. Om njurfunktionen är nedsatt (eller uppgift saknas) bör läkaren väga risker och fördelar med kontrastmedeladministration. Alternativa tekniker kan övervägas. Om kontrastundersökning är nödvändig skall följande försiktighetsåtgärder vidtagas: Metforminbehandlingen skall avslutas. Patienten skall hydreras till exempel minst 100 ml per timme av peroral dryck eller intravenös koksaltlösning upp till 24 timmar efter kontrastundersökningen (större mängder vid hög omgivningstemperatur). 4. Följ njurfunktion (serumkreatinin), serumlaktat och blod-ph. Var uppmärksam på symtom på laktat acidos (kräkningar, somnolens, illamående, buksmärtor, anorexi, hyperpné, letargi, diarré och törst). ph <7,25 och S-laktat >5 mmol/l tyder på laktat acidos. *) Detta utgör egentligen kontraindikation för fortsatt metforminmedicinering
Repaglinid Repaglinid ökar insulinfrisättningen, liksom SU, genom att stänga ATP-beroende K-kanaler. Medlet har något snabbare insättande och kortvarigare effekt än SU och ges i dosen upp till 4 mg två till fyra gånger dagligen till måltid. Den viktigaste biverkningen är hypoglykemi som möjligen uppträder i något lägre frekvens jämfört med sulfonureider. Alfa-glukosidashämmare Akarbos och miglitol utövar sin effekt genom att hämma hydrolysen av sammansatta kolhydrater, varigenom en fördröjd absorption av kolhydrater i tarmen uppkommer. Den blodglukossänkande effekten är lägre än med övriga orala antidiabetika. Dessa medel ger ej hypoglykemi. Biverkningsmässigt dominerar diarré och flatulens, som kan försvåra användningen. Tiazolidindioner - glitazoner Dessa medel tillhör en ny klass antidiabetiska läkemedel - PPARgamma (peroxisome proliferator activated receptor) agonister. Medlen förbättrar glukostolerans och insulinkänslighet i djurmodeller av typ 2 diabetes. Godkända medel är rosiglitazon och pioglitazon med indikationen: Behandling i kombination med metformin vid typ 2 diabetes och övervikt och med SU hos patienter som inte tolererar metformin eller där metformin är kontraindicerat. Den hypoglykemiska effekten vid monoterapi är jämförbar med glibenklamid vid nydebuterad diabetes. Kombinationsbehandling med SU eller metformin visar additiv blodglukossänkande effekt med minskning av HbA 1c i storleksordningen 0,8-1,4%. Jämförande studier med metformin saknas. Data talar för att effekten i monoterapi är otillräcklig hos patienter som sviktar på SU eller metformin. Biverkningsmässigt kan allvarliga leverbiverkningar inte uteslutas, men risken torde vara mycket lägre än för troglitazon, som av detta skäl nyligen avregistrerats i de länder, där det hade godkänts. Innan behandling påbörjas bör leverenzymer kontrolleras, och efter insatt behandling kontrolleras leverenzymer varannan månad under det första året. Medlen kan leda till vätskeretention med risk för hjärtsvikt hos känsliga patienter, speciellt i kombination med insulin. Kliniskt relevant viktuppgång är vanlig. Den beror inte enbart på vätskeretentionen utan främst på stimulering av fettvävsdifferentiering. Kontraindikationer är överkänslighet mot rosiglitazon, pioglitazon, hjärtsvikt, leverskada och kombination med insulin. Läkemedelsval Vid behandling av överviktiga patienter (BMI >30 kg m 2 ) i UKPDS-studien har det visats att metformin reducerar kardiovaskulär mortalitet, totalmortalitet och morbiditet. Därför rekommenderas metformin som förstahandsval hos överviktiga patienter. Motsvarande kunskap saknas för normalviktiga patienter, varför fyra grupper av antidiabetika kan komma i fråga. Mot bakgrund av metformins dokumentation och den långa erfarenheten av både SU och metformin samt kostnaden för dessa i relation till den för nya läkemedel bör något av dessa medel användas. Valet mellan dem beror på övriga riskfaktorer hos patienten och eventuella kontraindikationer. Om inte behandlingsmålet nås eller om sjukdomen progredierar med stigande blodglukos blir kombinationsbehandling aktuell. I första hand har tidigare rekommenderats tillägg
