Torsdag 16.00-16.50 Antikoagulation till äldre med förmaksflimmer warfarin eller nya perorala medlen, NOAK? Anders Hernborg, specialist allmänmedicin och internmedicin, Region Halland. 1 Frågor vad gäller förmaksflimmer, antikoagulantia (nya och warfarin) och hög ålder Hur många har förmaksflimmer i Sverige? Åldersfördelning? Tysta flimmer? Hur stor är risken för stroke utan profylaktisk behandling? Vilken vinst innebär högkvalitativ antikoagulation vid förmaksflimmer? Vilka risker innebär antikoagulation? Är ASA ett bra alternativ till antikoagulation, speciellt till äldre? Skiljer sig vinsten och risken påtagligt om man väljer warfarin eller någon av de nya orala antikoagulansmedlen (NOAC)? Och när det gäller äldre? Vilka är fördelarna och nackdelarna med de nya jmf med warfarin? Vilka är kontraindikationerna för antikoagulantia, speciellt för de äldsta? 2
SVAR! vad gäller förmaksflimmer, antikoagulantia (nya och warfarin) och hög ålder Inte 100 000 utan snarare 200-300 000 i Sverige har förmaksflimmer, permanent eller paroxysmalt, symtomgivande eller tyst Risken för stroke är i genomsnitt ca. 5 ggr större vid förmaksflimmer. Ca 1/5 av alla ischemiska stroke är kardiella embolier från FF. Ökar m åldern. Risken lika stor vid intermittent förmaksfimmer. Årliga risken för stroke v FF ca. 8-12 % (1-20%) utan behandling med antikoagulantia (AK). Ca 1,5-3 %/år med AK, minskning med 2/3. Ca. 2-3 %/år major bleeding på warfarin el. NOAC. Intrakraniell blödn 0,75 %/år (lägre m NOAC än med warfarin). ASA är ett dåligt alternativ som strokeprofylax vid FF. Möjligen påverkar inte ASA de kardiella embolierna alls. De NYA orala antikoagulantia (NOAK) har vissa fördelar och vissa nackdelar jmf med warfarin. Den viktiga frågan är AK eller inte AK, inte frågan Warfarin eller NOAK (dabigatran, rivaroxaban, apixaban). Bara personer som bedömts klara en warfarin-behandling har varit med i studierna. Valet skiljer sig inte påtagligt om pat. yngre eller äldre. 3 Hur många har förmaksflimmer i Sverige? Varierande siffror Menar man permanenta eller paroxysmala? 100 000 180 000 SBU Alert: Dabigatran föratt förebygga stroke vidförmaksflimmer, 2011 Socialstyrelsen: Komplettering av nationella riktliner för hjärtsjukvård, 2011 4
307.476 Siffrorna exklusive pat. med FF som ej fått diagnosen registrerad i sjukhusanknuten vård. fick flimmerdiagnos I48, (permanenta och paroxysmala) 1 juli 2005 31 dec 2010 98.335 I Si i Sverige enl Leif Friberg 2012 av dem avled före 31 dec 2010 209.141 punktprevalens Antal levande kända 31 dec 2010, en minimisiffra! 5 Prevalens av förmaksflimmer i olika åldrar i Sverige 2005-2010 (Friberg). Diagnos ICD I489, registrerade i slutenvård och sjukhusanknuten öppenvård. 307 500 st 2,9% av vuxna befolkningen ( 20 år) 6
Andel personer i olika åldrar i Sverige som har förmaksflimmer 7 Andel waranbehandlade FF i olika åldrar I Sverige (L Friberg) 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105 8
70% 60% Åldersfördelning personer MED FF 50% 40% 46% 30% 37% 20% 10% 0% 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 85 90 95 100+ 9 Ischemiska stroke/100 riskår 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Årlig risk (%) för stroke vid stigande CHADS 2 -score, utan AK 0,9 1,3 2,8 Män Kvinnor CHADS2 Hjärtsvikt = 1p Hypertoni = 1p Diabetes = 1p 75 år = 1p Haft hjärninfarkt/tia = 2 p p=0,001 0 4,0 p<0,0001 1 5,0 7,1 p<0,0001 2 7,4 p=0,003 3 8,3 CHADS2 poäng 10,9 p=0,027 4 12,0 13,1 12,4 p=0,38 5 13,5 p=0,21 6 15,4 10 Friberg et al. BMJ. 2012;344:e3522.
