Kroppens Försvar mot sjukdomar Organ som deltar i immunförsvaret hud och slemhinnor vår barriär mot yttervärlden blod och lymfa distribuerar blodkroppar i hela kroppen lymfnoder innehåller vita blodkroppar och filtrerar lymfan B-celler mognar i benmärgen, där också alla andra blodkroppar har sitt ursprung T-celler mognar i i brässen (thymus) lymfocyter samlas också i mjälten (spleen) 1
figure 19-01.jpg 19.1 2
3
Immunförsvaret - allmänt Vi är ständigt utsatta för smittoämnen Smittoämnen sprids främst genom vatten, livsmedel eller vektorer (djur inkl. människan) Kroppens försvar kan delas in i: Icke-specifika försvaret (allmänt mot allt främmande) Specifika (särskilda smittoämnen) Innan patogener tränger in i kroppen Vår kropp skyddas mot attacker av mikro- organismer: hud normalflora på kroppsytan (hud, tarmar..) slem och tårar tårar och spott innehåller lysozym magsyror och gallsalter hår i näsan cilier i andningsorganen; hosta, nysningar 4
Icke-specifika immunförsvaret Vita blodkroppar (inre försvar) Förmåga att sluka smittoämnen 3 typer av vita blodkroppar i det icke specifika försvaret Makrofager NK-celler (mördarceller) Granulocyter Icke-specifika immunförsvaret Makrofager Storätare som cirkulerar i blodet i väntan på intrång Vid intrång så kommer de över till vävnadsvätskan och bryter ner det kroppsfrämmande ämnet genom fagocytos 5
Icke-specifika immunförsvaret NK-celler (mördarceller) Känner igen celler som saknar ett visst proteinkomplex på cellytan och påbörjar nedbrytningen Påkallar samtidigt makrofagernas uppmärksamhet Viktig vid bekämpning av cancerceller & virus infektioner Mördarcell Icke-specifikaimmunförsvaret Granulocyter Har struktur av små korn s.k. vesiklar Vesiklarna innehåller lysosomer (små enzymer) som angriper en bakterie & förstör denna En typ av granulocyt avger histamin vilket ökar blodflödet till infekterade området Granulocyt Vesikel 6
Vita blodkroppar (leukocyter) Lymfocyter B-celler plasmaceller och B-minnesceller T-celler hjälpar-t-celler och cytotoxiska T-celler NK-celler (natural killer cells) Fagocyter = vita blodkroppar som kan fagocytera monocyter makrofager granulocyter basofiler eosinofiler neutrofiler dendritceller mastceller När patogener trängt in i kroppen (1) Specifikt immunförsvar (involverar antikroppar; tas upp i detalj senare) Icke-specifikt immunförsvar feber inflammationsrespons fagocyter intar och förstör patogener NK-celler (Natural Killer cells) förstör egna celler som blivit infekterade 7
När patogener trängt in i kroppen (2) antimikrobiella proteiner interferoner utsöndras från virusinfekterade celler för att skydda friska celler komplementproteiner i blodet 1. Hjälper fagocyter att känna igen patogener 2. Deltar i inflammationsresponsen lockar fagocyter till infektionshärdar 3. lyserar mikro-organismerorganismer Fagocyter Intar och förstör bakterier, viruspartiklar och patogena celler De viktigaste fagocyterna i icke-specifikt immunförsvar Neutrofiler: först i infektionshärdar Makrofager: mobila eller i lymfnoderna, långlivade Dendritceller: i hud, andningsvägar, mag-tarm tarm- kanalens vävnader, lymfnoder 8
figure 19-05b.jpg 19.5 Part 2 9
Inflamationsreaktioner 1. Smittoämnet tar sig förbi barriär (hud) 2. Vita blodkroppar intill skadade området avger histamin vilket vidgar blodkärlen 3. Trombocyter (blodplättar) ökar till antal & täpper till skadan 4. Granulocyter & makrofager angriper smittoämnet och förhindrar spridning 5. Var bildas (vid skärsår) = döda granulocyter Inflammation Kemiska försvarssignaler och celler interagerar. Skada mastceller och basofiler släpper ut histamin histamin utvidgar blodkärl och inducerar läckage i kapillärer rodnad, svullnad fagocyter kan komma in i vävnaden komplementproteiner o.a. kemiska signaler lockar neutrofiler och monocyter till platsen 10
Inflammation monocyterna differentierar till makrofager Fagocyterna städar upp patogener och döda celler (var) makrofagerna utsöndrar cytokinercytokiner och toxiner från smittämnet, sprider sig i kroppen. Dessa når hjärnans temperatur- centrum och du får feber specifik immunrespons Några proteiner i immunförsvaret Produceras gm att patogenen aktiverar specifik receptor i värdens immunceller aktivering av gentranskription Histamin Cytokiner Komplement Interferoner 11