med SU respektive metformin. Denna kombination har ifrågasatts avseende säkerheten, varför man kan överväga att lägga till eller gå över till insulinbehandling. Monoterapi eller kombinationsbehandling med glukosidashämmare och repaglinid bör reserveras för speciella fall, som till exempel de med biverkningar, överkänslighet eller annan intolerans mot SU eller metformin. Mot bakgrund av den nuvarande begränsade kunskapen om långtidseffekter av glitazoner bör dessa i första hand användas av läkare med stor erfarenhet av diabetesbehandling. Trippelbehandling (SU, metformin, glitazoner) saknar vetenskaplig dokumentation och skall ej användas. Insulinbehandling Typ 2 diabetes är en progressiv sjukdom, och hos många patienter sviktar insulinproduktionen efter fem till tio år, varför insulinbehandling blir nödvändig. Vissa patienter har bristande insulinproduktion och uppvisar tidigt insulinbehov. En stor del av dessa är GAD-positiva och har således typ 1 diabetes. Insulinbehandling vid typ 2 diabetes kan bli aktuell i följande situationer: Vid behandlingssvikt på peroral antidiabetisk terapi Primärbehandling i anslutning till diagnosen Tillfällig behandling (vid annan sjukdom eller medicinering med glukokortikoider) Behandlingssvikt vid peroral antidiabetisk terapi Hos patienter med otillfredsställande metabolisk kontroll trots adekvat kostbehandling och optimala doser av perorala antidiabetika bör insulin övervägas så snart tillfälliga och/eller behandlingsbara orsaker till hyperglykemin uteslutits, till exempel infektion eller annan endokrin sjukdom. Patienterna kan grovt indelas i två grupper: 1. De med insulinbrist och låga C-peptidvärden (se faktaruta) 2. De med normala eller förhöjda insulinnivåer. Faktaruta Serum-C-peptidbestämning vid diagnostik av insulinbrist När behandlingsmål inte uppnås trots optimal terapi kan C-peptidanalys användas som ett komplement till klinisk bedömning av insulinbehov. Sannolikt föreligger insulinbrist vid nedanstående värden: Tid för provtagning Fastevärde Serum C-peptid <0,3 nmol/l 6 min efter glukagon (0,5 mg i.v.) <0,7 nmol/l 1-2 timmar efter måltid <0,7 nmol/l
Insulinbehandling är av värde hos patienter med otillfredsställande blodglukoskontroll trots kvarstående betydande endogen insulinproduktion. Det finns idag inga hållpunkter för att exogent insulin ökar progression av ateroskleros. Inte sällan insätts insulinbehandling allt för sent i relation till det uppkomna behovet. Många gånger missuppfattas patientens smygande symtom på hyperglykemi, såsom slöhet, trötthet, apati, depression och yrsel och sambandet klarnar först då den metaboliska rubbningen korrigerats och symtomen försvunnit. Primär behandling Vid debut av diabetes mellitus hos vuxna kan insulinbehandling övervägas om diabetessymtomen är betydande, vilket vanligen innebär blodglukos överstigande 15-20 mmol/l. Hos ett fåtal patienter föreligger vid sjukdomsdebuten ett hyperglykemiskt, hyperosmolärt, ickeketotiskt syndrom. Detta är ett allvarligt tillstånd, som kräver intensivvård med bland annat insulinterapi. När tillfredsställande metabolisk kontroll erhållits kan inte sällan insulinbehandlingen hos dessa patienter ersättas med kostbehandling eller kost och perorala antidiabetika. Tillfällig behandling Vid vissa tillstånd krävs ibland tillfällig insulinbehandling, till exempel vid infektion, akut kardio- och cerebrovaskulär sjukdom, kirurgiska ingrepp, fotsår med eller utan hotande gangrän och behandling med glukokortikoider. Behandlingsregimer med insulin Valet av regim är individuellt. Det saknas dokumentation som visar fördelar för någon av de olika regimerna när det gäller att sänka HbA 1c. Kombinationsbehandling med metformin och insulin leder till minst viktuppgång. Blodglukosprofilen under dygnet avgör valet av regim. För rutinbruk finns inga dokumenterade kliniska fördelar med de nya insulinanalogerna; däremot kan det föreligga patientpreferens för dessa. Patienter som får insulin har per definition en mer svårbehandlad diabetes.
