Föreläsningskompendium

Psykofarmakologi* Farmakologi Vård vid specifika sjukdomstillstånd IV, 15 hp Biomedicin och allmänfarmakologi Sjuksköterskeprogrammet termin 5 Föreläsningskompendium * läran om läkemedels verkan på psykiska funktioner och sjukdomar Kompendiet är upphovsrättsskyddat material (20110131) Stig Jacobsson Farmakologi & klinisk neurovetenskap Umeå universitet

medel inverkande på de psykiska funktionerna euroleptika (g. neuron ~ nerv lepsis ~ gripande) Psykoanaleptika (g. psyche ~ själ analeptikos ~ uppfriskande) Sedativa (l. sedare ~ lugna) Ataraktika (g. ataraxi ~ själens ro, sinneslugn) Anxiolytika (l. anxius ~ ängslig g. lyein ~ lösa) Hypnotika (g. hypnos ~ sömn) antipsykotiska medel och litium antidepressiva medel psykostimulantia medel vid demenssjukdomar lugnande medel ångestlösande/dämpande medel sömnmedel Antipsykotiska läkemedel Känna till dopaminhypotesen vid schizofreni. Kunna likheter samt skillnader i verkningsmekanism och effekter mellan klassiska och atypiska antipsykotiska läkemedel. Kunna de viktigaste biverkningarna av antipsykotiska läkemedel och hur de kopplas till effekterna på dopaminreceptorer och andra receptorer. Antidepressiva läkemedel Känna till monoaminhypotesen vid förstämningssjukdomar. Kunna beskriva de förmodade bakomliggande verkningsmekanismerna för både effekt och biverkningar hos de antidepressiva medel som huvudsakligen används idag (SSRI/SRI och TCA). Litium Känna till litiums användningsområden, samt de problem som följer ett litet terapeutiskt index. Bensodiazepiner Kunna redogöra för bensodiazepiners huvudsakliga användningsområden, verkningsmekanism och effekter, samt främsta skillnaden mellan olika bensodiazepinpreparat. 2

Symtomgrupp 1: Positiva symtom utåtriktade, utöver normalbeteende, t ex tankestörningar stopp i tankebanor, tankepåsättning, tanketrängsel, ordnybildningar, ordsallad jagstörningar oskarp gräns mellan det egna jaget och omvärlden, tankeutbredning vanföreställningar t ex kroppsliga förändringar, förföljelseoch kontrolleringsideér, grandiositet hallucinationer främst hörselhallucinationer med en eller flera röster som diskuterar, kommenterar, beordrar personen. Taktil, smak, och lukt, och synhallucinationer förekommer mer ovanligt ångest, oro Symtomgrupp 2: egativa symtom inåtvända, saknas i normalt beteende, t ex slöhet, tröghet, apati, passivitet, initiativ och viljelöshet social dysfunktion, tillbakadragenhet och isolering bristande hygien Symtomgrupp 3: Kognitiva symtom störningar i förmåga att processa tankar, t ex svårighet att hantera information och stimuli sämre uppmärksamhet, koncentration, och (arbets)minne oförmåga att fatta beslut 3

FARMAKOLOGI Framlades av farmakologen Arvid Carlsson, som fick obelpriset i medicin/fysiologi år 2000 Substanser som frisätter dopamin i hjärnan (t ex amfetamin) och D 2 receptoragonister som apomorfin och bromokriptin ger schizofreniliknande symtom som paranoia och stereotypt beteende. Dopaminantagonister och substanser som blockerar upptag av dopamin i neuronala vesiklar (reserpin) dämpar positiva symtom. De flesta läkemedel mot schizofreni dämpar dopaminaktiviteten starkt samband mellan antipsykotisk effekt och förmåga att blockera D 2 receptorer Vid schizofreni råder en överaktivitet i dopaminerga banor Dopaminreceptorer D 1 typ D 2 typ D 1 D 2 D 5 D 3 D 4 Presynaptisk terminal Dopamin Antipsykotika D 2 receptorer Postsynaptisk terminal 4

