Osäkerhetens pris beslut på bräcklig grund

Osäkerhetens pris beslut på bräcklig grund Referat från Läkemedelsriksdagen 2015 av farm dr Anders Cronlund, Apotekarsocieteten Foto samtliga bilder: Kajsa Tengvall 1 En del av Apotekarsocieteten

Årets Läkemedelsriksdag genomfördes i Stockholm den 3 mars. Läkemedelsriksdagen är ett årligt återkommande evenemang på initiativ av Läkemedelsverket, Socialstyrelsen, Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) och Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV). Dagen arrangeras av Läkemedelsakademin som är en del av Apotekarsocieteten. 181 personer, inklusive föreläsare, deltog. De röstande var enligt en inledande mentometerundersökning fördelade på arbetsplatser enligt figur 1. Dagen var uppbyggd kring fyra teman: Vad är osäkerhet? Osäkerhetens pris, Vetenskaplig osäkerhet samt Hur blir vi världsbäst på att hantera osäkerhet? Olivia Wigzell, generaldirektör vid SBU, öppnade riksdagen och hälsade alla välkomna. Hon påpekade att osäkerhet är det normala tillståndet inom hälso- och sjukvården och att patienterna vill möta läkare, som erkänner detta. Bland osäkerheter är dock läkemedelsbehandling oftast mer väldokumenterad än andra behandlingsformer. Olivia Wigzell 50 1. Vilken grupp tillhör du? 38 Antal svarande Svar 25 13 0 Akademi Apotek Hälso- och sjukvård Läkemedelsindustrin Myndighet Annan t.ex. journalist, patient m.m. 2

Efter denna inledning introducerade dagens moderator, Mikael Hoffmann från Stiftelsen NEPI, Folkhälso-, Sjukvårds- och Idrottsministern Gabriel Wikström (s). Wikström inledde med att ange att det övergripande målet i regeringens hälso- och sjukvårdspolitik är att sluta de påverkbara hälsoklyftorna i Sverige. Det är exempelvis en oacceptabel skillnad på fem år i livslängd mellan låg- och högutbildade kvinnor i landet. Ett problem med att nå en jämlik och säker läkemedelsanvändning är allt dyrare läkemedel. Här gäller det, enligt ministern, att hitta nya modeller för samarbete mellan industrin och hälso- och sjukvården. Det är politikernas uppgift att skapa förutsättningar för detta. Det andra området, som ministern tog upp, var apoteksmarknaden. Nu gäller det att inte träta om omregleringen, utan göra förbättringar utifrån nuläget. Den tredje utmaningen, som Wikström berörde, gällde antibiotikaresistensen. Sverige ligger långt fram, men hur tar vi nästa steg? Det behövs såväl nya läkemedel som rationellare användning av befintliga, men vi vet faktiskt inte hur stora behoven är. I den efterföljande frågestunden togs frågor om regeringens Innovationsråd upp, sprutbyte för narkomaner och miljöaspekter på läkemedelstillverkning. Ministern, som själv inte är med i rådet, framhöll att han adjungeras dit när Life science-frågor är på agendan. Beträffande sprutbyte ansåg han att kommunernas vetorätt mot bytet bör tas bort. När det gäller miljön bör kontrollen vid tillverkning av läkemedel skärpas inom EU och globalt. Mikael Hoffmann Gabriel Wikström Vad är osäkerhet? Förste talare på detta tema var Nils-Eric Sahlin, professor i medicinsk etik vid Lunds universitet. Generellt är osäkerhet något, som inte är determinerat, enligt Sahlin. Osäkerheten beror på irrationella och omoraliska människor samt brist på kunskap, s.k. kunskapsluckor. Det kräver värdering och bedömning av sannolikheten för trovärdigheten i olika belägg. Men människor har ofta svårt att hantera sannolikheter. Istället genererar vi enkla hypoteser och letar värden, som stödjer redan etablerade uppfattningar. Kunskap ersätts av emotioner. Bristen på kunskap kan i många fall åtgärdas med forskning och ibland med matematiska teorier. Men forskning fungerar inte alltid av olika skäl. Det går t.ex. inte att ge dioxin till en kontrollgrupp människor för att bedöma dess giftighet. Ett annat hinder är när beräkningar kräver exakta siffror för att kunna utföras, trots att exaktheten saknas i underlaget hälsoekonomi är ett sådant exempel. Ibland kan epidemiologisk forskning minska osäkerheten, men i stora material går det alltid att hitta samband utan att osäkerheten minskar. Med tiden minskar ofta osäkerheten. Slutligen framhöll Sahlin att enda sättet att hantera osäkerhet vid dåligt underlag är att redovisa den. Nils-Eric Sahlin Tomas Salmonson, apotekare vid Läkemedelsverket och ordförande i EMA s kommitté för godkännande av humanläkemedel (CHMP), talade om Hantering av kunskapsluckor en del av risk-nytta-värderingen. Han inledde med att påpeka skillnaden mellan statistiskt genomsnitt och den enskildes situation, mellan kända och okända kunskapsluckor samt med att påpeka att kunskap kostar och tar längre tid att samla in för helt nya behandlingar. Läkemedel kan godkännas efter tre principer: Exceptional circumstances, Conditional approvement samt Full approval. I första fallet, t.ex. Scenesse mot fotosensibilitet, går det inte att få fram ett fullständigt underlag och beslutet måste fattas på större grad av osäkerhet. I andra fallet blir godkännandet villkorat, t.ex. att företaget ska komma in med ytterligare data en viss tid efter godkännandet. En stor del av osäkerheten i dessa fall beror mer på hur läkemedlet kommer att användas än på dess egenskaper. Vid Full approvals kan beslut fattas på Tomas Salmonson 3