Nedanstående tabell visar en del faktorer som har betydelse för val av insulinregim och enkla sätt att kartlägga dessa Faktorer av betydelse Mål för metabolisk kontroll Grad av insulinbrist Graden av övervikt och bålfetma Kartläggs med HbA 1c Fastande C-peptid <0,3 nmol/l vid samtidig hyperglykemi, betyder allvarlig insulinbrist. Vanligen betydande insulinresistens vid BMI >30 kg/m 2 eller WHR >0,85 (kvinnor) eller 1,0 (män) Konsekvens för val av regim Se tabell Användning av snabbverkande insulin oftast nödvändig Kombinationsbehandling med metformin möjliggör lägre insulindoser och motverkar viktökning Blodglukos dygnsprofil Egenmätning före och två timmmar efter måltid visar om det föreligger väsentlig fastande eller postprandial hyperglykemi Fastande hyperglykemi behandlas bäst med NPH-insulin till natten. Uttalad post-prandial blodglukosökning behandlas bäst med snabbverkande insulin, eventuellt SU på morgonen Samtidig sjuklighet Olika sjukdomar kan ha betydelse för valet av regim, till exempel: fysiska/psykiska funktionsinskränkningar, angina pectoris, etc Om hemsjukvården ger injektionerna bör man välja så få doser som möjligt. Vid koronar hjärtsjukdom bör hypoglykemi undvikas Klicka här för att se: Tabell. Några förslag på insulinregimer Låg startdos rekommenderas (till exempel:en kvällsdos NPH insulin som motsvarar fastande morgonglukos vid fastande morgonglukos 8 mmol/l, börja med 8 E NPH insulin till natten) och låt patienten justera dosen själv utifrån följande riktningslinjer: Ge första dosen på mottagningen. Be patienten mäta fastande morgonglukos dagligen den första tiden. Kvällssdosen ökas var tredje dag med 4 E om morgonglukos är >10 mmol/l och med 2 E när morgonglukos är 8-10 mmol/l. När man börjar få kontroll på morgonglukos kan man öka daginsulinet och patienten bör då mäta blodglukos före och två timmar efter måltid. Tag kontakt med patienten efter en till tre dagar, därefter varje vecka tills behandlingsmålet har nåtts.
Övrig farmakologisk behandling vid typ 2 diabetes Kontroll av de kardiella riskfaktorerna lipidrubbning och hypertoni utgör en angelägen del av det kliniska omhändertagandet av patienter med typ 2 diabetes. Med moderna behandlingsalternativ kan en sådan behandling lättare leda till uppsatta mål än enbart behandling av hyperglykemin och med en relativt sett större effekt på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet. Kunskapsunderlaget medger idag mer precisa rekommendationer samt värdering av potentiella läkemedelseffekter än vad som tidigare varit fallet. Trots detta måste klinikern fortfarande använda sig av tolkningar av studieresultat från vissa patientgrupper för att bedöma värdet av behandling även för andra grupper, till exempel med annorlunda åldersintervall eller könsfördelning. Behandling av blodfettsrubbningar vid typ 2 diabetes Diagnostik och riskvärdering En majoritet av patienter med typ 2 diabetes får tidigt en rubbning i lipidomsättningen. Den utgör en del av sjukdomsprocessen och är en starkt bidragande orsak till den förhöjda risken för makrovaskulär sjukdom, framför allt ischemisk hjärtsjukdom. Denna blodfettsrubbning består av en karakteristisk dyslipidemi, i form av förhöjda triglycerider samt minskade nivåer av HDLkolesterol, samt av en ökning av små aterogena LDL-kolesterolpartiklar. Plasmalipider bör därför regelbundet mätas hos patienter med typ 2 diabetes, vanligen en gång per år och då omfatta bestämning av totalkolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol samt triglyceridnivåer. I en epidemiologisk studie från Finland har man funnit belägg för att risken för hjärtdöd samt kardiovaskulär sjukdom hos typ 2 diabetiker är lika stor som med den hos icke-diabetiker med genomgången hjärtinfarkt, åtminstone upp till 70 års ålder. Denna ökade risk hör samman med den beskrivna lipidrubbningen, vilket även stöds av observationsdata från England på medelålders patienter med typ 2 diabetes (UKPDS). Behandlingsstrategi Farmakologisk lipidbehandling bör övervägas hos flertalet patienter med typ 2 diabetes och grundas på en