Mesokortikala banan igrostriatala banan Antipsykotika dämpar: 1. mesokortikolimibska banor reglerar emotionellt beteende antipsykotisk effekt Tuberoinfundibulära banan Mesolimbiska banan 2. nigrostriatala banan motorisk kontroll extrapyramidala biverkningar (EPS) 3. tuberoinfundibulära banan reglerar prolaktinutsöndring hormonella biverkningar Dämpar de positiva symtomen HÖGDOSPREPARAT (100tals mg) Fentiaziner, t ex klorpromazin (Hibernal, avreg. 2007) tioridazin (Mallorol, avreg. 2005) levopromazin (ozinan) alimemazin (Theralen) Dirty drugs, blockerar förutom D 2 receptorer, αadrenoceptorer, mach och H 1 receptorer. Används idag mest som lugnande eller sömnmedel. LÅGDOSPREPARAT (10tals mg) T ex haloperidol (Haldol) perfenazin (Trilafon) zuklopentixol (Cisordinol) Mer selektiva för D 2 receptorer och mindre sederande. Används förutom vid underhållsbehandling som akut ångestdämpande och för beteendekontroll 5

BIVERKIGAR RELATERADE TILL DOPAMIRECEPTORBLOCKAD Extrapyramidala symtom (EPS) Parkinsonism grovvågig tremor i extremiteter, långsamma rörelser, nedsatt mimik, ökad muskeltonus. Biperiden (Akineton) är ett antikolinergika som kan lindra EPS. Akut dystoni (ofrivillig muskelspänning) Ofrivilliga rörelser, spasm, utskjutande tunga, torticollis (~ nackspärr), oculogyr kris (ögongloberna ställs i en spastisk vinkel). Kan uppkomma i början av behandlingen eller vid hastig dosökning, men är reversibelt och försvinner när läkemedlet elimineras ur kroppen. Tardiva dyskinesier Svåra kroniska biverkningar efter långtidsbehandling (år decennier) Ofrivilliga rörelser i ansikte (grimaser, smakningar, tungrörelser), bål och extremiteter. Ofta irreversibelt och förvärras av utsättning eller dosminskning. Prolaktinfrisättning Kan ge gynekomasti och galaktorré. BIVERKIGAR EJ RELATERADE TILL DOPAMIRECEPTORBLOCKAD Hypotension (framför allt ortostatisk hypotension pga α 1 adrenoceptorblockad) Sedering (H 1 receptorblockad) Muntorrhet, obstipation, urinretention, ackomodationsstörning är exempel på antikolinerga biverkningar Viktökning (via 5HT 2C receptorblockad?) Malignt neuroleptikasyndrom (MS) Relativt ovanligt med feber, muskelstelhet, och förändrad mental status. Autonom instabilitet (oregelbunden puls och/eller blodtryck, takykardi, diafores). Kräver ofta intensivvård 10% dödlighet pga av komplikationer som lunginflammation, blodproppar, arytmi, rabdomyolys och akut njursvikt. 6

klozapin (Leponex) Modellsubstans för atypiska neuroleptika, men används främst vid terapiresistent schizofreni. Binder starkt till D 4 receptorer och svagt till D 2 receptorer, men har även stark bindning till 5HT 2 receptorer. Ger inga EPS i terapeutiska doser. Påverkar produktionen av vita blodkroppar vilket kräver regelbunden kontroll: leukocytos förhöjd halt vita blodkroppar, granulocytopeni/agranulocytos sänkt halt eller total brist på granulocyter. Metabola biverkningar (viktuppgång, insulinresistens, diabetes, hyperlipidemi och hjärt/kärlssjukdom). I det enskilda patientfallet är det främst biverkningsprofilen för respektive atypiskt neuroleptikum som avgör valet av läkemedel olanzapin (Zyprexa) ger inte samma problem med blodbilden. Stor risk för viktuppgång, metabol påverkan samt sedation. ziprasidon (Zeldox) används även vid bipolär sjukdom (lindrar de maniska symtomen). Mindre risk för viktuppgång och metabol påverkan. risperidon (Risperdal) kan orsaka prolaktinstegring och extrapyramidala symptom. quetiapin (Seroquel) har stor affinitet vid α 1 adrenoceptorer ger, ofta övergående, blodtryckspåverkan. I övrigt få biverkningar med begränsad risk för viktuppgång och metabol påverkan. 7