relativt säker grund. Ett specialfall för godkännande utgör vacciner (t ex Pandemrix, Ebola vaccin) för nya smittsamma sjukdomar. Tiden mellan att en ansökan om godkännande lämnas in och det godkända läkemedlet finns på marknaden är ofta lång och behöver kortas så att patienter snabbare får tillgång till det nya. En modell för detta är s.k. stegvis införande, Adaptive Pathways, i vilken olika myndigheter längs vägen tidigt i processen börjar samarbeta istället för som i den rådande seriella modellen. På frågan vad EMA gör för att informera patienter om godkännandet av läkemedel, ansåg han att detta var en nationell skyldighet. Efter föreläsningen vidtog dagens första mentometeromröstning kring frågan Godkänns läkemedel på för osäker grund? Ja, svarade 30 %, Nej, det är bra som det är tyckte 41 % och Nej, de kan godkännas ännu tidigare, 17 %. Resterande röstande tog inte ställning. Den andra omröstningen gällde om Läkemedel förskrivs på alltför osäker grund? 57 % svarade Ja och 32 % Nej. Osäkerhetens pris Blocket inleddes efter en kaffepaus med två mentometerfrågor. Den första löd: Hur ser du på hur kostnaden för osäkerhet är fördelad idag? 14 % svarade att det är bra som det är idag, 47 % att det allmänna måste ta ett större ansvar (till stor del industrisvar) och 32 % att företagen måste ta ett större ansvar. Den andra frågan löd: Ska TLV:s beslut kunna påverkas av graden av osäkerhet i det hälsoekonomiska underlaget? Ja, det är bra om TLV accepterar någon grad av osäkerhet om priset bara är tillräckligt lågt, svarade 39 %. Nej, osäkerheten om ett läkemedels effekt kan aldrig sammankopplas med priset, ansåg 63 %. TLV:s chefsekonom Douglas Lundin tog i sitt anförande upp frågan Vem ska betala osäkerhetens pris? Risk kan ses som en funktion av sannolikheten för att en händelse ska inträffa och konsekvenserna av denna. Såväl patienten, staten via läkemedelsförmånen och företagen möter risker med ett nytt läkemedel. Patienten riskerar att få sämre behandling jämfört med en tidigare vedertagen, staten genom att hälsoförbättringarna inte motsvarar kostnaderna och företagen, att investeringen inte betalar sig. Lundin konstaterade att företagen, som fattar investeringsbesluten, måste ta den största risken, men att det är rimligt att det offentliga bär en del av denna när ett läkemedel börjar användas. Patienten kan ha mycket att vinna på att få ett nytt läkemedel trots begränsade erfarenheter av detta. Statens risk beror på prisets storlek och den i praktiken visade hälsoeffekten. Vid för högt pris och dålig effekt har staten tagit för stor risk och vid för lågt pris och oväntat stor hälsoeffekt har företaget gjort det. TLV har i denna situation börjat utveckla s.k. riskdelningsavtal i samarbete med företagen och landstingen. Frågan är om dessa resultatgarantier kommer att bli för komplicerade och därmed dyra att få till stånd? Under en försöksperiod kommer TLV att leta efter enkla och billiga sätt att få dem till stånd. Ett efterföljande publikinlägg påpekade att även apoteken tar en risk genom att ta hem dyra läkemedel, som oftast inte är möjliga att returnera. Douglas Lundin Betalningsvilja och osäkerhetens pris NT-rådets perspektiv, var temat för ett föredrag av Lars Lööf, seniorprofessor och överläkare, t.f. ordförande NT-rådet och SKL. NT är en förkortning av Nya Terapier och rådet är en fortsättning på den tidigare NLTgruppens arbete inom SKL (NLT = Nya LäkemedelsTerapier). Lööf redogjorde för Lars Lööf 4