1. Specifitet Särdrag hos den specifika immunresponsen 2. Förmåga att reagera på mängder av olika antigener 3. Förmåga att skilja egna celler från främmande celler 4. Minne 12
Specifika försvaret Det specifika försvaret (immuniteten) utvecklas efter födelse Omfattar lymfocyter & antikroppar Lymfocyterna kan skilja på kroppsegna celler & främmande samt har en minnesfunktion I & med detta reagerar kroppen snabbare vid attack nr 2 & motståndet blir starkare med åren Specifika försvaret Lymfocyterna är en del av vita blodkroppar & bildas därmed i benmärg samt i brässen Aktivering & lagring sker därefter i övriga lymforgan (mjälte, lymfknutor m.m.) Lymfocyter - lika men ändå olika (p.g.a. receptorer på ytan känner igen protein) Lymfocyter binder förstör & producerar antikroppar som binder specifikt till mikroorganismen 13
Specifika försvaret Det finns två typer av lymfocyter B-lymfocyter T-lymfocyter Specifika försvaret B-lymfocyt Bildas i benmärg & transporteras vidare till lymfkärl, mjälte o.s.v. Reagerar på smittoämnen och bildar antikroppar på cellmembranets yta Antikroppar = protein som verkar mot främmande ämnen s.k. antigener & som produceras av B-lymfocyter. Oskadliggör smittoämnen genom att de gör så att ämnena klumpar ihop sig alternativt spricker. 14
Specifika försvaret B-lymfocyt Vid igenkännande av antigen så binder b- lymfocyten till ämnet. Börjar därefter dels bilda minnesceller dels bilda plasmaceller som bildar fria antikroppar Översikt - immunförsvaret Immunförsvaret Icke specifika försvaret Specifika försvaret Fysiologisk barriär: temp, ph, syre etc. Cellförsvar vita blodkropparna Passiv immunitet: Tillförsel av antikroppar Aktiv immunitet: Bildning av minnescell er 15
Specifika försvaret Aktiv immunitet Immun inte mottaglig för sjukdomen Utvecklas genom att minnesceller bildas vid infektion. Minnescellerna har en mkt lång livstid och känner igen smittoämnet i ett tidigt skede varpå ämnet inte hinner föröka sig och ge några symptom Vaccination är ett sätt att bilda minnesceller mot en specifik sjukdom. Man tillför smittoämnet som dock är försvagat alternativt inaktiverat så att sjukdom inte uppstår 16
Specifika försvaret Passiv immunitet Ger ett kortvarigt skydd Här tillför man antikroppar mot smittan vilket kallas för serum. När antikropparna så småningom försvinner så avtar immuniteten Hos barn som ammar överförs antikroppar från mor vilket i sin tur är passiv immunitet Specifika försvaret T-lymfocyter Kan inte bilda antikroppar men kan själva attackera antigener Attackerar främst virus & tillförda kroppsceller Påkallar även makrofagernas uppmärksamhet 17
Begrepp Antikropp (immunoglobulin, Ig) = molekyl som produceras av immunförsvaret och binder till ett specifikt för kroppen främmande ämne Antigen = organism eller molekyl som antikroppen binder till Epitop = den del av antigenen som antikroppen binder till En antigen kan ha flera epitoper och således kan flera olika antikroppar binda till den. figure 19-06.jpg 19.6 18
Det humorala immunförsvaret -antikroppar utsöndrade av plasmaceller (Bceller) binder till antigener i kroppsvätskor Det cellulära immunförsvaret -T-celler attackerar celler som är infekte-rade eller muterade genom att binda till antigener på cellernas yta Hur uppkommer en specifik immunrespons? (1) I kroppen finns massor med olika B-celler med olika antikroppar, och T-celler med olika T-cellreceptorer. Varje cell har bara en typ av antikropp. Dessa antikroppars och receptorers uppbyggnad bestäms av slumpen. B- och T-celler som känner igen kroppens egna proteiner förstörs i ett tidigt skede. 19
Hur uppkommer en specifik immunrespons? (2) När en T-cell-receptor på T-cellens yta binder en antigen på en infekterad cells yta, utsöndrar den cytokiner och inducerar sin egen celldelning. Det finns cytotoxiska T-celler (T C ) och hjälpar-t- celler (T H ). T C lyserar infekterade celler. T H -celler aktiverar B-celler som presenterar antigenen. Hur uppkommer en specifik immunrespons? (3) B-celler har antikroppar på sin yta. När en B-cell träffar på en antigen internaliseras den och presenteras sedan på B- cellens yta. T H -cellen binder till antigenen och stimulerar B- cellen att föröka sig. De nya B-cellerna, som alla producerar specifik antikropp, differentierar till plasmaceller och B- minnesceller. 20