Skillnaden mellan klassiska och atypiska neuroleptika är att atypiska läkemedel: har högre affinitet till serotoninreceptorer verkar vara mer effektiva mot negativa symtom har mindre sederande effekt ger mindre extrapyramidala biverkningar ger mer metabol påverkan och viktuppgång aripiprazol (Abilify) utvecklad av Arvid Carlsson Verkar som partiell agonist vid dopamin D 2 och serotonin 5HT 1A receptorerer och antagonist vid serotonin 5HT 2 receptorer. Ger en egenstimulerande effekt på dopaminsystemet och normaliserad en för hög eller för låg aktivitet. Få biverkningar med liten risk för viktuppgång och metabol påverkan. Ingen prolaktinpåverkan. Möjlig kognitiv förbättring? I övrigt skiljer sig inte preparatet mycket från typiska och atypiska antipsykotika vad gäller behandlingssvar. 8

Känslor kan indelas i: Affekt relativt kortvarig reaktion på livshändelser, t ex eufori (förhöjt stämningsläge) eller dysfori (sänkt stämningsläge) Sinnesstämning mer långvarigt och har inte något påtagligt samband med yttre faktorer Förstämningssyndrom (mood or affective disorders) innebär tillstånd med förhöjd eller sänkt sinnesstämmning som inte går över utan består SÄKT STÄMIGSLÄGE Depression Sömnproblem, nedstämdhet, trötthet/energibrist, likgiltighet, motorisk hämning, minnesstörning, koncentrationsstörning, viktminskning. Dystymi Kvarstående/svårbehandlad nedstämdhet, minst 2 år. Ofta relaterat till personlighetsstörning svårbehandlat. Grundstämmning Enstaka episod Periodiskt förlopp Kroniskt tillstånd Upprymd Manisk Unipolär mani Hypertymi edstämd Depressiv Unipolär depression Dystymi Växlande Manisk eller depressiv Manodepressivt syndrom (bipolär sjukdom) Cyklotymi Omritad från Psykatri, 5:e utgåvan av JanOtto Ottosson, 2000, Liber HÖJT STÄMIGSLÄGE Hypomani Ofta sjukdomsinsikt. Ihållande (minst fyra dagar) förhöjt stämningsläge eller irritabilitet. Orsakar inte påtaglig funktionsnedsättning i arbetsliv eller socialt. Mani Oftast bristande sjukdomsinsikt och ofta del av bipolär sjukdom. Påtagligt förhöjt eller irritabelt stämningsläge med förhöjd självkänsla eller grandiositet. Minskat sömnbehov, snabba tankar och associationer, ökad och målinriktad aktivitet (arbete, skola, socialt eller sexuellt) vilket kan leda till omdömeslösa ekonomiska projekt. Olika behandlingar för unipolära och bipolära sjukdomar! 9

FARMAKOLOGI Monoaminer = serotonin, dopamin, noradrenalin och adrenalin Reserpin (Serpasil, ett avregistrerat läkemedel vid hypertensiv kris) tömmer presynaptiska vesiklar på monoaminer och ger depression. Antidepressiva läkemedel som monoaminoxidashämmare (MAOi; iproniazid 1957) och tricykliska antidepressiva (TCA; imipramin 1959) förstärker monoamintransmissionen. Vid depression råder en funktionell brist på monoaminer och vid mani råder ett funktionellt överskott på monoaminer Framlade 1965 av Joseph J. Schildkraut, psykiater serotonin eller noradrenalin Presynaptisk terminal Serotonin eller noradrenalinåterupptagstransportör (bärarprotein) serotonin eller noradrenalinreceptorer Återupptagshämmare Postsynaptisk terminal 10