landstingens nya samverkansmodell, se figur 2, i vilken NT-rådet ingår. Rådet arbetar efter införande på tre nivåer: hög angelägenhetsgrad (t.ex. läkemedel mot hepatit C) som ger rekommendation om införande, gemensamt införande och uppföljning (t.ex. cytostatika, särläkemedel) alternativt lokalt införande. Är effekten dålig och kostnaderna höga eller kostnaden låg och effekten stark blir besluten lätta. Det finns dock en gråzon, vars storlek beror av det vetenskapliga underlaget, inom vilken Figur 2. Figur 3. balansen mellan kostnad och effektivitet är svårbedömd, se figur 3. Här finns en asymptotisk gräns för betalningsviljan. Lööf hävdade att besluten blir bättre om man ser bakåt, t.ex. konsekvenser av tidigare beslut, respektive ser framåt genom möjlig uppföljning och kommunikation. Han ställde också frågan hur, var och med vilken tyngd behovsprincipen ska beaktas i besluten? I ett gemensamt inlägg från TLV:s chefsfarmacevt Niklas Hedberg och Läkemedelsverkets ämnesområdesansvarige för farmakoterapi, Bror Jonzon, redogjordes för hur s.k. Dynamisk prissättning och strukturerad uppföljning kan bidra till ökad kunskap om läkemedels värde. Ett par utgångspunkter var att för nya läkemedel är trenden att osäkerheten om deras plats i terapin blir allt större och att kunskapsuppbyggnaden kring dem sker under lång tid. Salmonson hade redan tidigare nämnt stegvis godkännande, som en modell för att möta situationen. Talarnas slutsats var att det inte krävs några förändringar i det regulatoriska regelverket för att möjliggöra dess införande. Däremot behövs en samordning i processen för ordnat införande (OTIS) av nya läkemedel i landstingen. I sammanhanget behövs enligt Hedberg/Jonzon även flexibla prismodeller utvecklas, som ger möjlighet att oftare anpassa priset vartefter nya data om läkemedlet och dess användning framkommer. Denna prismodell kräver att ett antal följdfrågor besvaras: Hur ska en försåld enhet definieras (en förpackning, en månads förbrukning ), hur mycket ska förmånen täcka av priset, hur ofta kan priset justeras och hur mycket kan det sänkas eller höjas längs vägen? Niklas Hedberg Bror Jonzon Vetenskaplig osäkerhet SBU representerades under dagen av dess programchef professor Jan Liliemark, som talade om hur myndigheten ser på Vetenskaplig evidens. SBU arbetar efter den Jan Liliemark 5

d Figur 4. internationellt vedertagna modellen, The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE. Den bygger på evidensstyrkan i det samlade underlaget och inte på kvalitén i enskilda studier. GRADE har fyra nivåer, som bestäms av sex evidensfaktorer, se figur 4. SBU:s evidensgranskning ger inga rekommendationer utan utgör ett kunskapsunderlag för dessa. I rekommendationer vägs dessutom in lokala förhållanden, risker versus nytta, tillgängliga resurser mm. Det innebär att rekommendationer kan införas trots begränsad evidens eller avvisas trots stark evidens. Morten Sager, fil dr och universitetslektor i vetenskapsteori vid Göteborgs universitet, föreläste över temat Hur hanteras otillräckligt underlag? Evidens baseras enligt Sager på tre faktorer: systematik, transparens och falsifierbarhet (möjligheten att ställa rationella motfrågor). Ställningstaganden, som bygger på bäst tillgängliga kunskap, blir dock inte bättre än omdömet hos den som hanterar dem. För dessa senare spelar tyst kunskap stor roll. Denna bygger på erfarenhet och intuition och är viktigast och mest typiskt för människor. Den är ofta svår att uttrycka. Att lära någon cykla genom att berätta hur man gör räcker inte, man måste erfara själv. Man kan också identifiera en kollektiv tyst kunskap. Den avslöjar sig t.ex. när man varit borta från sitt arbete en längre tid och återvänder. I miljön har utvecklats kunskaper, som frånvaron ställt vederbörande utanför. Morten Sager Socialstyrelsens syn på osäkerhet presenterades av professor Ulf Näslund, prefekt och överläkare, Institutionen för folkhälsa och klinisk medicin, Umeå universitet samt Hjärtcentrum vid Norrlands universitetssjukhus. Hans föredrag hade titeln Från osäkerhet till nationella riktlinjer. Han berättade att Socialstyrelsens riktlinjer vänder sig till tre mottagargrupper: beslutsfattare, personal inom vård och omsorg samt patienter, brukare och anhöriga. Nationella riktlinjer behövs bl.a. vid praxisskillnader över landet, inom kontroversiella områden, samt vid nya metoder och åtgärder i tidigare riktlinjer, som inte fått genomslag eller som har tveksam kostnadseffektivitet. I botten för riktlinjerna ligger riksdagens prioriteringsprinciper. Därefter utgår man från framtagen evidens för åtgärden och sätter den i relation till tillståndets svårighetsgrad, åtgärdens effektivitet samt dess kostnadseffektivitet. Det finns tre typer av rekommendationer: 1. Åtgärder, som hälso- och sjukvården kan eller bör erbjuda, rangordnade på en tiogradig skala i vilken prioritet ett har högst angelägenhetsgrad; 2. Åtgärder, som hälso- och sjukvården inte bör införa rutinmässigt utan endast Ulf Näslund 6