CHADS2 Svikt 1p Hypertoni 1p 75 år 1p Diabetes 1p Hjärninfarkt/TIA =2p 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Årlig risk för hjärninfarkt (I63) 0 1 2 3 4 5 6 CHA2DS2Vasc SomCHADS2 plus: 65-74 år 1p Vaskulärsjukdom 1p Kvinna 1p 75 år =2p 16 12 10 8 6 4 2 0 Årlig risk för hjärninfarkt (I63) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 Waranbehandling och strokerisk, Sverige (n=307.476) 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 CHA2DS2-VASc score 12
AndelASA vid FF och olika CHADS 2 SCORE isverige (L Friberg) 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 13 Stroke-utfall. ASA mot placebo vid förmaksflimmer. Metaanalys 6 studier 14
Relativ riskminskning för alla typer av stroke vid FF Waranjmf m placebo, metaanalys av 6 studier. Antikoagulation minskar med ca 2/3 relativt -65 % 15 Patienter som ej kan/vill Waranbehandlas. ASA? Apixaban -jämfört med ASAvid FF ESC-presentation2010 16
Halvering av strokerisken. utan fler stora blödningar! ESC-presentation2010 17 Waran jämfört md ASA 18
BAFTA-studien, FF warfarin vs. ASA i primärvård, Lancet 2007 Background Anticoagulants are more effective than antiplatelet agents at reducing stroke risk in patients with atrial fibrillation, but whether this benefit outweighs the increased risk of bleeding in elderly patients is unknown. Methods 973 patients > 75 yrs (mean age 81 5 years, SD 4 2) with AF recruited from primary care and randomized to warfarin or aspirin (75 mg/d). Follow-up was 2,7 years (SD 1,2). Findings There were 24 primary events (21 strokes, two other intracranial haemorrhages, and one systemic embolus) in people assigned to warfarin and 48 primary events (44 strokes, one other intracranial haemorrhage, and three systemic emboli) in people assigned to aspirin (yearly risk 1 8% vs 3 8%, relative risk 0 48, 95% CI 0 28 0 80, p=0 003; absolute yearly risk reduction 2%, 95% CI 0 7 3 2). Yearly risk of extracranialhaemorrhagewas 1 4% (warfarin) versus 1 6% (aspirin) (relative risk 0 87, 0 43 1 73; absolute risk reduc on 0 2%, 0 7 to 1 2). Interpretation These data support the use of anticoagulation therapy for people aged over 75 who have atrial fibrillation, unless there are contraindications or the patient decides that the benefits are not worth the inconvenience. 19 INR-värde med warfarin och risk för hemorragiskresp. ischemiskstroke 20
Blödningsrisk med dosjusterat Warfarin (% per år) STUDIE: TTR Major Intrakraniell Fatal ACTIVE W 57-62 2,2 0,4 0,3 SPORTIF III (EUR) 66 1,8 0,4 0,3 SPORTIF V (US) 68 3,1 0,4 RELY 64 3,4 0,7 BAFTA - 1,9 0,7 ROCKET AF 58 3,4 0,7 ATRIA - 0,6 Blödningsrisk intrakraniell blödning med/utan dosjusterat Warfarin Bakgrundsfrekvens Skillnad 0,25% per år Singer, D. E., Y. Chang, et al. (2009). "The net clinical benefit of warfarin anticoagulation in atrial fibrillation." Ann Intern Med 151(5): 297-305. NNH blir ca 400 st per år, motsv. ca 80 över 5 år
Risk för fall kontraindikation för AK? Persons taking warfarin must fall about 295 times in 1 year for warfarin not to be the optimal therapy Man-Son-Hinget al,arch InternMed. 1999;159:677-685 23 Data från Auricula-registret visar att warfarin fungerar minst lika bra hos äldre Tid inom terapeutiskt intervall (TTR) 2010 uppdelat på ålderskategorier Andel tid inom terapeutiskt behandlingsintervall (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 <20 >90 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 Endast patientermed målinr2-3inkluderadesamt första 4veckorna borttagna Ålder Baseratpå drygt 2miljoner waranordinationer Fr Leif Friberg 24
Att inte behandla alls är det dyraste alternativet Kostnaden ikronorperpatient och år Ingen behandling Trombyl Dåligt kontrollerat Waran Väl kontrollerat Waran 38 541 kr 26 298kr 21 548 kr 11 380 kr Kostnaden för förmaksflimmer iöstergötland Thomas Davidson, Lars-Åke Levin, CMT Rapport 2006:5 Institutionen för Hälsa och Samhälle, Linköpings Universitet 25 Man har beräknat att om 80 % av alla i Sverige med förmaksflimmer fick profylax med antikoagulantia så skulle vi kunna förhindra ca 5 000 strokevarje åroch ca 3,3 miljarderkronor skullekunnasparas 26