FARMAKOLOGI Läkemedelsgrupp SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) SRI (serotonin noradrenaline reuptake inhibitors) RI (noradrenaline reuptake inhibitors ) α 2 adrenoceptorantagonister TCA (tricykliska antidepressiva) MAO (monaminoxidas)hämmare Blockerar återupptag av serotonin noradrenalin Övrigt blockerar förutom presynaptiska α 2 adrenoceptorer, serotonin 5HT 2 och 5HT 3 receptorer blockerar histaminreceptorer, acetylkolinreceptorer, α 1 adrenoceptorer blockerar enzymet som bryter ned bl a serotonin och dopamin sertralin (Zoloft) citalopram (Cipramil) escitalopram (Cipralex) fluoxetin (Fontex/Prosac) paroxetin (Seroxat/Paxil) fluvoxamin (Fevarin) Förstahandsalternativ vid öppenvårdsbehandling av lindriga och måttliga depressioner. Blockerar återupptaget av serotonin i nervceller vilket medför att en större mängd serotonin finns tillgängligt för signaltransmission i hjärnan. Ingen klinisk betydelsefull skillnad i effekt mellan olika preparat men viss skillnad i farmakokinetik (t ½ för fluoxetin är 14 dygn!) och biverkningsprofil. Typiska biverkningar är illamående och ångestförstärkning (ofta övergående), huvudvärk, svettningar, sömnstörningar, nervositet, tremor, asteni/trötthet, sexuell dysfunktion (anorgasm, minskad libido, ejakulationslatens) och viktökning (fluoxetin kan ge viktminskning). Försiktighet vid ökad blödningsbenägenhet (t ex magsår eller samtidig behandling med SAID) och okontrollerad epilepsi. 11

Duloxetin (Cymbalta) Venlafaxin (Efexor) Blockerar återupptaget av både serotonin och noradrenalin i nervceller. Effekt och biverkningsprofil jämförbar med SSRI. Kan framkalla blodtrycksstegring försiktighet vid ischemisk hjärtsjukdom och/eller högt blodtryck. Reboxetin (Edronax) Blockerar återupptaget av noradrenalin. Vanliga biverkningar är muntorrhet, förstoppning, urinretention, svettning, huvudvärk, insomnia, illamående, yrsel och takykardi. Försiktighet vid urinretention, prostatahypertrofi, glaukom och hjärtsjukdom. Mirtazapin (Remeron) Mianserin (Tolvon) Blockerar presynaptiska α 2 receptorer vilket ökar den centrala noradrenerga och serotonerga neurotransmissionen. Blockerar även 5HT 2 och 5HT 3 receptorer, samt histamin H 1 receptorer. Vanliga biverkningar är sedering, yrsel och viktökning. Kan orsaka agranulocytos. klomipramin (Anafranil) amitriptylin (Tryptizol) nortriptylin (Sensaval) maprotilin (Ludiomil) Blockerar återupptaget av serotonin och noradrenalin, men blockerar även muskarina acetylkolinreceptor (machr), histamin H 1 receptorer och α 1 adrenoceptorer. Används främst vid svår (sjukhusbehandlad) depression. Flera indikationsområden (t ex smärtsyndrom). Stor interaktionsrisk med andra läkemedel. Biverkningar: machrblock muntorrhet, ackomodationsstörningar, urinretention, minnesstörning H 1 block sedation, viktuppgång α 1 block postural hypotension (yrsel vid hastig positionsändring) toxisk vid överdosering svårbehandlad arytmi Försiktighet vid hjärtarytmier, epilepsi, prostatahypertrofi, urinretention och ökad blödningsbenägenhet 12

