Dosrekommendationer för antimikrobiella läkemedel vid njurersättningsbehandling (dialys) Författare: Johan Petersson, överläkare ANOPIVA-kliniken Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Britt-Marie Eriksson och Mia Furebring, båda överläkare Infektionskliniken Akademiska Sjukhuset Uppsala. Stockholm, Uppsala 2015-11-21
Bakgrund Dosförslagen i detta dokument är avsedda att vara ett stöd vid men inte en ersättning för klinisk bedömning av lämplig dosregim i varje enskild situation. Kunskapsunderlaget för dosrekommendationerna är i många fall mycket begränsat. Förslagen bygger på tillgängliga originalstudier, tidigare rekommendationer och egna erfarenheter. Som tillägg till dosförslagen rekommenderar vi att man i ökad omfattning bestämmer plasmakoncentrationen av antibiotika. Dosering vid nedsatt njurfunktion Många antimikrobiella läkemedel elimineras helt eller delvis via njurarna. För dessa läkemedel medför kronisk eller akut njursvikt att dygndosen måste reduceras för att undvika överdosering. Om reduktionen bör göras genom minskning av den enskilda dosen eller genom förlängning av dosintervallet beror på läkemedlets farmakodynamiska egenskaper. Bristande underlag och svårigheter att sammanställa tillgängliga data på ett överskådligt sätt har gjort att vi inte inkluderat dosrekommendationer för patienter med olika grader av njurfunktionsnedsättning. Tabellerna nedan ger dock en fingervisning om dosreduktion överhuvudtaget är nödvändig och i så fall i vilken utsträckning. Undvik dosreduktion som medför underbehandling, detta gäller särskilt vid start av behandling av svåra er.
Njurersättningsbehandling Utanför intensivvården omfattar begreppet njurersättningsbehandling intermittent hemodialys och peritonealdialys. Inom intensivvården används som regel kontinuerlig hemodiafiltration, ofta angivet med de engelska förkortningarna CVVHDF och CRRT (continuous venousvenous hemodiafiltration respektive continuous renal replacement therapy) CVVHDF är egentligen en av flera tekniker som omfattas av det vidare begreppet CRRT. De nedanstående dosförslagen vid CRRT är anpassade till ett totalt vätskeflöde i storleksordningen 20-35 ml/kg/h. I de fall CRRT används för patienter med betydande kvarvarande njurfunktion är behovet av dosreduktion mindre. Vid intermittent hemodialys bör läkemedel som elimineras via dialysfiltret administreras efter dialys. Laddningsdos För många antibiotika rekommenderas att behandlingen inleds med en extra stor laddningsdos eller kortare dosintervall. Dessa rekommendationer gäller oavsett njurfunktion och eventuell njurersättningsterapi. När sådan rekommendation saknas ska den första dosen ändå motsvara normaldosen för patienter med normal njurfunktion oavsett patientens verkliga njurfunktion. Observera att fotnoterna ofta innehåller viktig information samt att det i slutet av dokumentet finns tabeller för dosering vid meningit/encefalit och endokardit.