värdering av total kardiovaskulär risk. Behandlingsindikationen stärks vid förekomst av ytterligare riskfaktorer, framför allt hypertoni, rökning, mikroalbuminuri samt bukfetma. Känd hjärt-kärlsjukdom hos patienten utgör en ännu mer tvingande indikation för lipidkontroll (sekundärprevention). Vid värden på totalkolesterol >5,0 mmol/l samt LDL-kolesterol >3,0 mmol/l är behandling som regel motiverad och bör övervägas. Indikationen stärkes ytterligare av ett lågt HDL-kolesterol (<1,0 mmol/l), förhöjd kvot totalkolesterol/hdl-kolesterol (>4,0) samt förhöjda triglycerider (>2,0 mmol/l), fynd som är vanligt förekommande som del av den metabola rubbningen vid typ 2 diabetes. Hos äldre patienter över 75 år är beslutsunderlaget för ställningstagande till behandling mindre säkert, på grund av brist på interventionsstudier. Målet för behandling av blodfetterna är totalkolesterol <5,0 mmol/l samt LDL-kolesterol <3,0 mmol/l. I har Norsk Selskap for Almenmedisin (NSAM) angett totalkolesterol/hdl-kvot <4 som mål för behandling. Som regel kan inte en optimal behandling av hyperglykemin åstadkomma tillräckligt goda effekter på lipidrubbningarna. Speciellt för HDL-kolesterol är det svårt att uppnå de uppställda målen även om triglyceridnivåerna kan förbättras.
Tillägg av ASA spelar en stor roll för kardiovaskulär prevention hos patienter med typ 2 diabetes, med eller utan lipidrubbning, och bör tidigt övervägas inom ramen för behandlingsstrategin (se nedan). Terapival Förbättrad livsstil Icke-farmakologisk behandling i form av framför allt ökad fysisk aktivitet, rökstopp och kostförändringar kan förbättra lipidprofilen och minska den absoluta kardiovaskulära risken. Viktreduktion kan även förbättra lipidprofilen, men dokumentationen är hittills bristfällig vad gäller att med denna åtgärd minska kardiovaskulär morbiditet och mortalitet. Blodlipidsänkande läkemedel Som förstahandsmedel rekommenderas statiner (varav pravastatin och simvastatin har dokumentation i sekundärpreventiva studier med effekter på morbiditet och mortalitet). Ett alternativ är behandling med fibrat (gemfibrozil) hos patienter med lågt HDL-kolesterol och förhöjda triglycerider, till exempel efter hjärtinfarkt. Vid otillräcklig effekt kan en kombinationsbehandling med statin och fibrat övervägas. De tidigare farhågorna om frekventa biverkningar i form av myosit vid kombinationsbehandling har inte kunnat bekräftas i interventionsstudier. Man bör dock iaktta ökad försiktighet vid behandling av äldre patienter där dessa sidoeffekter är mer frekventa. Som ett alternativ till fibrat kan behandling med omega-3 fettsyra (n 3) prövas i doser om 1-2 g dagligen för att sänka triglyceridnivåerna. Övriga läkemedel Låga doser acetylsalicylsyra (75 mg ASA) har visat sig vara av värde för kardiovaskulär sekundärprevention hos typ 2 diabetiker, liksom hos icke-diabetiker. Den primärpreventiva effekten av ASA är däremot inte helt klart dokumenterad. Behandling är därför indicerad vid sekundärprevention eller vid förekomst av ytterligare riskfaktorer. Östrogenbehandling kan ge symtomreduktion av klimakteriella besvär hos diabetiker men har däremot inga belagda positiva sekundärpreventiva effekter trots gynnsamma effekter på blodfetterna och eventuellt på glukosmetabolismen. Behandling av blodtrycksstegring vid typ 2 diabetes Diagnostik och riskvärdering Förhöjt blodtryck är en välbelagd riskfaktor för såväl makrovaskulär samt mikrovaskulär sjukdom hos typ 2 diabetiker. Blodtrycket bör mätas minst två gånger årligen, antingen i liggande eller i sittande efter 5-10 minuters vila. Mätningen bör göras två gånger med en armmanschett av lämplig storlek och medelvärdet för blodtrycket noteras i journalen. Ambulatorisk blodtrycksmätning kan utgöra ett komplement vid utredning, diagnostik och behandlingsutvärdering hos patienter med typ 2 diabetes. Hemblodtrycksmätning kan användas av motiverade patienter och kan öka deras engagemang för sin egen blodtryckskontroll efter insatt behandling, men bör värderas i förhållande till andra kliniska metoder för bedömning av terapisvar.