Hur uppkommer en specifik immunrespons? (4) Plasmacellerna producerar och utsöndrar mängder av antikroppar mot antigenen. Fagocyter känner igen och fagocyterar partiklar som antikropparna binder till. På detta sätt väljer antigenen själv ut och aktiverar det specifika immunförsvaret. B-minnesceller och T-minnesceller stannar kvar i blodomloppet för att aktiveras snabbt om samma patogen försöker på nytt. figure 19-07.jpg 19.7 21
figure 19-08.jpg 19.8 Hur presenterar celler antigener? (1) Alla kroppens celler presenterar antigener på sin yta, för att T-celler ska känna igen dem. Proteinerna som är ansvariga för detta kallas Major Histocompatibility Complex (MHC)- molekyler Celler tar hela tiden stickprov av sina proteiner, som binds till klass I MHC och presenteras på cellytan. T-celler binder till kroppsfrämmande proteiner på ytan av cellerna. 22
Hur presenterar celler antigener? (2) När antigener bundit till antikroppar på ytan av en B-cell, presenteras de av klass II MHC-molekyler molekyler. Klass II MHC finns också på ytan av T- celler och makrofager. Olika receptorer på T-celler känner igen olika MHC-klasser figure 19-17b.jpg17b.jpg 19.17 23
figure 19-18a.jpg18a.jpg 19.18 24
figure 19-18b.jpg18b.jpg 19.18 figure 19-18c.jpg18c.jpg 19.18 25
figure 19-18d.jpg18d.jpg 19.18 Hur skiljer immunförsvaret på egna och främmande proteiner? (1) Odifferentierade lymfocyter kan binda antigener men inte attackera. När de binder till kroppsegna antigener dör de genom programmerad celldöd. Om främmande antigener finns närvarande i ett tidigt skede av utvecklingen, tror immunsystemet att de hör till den egna kroppen och de tolereras. Tolerans för kroppsegna proteiner kan förloras autoimmunsjukdomar. 26
Hur skiljer immunförsvaret på egna och främmande proteiner? (2) T-celler måste känna igen kroppens egna MHC- proteiner. T-celler som inte känner igen kroppens egna MHC dör (urvalet sker i brässen). T-celler som känner igen MHC, men också andra kroppsegna antigener, dör. Antikroppens struktur Antikroppar är proteiner bestående av Två tunga polypeptidkedjor Två lätta polypeptidkedjor Både tunga och lätta kedjorna består av en konstant (C) och en variabel (V) del. De variabla delarna binder till antigenen. Olika klasser av antigener har olika konstanta delar. 27
figure 19-11.jpg11.jpg 19.11 28
Hur uppkommer variation hos antikroppar (B-celler)? Flera gener är ansvariga för att skapa variationen. B-stamcellernas antikroppsgener har flera uppsättningar konstanta (C) och variabla (V, D, J) segment. Ett av varje segmenttyp kombineras genom omarrangering av DNA Variation hos antikroppar (2) Miljoner olika variabla delar kan skapas på detta sätt. Dessutom kombineras segmenten inexakt och mutationsfrekvensen i generna är hög ytterligare variation eftersom de variabla segment som inte inkluderats i antikroppsgenen har deleterats kan antikroppen i en viss cell inte byta variation i T-cellreceptorer uppkommer på samma sätt 29
Antikroppsklasser Den konstanta delen bestämmer vilken klass antikroppen hör till. Olika konstanta delar ger olika funktioner för antikroppen. Klassbyte kan ske genom senare gen- omstruktureringar klassbyte induceras av cytokin-signaler från T- celler cellen kan inte byta tillbaka till en tidigare klass då den delen av DNA deleterats table 19-02.jpg 19.2 30
31
32
33
34
Allergier Sjukdomar i immunsystemet Immunsystemet överreagerar Autoimmunsjukdomar T- och B-celler som känner igen kroppens egna proteiner produceras Brister i immunförsvaret a) Någon del i immunförsvaret fungerar inte normalt. b) T.ex.. AIDS: HI-virus förstör hjälpar-t-celler HIV Retrovirus kopierar sitt genom till en kromosom i en makrofag eller T-hjälparcell. Hög mutationshastighet (reverstranskriptas korrekturläser inte) Antigen-presenterande celler för HIV till lymfnoderna, där HIV infekterar mängder av T-hjälparceller HIV-genomet kan kopieras med T-cellens genom i åratal. 35
HIV Då T-cellen aktiveras aktiveras också produktionen av viruspartiklar Kroppens försvar rensar bort viruspartiklar och T-cellerna återhämtar sig, men viruset smittar hela tiden nya T-celler Denna period ofta stabil och kan vara i flera år, patienten mår OK AIDS: HIV förstör T-cellerna och patientens immunförsvar bryts ner. 36