Tabell 1 Normal njurfunktion CRRT Intermittent HD (a) Laddningsdos Betalaktamantibiotika Bensylpenicillin Standarddos Standard dos Standarddos (b) 1-3g -4 3g 4 1-3g -4 3g -4 1g 2g Kloxacillin (b) 2g -4 2g x 4 2g 2g -4 2g 2g Ampicillin (b) 2g 4 2g 4 2g 2g -4 2g x 2 2g Piperacillin/ Tazobaktam (b) 4/0.5g -4 4/0.5g x 4 4/0.5g x2-3 4/0.5g 4/0.5g x 2 4/0.5g x 2 Cefuroxim - 1.5g - 1.5g x 2-3 - 1.5g -2 - Cefotaxim (b) 1-2g 1-2g 1-2g 1-2g 1g x 2 1-2g x 2 Ceftazidim (b) 1-2g x3 (c) 2g x3 (c) 1g alt. 2g x 2 1g alt. 2g x 2 1-2g v.a.d. 1-2g Ceftriaxon (b) 1 2g 1 2g - - 1g 1-2g Aztreonam 2g x 2 alt. 1g 2g -4 1g x 2-3 2g x 2-3 1g x 2 1-2g x 2 Imipenemcilastatin (b) 1g alt. 0.5g x 4 1g x 4 (d!) (0.5g ) (d!) (0.5g x 4) (d!) (0.5g x 2) (d!) (0.5g x 2) Meropenem (b) 0.5-1g 1-2g 0.5-1g 1g 0.5g x 2 1g x 2 Ertapenem (b) 1g - - - - - Aminoglykosider 20-30 Amikacin mg/kg x1 (e) Tobramycin, 5-7 Gentamicin mg/kg x1 (e) Fluorokinoloner 20-25 mg/kgx1 4.5-6 mg/kg x1 20-25 mg/kgx1 4.5-6 mg/kg x1 (f) (f) (g) (g) (f) (f) g) (g) Ciprofloxacin - 400mg x (2)- 400mg x 2-3 3 400mg x 2 400mg x 2 400mg 400mg Moxifloxacin - 400mg 400mg 400mg 400mg 400mg 400mg Levofloxacin - 500mg -2 500mg x 2 500mg Dag 1: 500mg x 2 Därefter: 500mg 125mg 250mg Övriga antibakteriella läkemedel Trimetoprim- Sulfametoxa. 16/80 mg/ml Doxycyklin - 200mg 10ml x 2 (h) 10ml x 2 (h) 10ml x 2 (i) x1 10ml x 2 (i) 10ml (j) 10ml (j) Tigecyklin 100mg 50mg x 2 50mg x 2 50mg x 2 50mg x 2 50mg x 2 50mg x 2 Vancomycin 30 mg/kg (max 2g) (k) 1g alt. 15-20 mg/kg x3 (l) 1g alt. 15-20 mg/kg x3 (l) 1g x 2 alt. 15-20 mg/kg x2 (l) 1gx2 alt. 15-20 mg/kg x2 (l) (m) (m)
Tabell 1 forts. Normal njurfunktion CRRT Intermittent HD (a) Laddningsdos Standarddos Standard dos Standarddos Erytromycin - 1g 1g 1g 1g 1g 1g Azitromycin - Rifampicin -, max 600mg, max 600mg, max 600mg, max 600mg, max 600mg, max 600mg Klindamycin - 600mg 600mg 600mg 600mg 600mg 600mg Metronidazol 1.5gx1 1gx1 (n) 1gx1 (n) 1gx1 (n) 1gx1 (n) 1gx1 (n) 1gx1 (n) Linezolid - 600mgx2 600mgx2 600mgx2 600mgx2 600mgx2 600mgx2 Daptomycin - 4-6mg/kgx1 (o) 6mg/kgx1 (o,p) 4-6 mg/kgx1 (o) 6 mg/kgx1 (o) 4-6 mg/kg E.D. (o,q) 6 mg/kg E.D. (o,q) Kolistin 9 milj. Enh. 3 milj. Enh. 3 milj. Enh. 3 milj. Enh. 3 milj. Enh. 1.0-1.5 milj. Enh. x 2 (r) 1.0-1.5 milj. Enh. x 2 (r) Antifungala läkemedel Fluconazol 800mg 200-800mg 400-800mg 400-800mg (s) 800mg (s) 200-400mg E.D. 400mg E.D. Voriconazol intravenöst 6mg/kg x 2 4mg/kg x 2 4mg/kg x 2 Voriconazol per os Caspofungin 4mg/kg x 2 (t) 4mg/kg x 2 (t) 4mg/kg x 2 (t) 4mg/kg x 2 (t) 400mg x 2 200mg x 2 200mg x 2 200mg x 2 200mg x 2 200mg x 2 200mg x 2 70mg (u) (u) (u) (u) (u) (u) Anidulafungin 200mg 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg Micafungin - 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg 5-flucytosin (i.v. och p.o.) 25 mg/kg x 4 (v) 50 mg/kg x 4 (v) 50 mg/kg x 2 (v) 50 mg/kg x 2 (v) 50 mg/kg en dos, därefter efter konc. (v) 50 mg/kg en dos, därefter efter konc. (v) Liposomalt Amfotericin B - 1-3 mg/kg 3-5 mg/kg 1-3 mg/kg Amfotericin B - specialistfall 3-5 mg/kg 1-3 mg/kg 3-5 mg/kg Antivirala läkemedel Acyklovir - Ganciklovir - Foscarnet - 5-10mg/kg 5mg/kg x 2 60 mg/kg 10-15mg/kg 5mg/kg x 2 60 mg/kg 5-7.5mg/kg (w) 2.5mg/kg 5-7.5mg/kg (w) 2.5mg/kg specialistfall 2.5-5mg/kg (w) 1.25mg/kg v.a.d. 2.5-5 mg/kg (w) 1.25mg/kg v.a.d.