Förekomst av mikroalbuminuri indikerar inte bara hotande njurskada utan också framför allt en ökad kardiovaskulär risk hos dessa patienter. Därför är årlig mikroalbuminuriscreening en viktig del i den allmänna riskfaktorvärderingen. Hos äldre patienter kan tolkningen försvåras genom effekter på albuminutsöndringen av andra sjukdomar. Hos dessa patienter kan bestämning av makroalbuminuri med teststicka vara tillfyllest. Ställningstagande till behandling bör grundas på samråd med patienten och en bedömning av patientens absoluta kardiovaskulära risk där blodtrycket utgör en delkomponent av den totala risken. Värdet av strikt blodtryckskontroll för prevention av hjärt-kärlsjukdom hos hypertensiva typ 2 diabetiker har nu dokumenterats i stora randomiserade behandlingsstudier. I en engelsk studie (UKPDS) gällde denna preventiva effekt även försämring av retinopati som mått på ögonpåverkan. Ett problem som kan lägga hinder i vägen för att uppnå blodtrycksmålet vid behandling av äldre patienter är förekomst av ortostatiskt hypotension eller yrsel/ostadighetskänsla. Behandlingsstrategi Individens ålder, aktuellt blodtryck och förändring av detta blir vägledande för när blodtrycksbehandling skall starta och var målet för uppnått blodtryck skall ligga. Antihypertensiv behandling bör insättas vid stigande blodtryck och särskilt vid samtidig mikroalbuminuri. Om mikroalbuminuri saknas bör blodtrycksbehandling övervägas vid ett diastoliskt blodtryck >85 mm Hg och/eller ett systoliskt blodtryck >140 mm Hg vid upprepade mätningar. Strikt blodtryckskontroll vid typ 2 diabetes är därför utan tvekan målet medan behandlingsvalet för att nå dit blir en i sammanhanget sekundär fråga. Faktorer som patientens ålder och övriga sjukdomar får dock avgöra målblodtrycket och därmed graden av behandlingsintensitet. Vid förekomst av konstant mikroalbuminuri är blodtrycksmålet <130/80 mm Hg hos patienter under 75 år. Även isolerad systolisk hypertoni utgör en självständig riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom och medför ställningstagande till behandling. Terapival Förbättrad livsstil Icke-farmakologisk behandling i form av framför allt fysisk aktivitet och saltrestriktion kan sänka blodtrycket hos många patienter. Överkonsumtion av alkohol bör undvikas på grund av blodtryckshöjande effekter. Värdet av viktminskning för blodtrycksreduktion är mindre väl belagt vid typ 2 diabetes, varför viktstabilitet kan utgöra ett mål för majoriteten av patienter ur blodtryckssynpunkt. Läkemedelsbehandling Blodtryckssänkning framstår allmänt sett som viktigare än val av specifikt läkemedel för att minska risken för hjärt-kärlsjukdom och/eller mikrovaskulära komplikationer. Oavsett val av insatt förstahandsmedel innebär det fortsatta förloppet oftast att kombinationsbehandling med två eller flera läkemedel blir aktuell. Vid val av farmaka finns idag belägg för att flera olika läkemedel kan vara användbara, ofta brukade i kombination för att uppnå synergistiska effekter på blodtrycket och med mindre biverkningar. Tiazider (klortalidon, hydroklortiazid, bendroflumetiazid) i låg dos samt kalciumantagonister av dihydropyridintyp (nitrendipin: motsvarande nifedipin) har dokumenterad effekt främst bland äldre patienter med systolisk och/eller diastolisk hypertoni. Effekten av diuretika (tiazider, tiazid+kaliumsparare) har även dokumenterats i studier av patienter mellan 50 och 74 år med diastolisk hypertoni. Dessutom har en kalciumantagonist av bensoetiazepintyp (diltiazem) och en