Figur 5. Stor spridning Figur 6. Liten spridning inom ramen för kliniska studier; 3. Åtgärder, som inte alls bör utföras. Under punkt 2 kommer åtgärder som har bristfälligt underlag, men där ytterligare forskning kan tillföra kunskap samt åtgärder, som antingen är på väg/har införts trots bristande underlag. I grupp 3 hamnar åtgärder, som saknar bevis för god effekt eller där komplikationer och biverkningar överväger nyttan samt diagnostiska åtgärder, som inte påverkar den fortsatta behandlingen positivt. Figur 5 visar exempel under punkt 1, där bedömningarna går isär, vilket ger prioritet fem. Figur 6 visar förhållandet när bedömarna är ense, vilket ger prioritet ett. Två frågor blev föremål för omröstningar i anslutning till föreläsningen: Ska myndigheter kunna stödja användningen av ett läkemedel utanför godkänd rekommendation om denna vilar på god publicerad vetenskaplig dokumentation? 75 % svarade Ja och 19 % svarade Nej. Den andra frågan löd: Ska myndigheter kunna stödja användningen av ett läkemedel utanför godkänd indikation till en patientgrupp med särskilda behov om sådan användning har bristfällig vetenskaplig dokumentation, men det finns beprövad erfarenhet? 75 % svarade Ja och 11 % Nej. Hur blir vi världsbäst på att hantera osäkerhet? Läkemedelsriksdagens sista block inleddes av Anders Blanck, VD för de forskande läkemedelsföretagens förening, LIF. Han lyfte frågan Vilken osäkerhet möter industrin? Trots många utredningar och rapporter inom området möter företagen all den osäkerhet, som aktualiserats under dagen: värdering av risk-nytta, betalningsviljan, NT-rådets och TLV:s bedömningar samt Socialstyrelsens riktlinjer. Läget är bekymmersamt. Sverige får en procent av läkemedelsföretagens investeringar world wide. Samhället accepterar allt mindre risker med läkemedel samtidigt som kostnaden för en patient i klinisk prövning i Europa har fördubblats på tre år. En annan osäkerhet, som Blanck aktualiserade, avsåg en sjunkande status för godkännandet av läkemedel. Förr började dessa användas men nu talas dessa istället om som nya och oprövade, trots godkännandet. Hans förslag för att minska osäkerheten kring läkemedel var att satsa på Real World Data ((RWD) och Real World Evidens (RWE), det vill säga utökad datafångst i hälso- och sjukvården, som grund för beslut. Sjukvården har behov av dessa data för att förbättra sin kvalité, de behövs för att förbättra TLV:s värdebaserade prissättning efter dess initiala hälsoekonomiska antaganden och företagen behöver data för att planera sin verksamhet samt för forskning och utveckling. Den Anders Blanck 7