NOAK Nya orala antikoagulantia Dabigatran (PRADAXA ) Rivaroxaban (XARELTO ) Apixaban (ELIQUIS ) Edoxaban (coming soon ) 27 Dabigatran (RE-LY) Rivaroxaban (Rocket-AF) Apixaban(ARISTOTLE) Mekanism Oral trombinhämmare Oral faktor Xa-hämmare Biotillgänglighet 6 % 60-80 % 50 % Hållbarhet EJ APODOS! (fuktkänsliga) Halveringstid 12-17 tim 5-13 tim 9-14 tim Utsöndring 80 % renal 2/3 lever, 1/3 renal ¾fekal, ¼ renal Dosering FF 150 mg x 2 20 mg x 1 5 mg x 2 Dos vid GFR<50? EJ v GFR<30! 110 mg x 2 även v ålder >80 år! Anmärkningar Tarmresorption ph-beroende minskad om samtidig PPI-med. Ökad blödn.riskom samtidigt verapamil/amiadarone/ketokonazole Typ av studie 15 mgx1 om GFR 15-49 2,5 mg x2 om krea>133 och >80år eller vikt <60kg ELLER GFR 15-30 ml/min Högre nivåer vid njur- och leverinsuff. Lägre upptag fastande, bör tas efter matintag. Antal studiepatienter 18 111 14 264 18 201 Uppföljningstid, snitt 2,0 år 1,9 år 1,8 år Randomiserade grp Baseline patienter Oblindat warfarin vs. Blindade doser av dabigatran (110mg o 150 mgx2) Dubbelblint warfarin vs. rivaroxaban 20mgx1 Dubbelblint warfarinvs. Apixaban 5 mgx2 Ålder 71,5±8,7 år (SD) 73år(65-78)[median,range] 70 år (63-76) Manligt kön 63,6 % 61,3 % 64,5 % CHADS 2 (medel) 2,1 3,5 2,1 28
RE-LY, ROCKET-AF och ARISTOTLE Tre stora jämförande studier med dabigatran, rivaroxaban och apixaban mot warfarin (INR 2,0-3,0), vardera ca 15-20 000 patienter Stora skillnader i TTR (Time in Therapeutic Range) i warfarinarmen i olika länder; Sverige unikt god Waran-skötselkvalitet Inga avgörande skillnader i effekt (antal ischemiska stroke) eller i allvarliga blödningar, men SIGNIFIKANT FÄRRE INTRAKRANIELLA BLÖDNINGAR MED NOAC. RRR ca 50 %, ARR ca 0,25%/år (NOAC ca 0,25%/år mot warfarin 0,50 %/år) 29 RE-LY-studien, dabigatran TTR = Time in Theurapeutic Range = andel av tiden som INR ligger inom intervallet 2,0-3,0 30
TIR fr Auricula-registret 2011 olika svenska AK-mottagningar inkl. fr primärvård 31 32
Subgroups for Stroke and Systemic Embolism (2 of 2) Subgroups for Major Bleeding (1 of 2)
Subgroups for Major Bleeding (2 of 2) Mitt tillägg denna bild /AH
På y-axeln andel över tid som får ischemisk stroke el systemisk emboli t ex Mexico, Peru t ex Sverige, Norge tex Mexico, Peru tex Sverige, Norge 38
Godkända indikationer Sverige Dabigatran(Pradaxa): Strokeprofylax vid FF, behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna Rivaroxaban(Xarelto): Strokeprofylax vid FF, behandling av DVT/LE, förebyggande av återkommande DVT/LE hos vuxna; efter akut koronart syndrom (komb m trombocythämmare) hos vissa patienter (ej förmån) Apixaban(Eliquis): Strokeprofylax vid FF, behandling av djup ventrombos/lungemboli och profylax av recidiv. DVT och lungemboli hos vuxna Läkemedelspris: Warfarin (Waran) 2 tabl ca 1,75 kr/dag 640 kr/år Dabigatran (Pradaxa) 150 mgx2 20,82 kr/dag, 7 600 kr/år Rivaroxaban(Xarelto) 20 mgx1 20,82 kr/dag 7 600 kr/år Apixaban(Eliquis) 5 mgx2 20,82 kr/dag 7 600 kr/år 39 Fördelar o nackdelar warfarin (jmf NOAC) Fördelar Stor erfarenhet God kvalitet i Sverige, TTR Monitorering ger exempellöst hög följsamhet Antidot vid blödning finns Kan mäta graden av antikoagulation (INR) Kan användas vid njurinsuff. Nackdelar Fler intrakraniella blödn Flertal interaktioner m mat o läkemedel Metabolismen varierar genetiskt Krav på regelbunden monitorering Dåligt rykte? Råttgift 40
Fördelar o nackdelar NOAC (jmf warfarin) Fördelar Färre intrakraniella blödn. Monitorering krävs ej Få interaktioner Enklare Fördelarna större jmf med warfarinom dålig warfarinservicekvalitet Nackdelar Ingen antidot vid blödning Ingen monitorering -> sämre följsamhet? Konsekvenser? Kan inte mäta graden av antikoagulation som Waran Risker vid njurinsuff. (dabigatran o rivaroxaban) Biverkn. som leder till avbrott (dabigatran) Okunskap om långtidssäkerhet Högre pris 41 42
43 44
45