av dihydropyridintyp (nifedipin) dokumenterats ha en likvärdig effekt som behandling med betareceptor blockerare och diuretika. Vid samtidig typ 2 diabetes och diastolisk hypertoni har selektiva beta-receptorantagonister (atenolol, metoprolol) och ACE-hämmare (kaptopril, enalapril, lisinopril, ramipril) en dokumenterad effekt hos både äldre och medelålders patienter. Metabola effekter av beta-receptorantagonister som viktuppgång och störd glukosmetabolism medför att samtidig behandling med antidiabetiska läkemedel kan behöva skärpas. Hos patienter med typ 2 diabetes och mikroalbuminuri blir blodtryckskontrollen än mer angelägen och målet för behandlingen bör då vara ett blodtryck <130/80 mm Hg. Detta kräver som regel kombinationer av blodtrycksläkemedel. ACE-hämmare kan här vara av särskilt värde genom specifikt njurprotektiva egenskaper. Vid biverkningar i form av rethosta kan behandling med angiotensin-ii-receptorblockerare utgöra ett alternativ. Ytterligare klinisk dokumentation för denna preparatgrupp är emellertid önskvärd, eftersom studier avseende effekt på morbiditet och mortalitet saknas. Faktaruta Använda förkortningar OGTT= oral glucose tolerance test LADA = latent autoimmune diabetes in adults GAD = glutamic acid decarboxylase
Deltagarförteckning Behandling av typ 2 diabetes Professor Ulf Adamsson Danderyds sjukhus Medicinkliniken 182 88 Danderyd Professor Carl-David Agardh Universitetssjukhuset MAS Endokrinologiska kliniken 205 02 Malmö Overlege Sylvi Aanderud Haukeland sykehus Medisinsk avdeling 5021 Bergen Professor Hans Arnqvist Universitetssjukhuset GE-kliniken 581 85 Linköping Professor Björn Beermann Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor Christian Berne Akademiska sjukhuset Medicinkliniken 751 85 Uppsala Overlege Kåre Birkeland Aker sykehus Hormonlaboratoriet 0514 Oslo Distr läk Hördur Björnsson Heilugæslustöð Kópavogs Hagasmára 5 200 Kópavogi Island
Info sekr Christina Brandt Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Senior rådgiver William Bredal Statens legemiddelkontroll Sven Oftedals vei 6 0950 Oslo Ass leger John Cooper Sentralsykehuset i Rogaland Medisinsk avd 4003 Stavanger Överläkare Mats Eliasson Sunderby Sjukhus Medicinkliniken 971 80 Luleå Överläkare Jan Eriksson Norrlands Universitetssjukhus Medicinkliniken Diabetesenheten 901 85 Umeå Professor Valdemar Grill Regionsykehuset i Trondheim Endokrinologisk seksjon Medisinsk avd 7006 Trondheim Professor Kristian Hanssen Aker sykehus Endokrinologisk avd 0514 Oslo M.Sc Freddie Henriksson Centrum för hälsoekonomi Handelshögskolan i Stockholm Box 6501 113 83 Stockholm
Overlege Trond G Jenssen Rikshospitalet Med avd 3 Nyre 0027 Oslo Distr läk, med dr Staffan Lindeberg Vårdcentralen Björkvägen 3 275 23 Sjöbo Overlege Steinar Madsen Statens legemiddelkontroll Sven Oftedals vei 6 0905 Oslo Docent Peter Nilsson Universitetssjukhuset MAS Inst för medicin, kirurgi och ortopedi Avd för medicin 205 02 Malmö Konsulent Heidi Reinnel Statens legemiddelkontroll Sven Oftedals vei 6 0905 Oslo Professor Ulf Smith Sahlgrenska Universitetssjukhuset Institutionen för invärtesmedicin 413 45 Göteborg Allm praktiker Bernt Stueland Langnes legesenter AS Heiloveien 6 9015 Tromsø lege Hege Thoresen, SLK Medisinsk avdeling Sven Oftedals vei 6 0950 Oslo Distr läk, med dr Jonas Tovi Hornstulls vårdcentral Hornsgatan 133 117 28 Stockholm
Overlege Serena Tonstad Ullevål sykehus Klinikk for forebyggande medisin Avd for preventiv kardiologi 0407 Oslo Dr Ingrid Trolin Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Apotekare Cecilia Ulleryd Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor Bengt Vessby Inst för folkhälso- och vårdvetenskap Geriatrik Box 609 751 25 Uppsala Professor Claes-Göran Östenson Karolinska sjukhuset Kliniken för endokrinologi och diabetologi 171 76 Stockholm