moklobemid (Aurorix) Moklobemid är en reversibel, selektiv hämmare av enzymet monoaminoxidas A som bryter ned serotonin och noradrenalin (kallas även RIMA reversible inhibitor of MAOA). Typiska biverkningar är huvudvärk, yrsel, illamående och sömnbesvär. Bör ej kombineras med läkemedel som hämmar återupptaget av serotonin, vilket kan leda till serotonergt syndrom: Ett kliniskt, potentiellt livshotande, tillstånd som beror på serotonerg överstimulering. Vanliga symtom är irritabilitet, agitation, gastrointestinala besvär, motorisk rastlöshet, tremor och myoklonier. I svåra, men sällsynta, fall kan konfusion, temperaturstegring och cirkulatorisk påverkan förekomma. Bör ej heller kombineras med föda rikt på tyramin (t ex lagrade ostar, öl, vin m fl jästa produkter) 13

Förstahandsval vid både akut manisk fas och som profylax. litiumklorid (Lithionit) Stämningsstabiliserande och påverkar både manisk och depressiv period. Den lättaste av alla metaller och liknar i kroppen naturligt förekommande natrium, kalium, kalcium, magnesium transporteras in i nervceller via jonkanaler för dessa metaller, och påverka intracellulär signalering samt hämmar depolarisation genom en oklar mekanism. Litiumbehandlingen bör pågå i minst 2 år innan profylaktisk effekt utvärderas. Monitorering Koncentrationer litium, TSH (tyroideastimulerande hormon) var 4:e mån. Koncentrationer av kreatinin, Ca 2, albumin, glukos, blodtryck och vikt årligen. Kan ge nedsatt filtrationskapacitet i njurarna, hypothyreos, hyperparathyroidism, diarré, polyuri, törst, viktuppgång, lindrig kognitiv nedsättning, tremor, acne, psoriasis. Litiumintoxikation: Litet terapeutiskt index (TI): Rekommenderad koncentration 0,60,8 mm. Måttlig intoxikation (1,52,5 mmol/l) med slöhet, tremor, yrsel, sluddrigt tal, diarré, muskelryckningar. Svår intoxikation (kräver dialysbehandling) med arytmier, njurskador, kramper, koma, konfusion, agitation, hallucinationer. Antiepileptika dämpar neuronal excitation eller förstärker valproat (Ergenyl) neuronal inhibition genom att påverka jonkanaler, lamotrigin (Lamictal) glutamaterg eller GABAerg transmission. Kan utgöra ett alternativ när patienten inte kan ta litium eller som kombinationspreparat när litium i monoterapi inte är tillräcklig, eller när litiumkoncentrationen inte kan hållas tillräckligt hög. Profylax mot framför allt depression vid bipolär sjukdom. olanzapin (Zyprexa) ziprasidon (Zeldox) Aripiprazol (Abilify) Vissa antipsykosmedel har effekt på både akuta maniska och depressiva episoder, men även visats ha återfallsförebyggande effekt. Kan i vissa fall kombineras med litium eller antiepileptikum. 14

Oro känsla av upprördhet, rädsla och olust Rädsla stark negativ känsla orsakad av att någon/något känns hotande Ångest (lat. angustia trånghet) en oro/rädsla som är obefogad med hänsyn till den aktuella situationen Mobiliserar resurser för kamp eller flykt Var 3:e kvinna och var 5:e man kommer någon gång i livet att drabbas av ett ångestsyndrom Psykiatrisk klassificering Paniksyndrom (prevalens 5 %) Förväntningsångest och agorafobi Specifik fobi (13 %) Social fobi (12 %) Akut stressyndrom Generaliserad ångest (6 %) Posttraumatiskt stressyndrom (7 % i USA) Organisk och drogrelaterad ångest Tvångssyndrom (2 %) 15