utökade datafångsten kräver förenklade registreringsrutiner och ökad press på hälso- och sjukvården att registrera. Ett konkret förslag, som Blanck gav, var att ge E-hälsokommittén tilläggsdirektiv med uppdraget att förverkliga potentialen, som finns i RWD/RWE. E-hälsomyndigheten bör enligt honom dels fokusera på inrapportering, kvalitetssäkring och standardisering av data, dels på produktion, analyser och service till externa intressenter. Dagens sista talare var Ingrid Burman, ordförande för Handikappförbunden med 400 000 medlemmar. Hon utgick från ett patientperspektiv och talade kring frågan Vilken osäkerhet är acceptabel? Exempel på patientupplevd osäkerhet gäller bl.a. i vilket landsting man får bäst behandling vid t.ex. cancer och reumatism, osäkerhet om behandlingens effekt och osäkerhet hur riksdagens prioriteringslag människovärdesprincipen, behovsprincipen och kostnadseffektivitetsprincipen följs. Då det tar längre tid i Sverige än i andra industrialiserade länder att introducera nya läkemedel uppstår en osäkerhet om patienten får bästa möjliga behandling. Många tvingas utomlands och att själva betala behandlingen. Burman ansåg detta anmärkningsvärt eftersom läkemedelskostnadernas andel av BNP sjunkit flera år i rad. Tillgången till läkemedel kan inte vara ett kostnadsproblem. Slutligen hävdade Burman att samverkan i hälso- och sjukvården sällan inkluderar patienter annat än på power point-presentationer. Patienter är ofta beredda att medverka i t ex kommittéer när det gäller särläkemedel. Ingrid Burman Antal svarande 60 45 30 Godkänner vi läkemedel på för osäker grund? Akademi - Före Akademi - Efter Apotek - Före Apotek - Efter Hälso- och sjukvård - Före Hälso- och sjukvård - Efter Läkemedelsindustri - Före Läkemedelsindustri - Efter Myndighet - Före Myndighet - Efter Annan t.ex. journalist, patient m.m. - Före Annan t.ex. journalist, patient m.m. - Efter 15 0 Ja Ja Nej, det är bra idag Nej, kunde godkänna Nej, kunde dem ännu godkänna tidigare dem ännu tidigare Vet ej Den sista mentometerfråga var en upprepning av dagens andra: Godkänner vi läkemedel på för osäker grund? Ja-alternativet minskade denna gång från 30 till 10 % och alternativet Nej, det är bra idag gav oförändrat 41 %. (Skillnaden i stapelhöjderna beror på att färre röstade andra omgången). Alternativet Nej, de kan godkännas ännu tidigare ökade däremot från 17 % till 42 %. Den avslutande paneldebatten leddes av moderatorn Mikael Hoffmann. Deltog gjorde Anders Blanck, Ingrid Burman, Tomas Salmonson samt Eva Andersén-Karlsson, docent, överläkare och ordförande i Stockholms läns läkemedelskommitté och Mikael Svensson, apotekare och handläggare av läkemedelsfrågor inom SKL. Hoffmann inledde med att fråga vad som utmärker ett bra register, men fick inget klart svar. Andersén-Karlsson framhöll läkemedelskommittéernas roll i uppföljningsstudier och vikten av konsten att förskriva. Blanck menade att billigare läkemedel skrivs ut på lösare boliner än dyra. Företagen 8

I den avslutande paneldebatten under ledning av Mikael Hoffmann deltog Mikael Svensson, Anders Blanck, Tomas Salmonson, Eva Andersén-Karlsson samt Ingrid Burman. vill gå vidare från dagens kliniska prövningar till mer avancerade sådana. Burman tog i sitt inlägg upp frågan om överblivna läkemedel, som på villovägar bidrar till felaktig läkemedelsanvändning och föreslog pant till apoteken på återlämnade läkemedel. Salmonson tog åter upp frågan om stegvis godkännande och sa att detta måste börja på EU-nivå där en pilotverksamhet med ett tiotal produkter pågår. Processen innebär att företagen lämnar ifrån sig data i ett tidigare skede och han frågade sig hur attraktivt detta var för företagen. Svensson knöt an till detta och framhöll att om vården tar ett större ansvar för läkemedelsutvecklingen så ska den ha del av vinsten, t.ex. i form av lägre priser på läkemedel. En stor osäkerhet, framhöll Svensson, gäller hur länge en behandling måste pågå 12 eller 24 månader för ett läkemedel, som kostar 400 000 kr gör skillnad. I ett avslutande inlägg erinrade Salmonson om att de trots all osäkerhet är läkemedel säkrare idag och att uppföljningar knappt fanns förr. Ett kvarstående problem är bipacksedlarnas fyrkantiga utformning, som skapar osäkerhet hos patienter. Det behövs mer individuell läkemedelsinformation. Någon fyllde i med vikten av att patienten i läkemedelsfrågor har förtroende för läkaren och tvärt om. Det fick sätta punkt för dagen. 9