1. För farmakologisk behandling rekommenderas i första hand SSRIläkemedel. 2. Andrahandsmedel är främst SRIläkemedel, men även TCA. 3. Bensodiazepiner används främst vid behandling av akuta ångesttillstånd, vissa typer av förgiftningar och vid epilepsi. Snabbt insättande effekt. Ej för långtidsbehandling beroendeframkallande! 4. Betablockare i låg dos vid anticeptorisk ångest (rampfeber). 5. Buspiron (Buspar) och pregabalin (Lyrica) vid generaliserat ångestsyndrom. 6. Vid sömnsvårigheter har klassiska bensodiazepiners betydelse minskat till förmån för bensodiazepinliknande substanser (t ex zolpidem och zopiklon), som är kemiskt annorlunda men har en rätt likartad verkningsmekanism. Sömnstörningar Ångest och oro Premedicinering före operation minska oro, rädsla och ångest inför behandling reducera muskulär spänning och oönskade reflexer Epilepsi 05C SÖMMEDEL & LUGADE MEDEL Alkoholabstinens 05CD Bensodiazepinderivat 05B LUGADE MEDEL, ATARAKTIKA itrazepam (Mogadon) Flunitrazepam (Fluscand, Rohypnol avreg.) Triazolam (Halcion) Midazolam (Dormicum) 05BA Bensodiazepinderivat Diazepam (Stesolid) Oxazepam (Sobril) Lorazepam (Temesta) Alprazolam (Xanor) O5B B Piperazinderivat Hydroxizin (Atarax) O5B E Azasprionderivat Buspiron (Buspar) O5B X Övriga Prometazin (Lergigan) Valeriana 05C F Bensodiazepinbesläktade Zopiklon (Imovane) Zolpidem (Stilnoct) Zaleplon (Sonata) 05C M Övriga Klometiazol (Heminevrin) Propiomazin (Propavan) Valeriana 16

FARMAKOLOGI GABA (aminobutyric acid) den huvudsakliga inhibitoriska neurotransmittorn i CS GABA BDZ ervcell kloridjoner GABA A HYPERPOLARISATIO Agonist vid av GABA A och GABA B receptorer GABA A = ligandreglerad kloridjonkanal GABA B = Gproteinkopplad receptor som medierar synaptisk inhibition Z Z Z GABAGlutamat balansen GABA Glutamat ORMAL LUG OROLIG SEDERAD EPILEPTISK Reduktion av ångest* och aggression Sedering, sänker vakenhetsgraden (inducerar sömn) och minskar stressvaret Amnesi (minnesförlust/försämring av minnet) Reduktion av muskelspänning* och koordination Kramplösande* * De bensodiazepinliknande hypnotika har inte dokumenterad anxiolytisk eller muskelrelaxerande effekt. 17

FARMAKOLOGI Fördelar God effekt Låg toxicitet Liten risk för biverkningar Få interaktioner OBS! Äldre har risk för kognitiv funktionsnedsättning, nedsatt muskeltonus med risk för fall ackdelar Trötthet, förvirring, minnesförlust, försämrad koordination. Beroendeframkallande: Tolerans behov av dosökning för önskad effekt eller påtagligt minskad effekt vid oförändrad dos. Abstinens uppkomst av abstinenssyndrom vid avbrott (t.ex. ångest, depression) vilket leder till intag av drog för att undvika abstinens. Riskgrupper är bl a personer med psykosomatiska besvär och hög ångestnivå, långvariga psykiska problem och/eller sömnlöshet, alkoholmissbrukare, intravenöst missbruk, åldringar och unga patienter. Ett fåtal reagerar med "paradoxala" reaktioner, t ex ökad oro, mardrömmar, aggressivitet, depression, suicidhandlingar. Cl CH 3 O Diazepam Fas I t ½ för demetylering 2035 timmar Zopiklon 46 timmar Zolpidem 13 timmar Zaleplon 11,4 timmar Cl H O Fas I ordiazepam (aktiv metabolit) Cl H 3 C F Midazolam t ½ för hydroxylering 2030 timmar Fas I t ½ för hydroxylering 1,52,5 timmar Cl H O OH Oxazepam (aktiv metabolit) Cl αhydroxymidazolam Cl HOC 2 H 3 C Fas II Cl t ½ för glukoronidering 612 timmar F F OH 4hydroxymidazolam Fas II H O O Utsöndras i urin glukoronider glukoronid 18