CRRT kontinuerlig njurersättningsbehandling (IVA-dialys) HD hemodialys Laddningsdos - Laddningsdos: Initialt ökad dosering för att snabbt nå optimal antibiotikaeffekt. Dessa rekommendationer gäller oavsett njurfunktion och eventuell njurersättningsterapi. När sådan rekommendation saknas bör den första dosen ändå motsvara normaldosen för patienter med normal njurfunktion. v.a.d. varannan dag E.D. efter dialys Enh. - enheter a) För antibiotika som ges i reducerad dos vid IHD ska dosen dialysdagar ges efter dialys och nästa dostillfälle justeras så att dosintervallet blir det angivna, t ex 24 h. För aminoglykosider se g) nedan. b) En extra dos ges efter halva dosintervallet mellan ordinarie dos 1 och 2. Ex: Om meropenem 1 g x 3; ge 1 g extra 4 h efter första dosen. Alternativt ökad dos vid första administrering, t ex dos som vid behandling av meningit. c) 1g x 4 vid neutropen sepsis. d) Alla beredningar av imipenem inkluderar enzymhämmaren cilastatin som ansamlas vid nedsatt njurfunktion. Överväg annat antibiotika. e) Den högre dosen avser patienter med septisk chock. För patienter som behandlas med hemodialys se g) nedan. f) Normal laddningsdos. Koncentrationsbestämning 1-2 ggr/d, invänta dalvärde 5 (amikacin) respektive 2 (gentamicin, tobramycin) mg/l. Ge sedan standarddos. g) Specialistfall. Användning av aminoglykosider vid njursvikt med eller utan behov av intermittent hemodialys är dåligt studerat ur effekt- och toxicitetsperspektiv. Alternativa antibiotika bör alltid övervägas. Vid start av behandling bör laddningsdosen motsvara den lägre delen av angivna dosförslag och reduceras ytterligare om en inte uppfattas som livshotande. Avseende tobramycin och gentamicin: fortsatt, traditionell, dosering med 1.5 mg/kg efter dialys är förknippad med risk för subterapeutiska koncentrationer. Ur ett PKPD-perspektiv antas det vara mer effektivt att nå höga antimikrobiella koncentrationer genom administrering av 4,5-6 mg/kg 1-2 h före hemodialys. Detta dosförslag förutsätter dock att patienten före dos har en serumkoncentration < 2.0. Denna dosregim förutsätter också att hemodialys inte ges med längre intervall än 48 h, dvs. att dosintervallet inte överstiger 48 h. h) Vid med Pneumocystis jiroveci eller Stenotrophomonas maltophilia 15 (-20) mg/kg/d (avseende trimetoprim) delat på tre doser, ma0 ml. Vi föreslår koncentrationsbestämning, rekommenderat dalvärde 500-600 mikromol/l. i) Vid med Pneumocystis jiroveci eller Stenotrophomonas maltophilia 15 mg/kg/d (avseende trimetoprim) delat på 3 doser, max 20 ml ) de första dygnen. Därefter föreslås koncentrationsbestämning rekommenderat dalvärde 500-600 mikromol/l. Underlaget för dosförslaget är mycket begränsat. j) Vid med Pneumocystis jiroveci eller Stenotrophomonas maltophilia första dygnet 15 mg/kg/d (avseende trimetoprim) delat på 3 doser, därefter 5.0-7.5 mg/kg/d (avseende trimetoprim) efter dialys. Föreslår koncentrationsbestämning, rekommenderat dalvärde 500-600 mikromol/l. Underlaget för dosförslaget är mycket begränsat. k) Beräknat enligt aktuell kroppsvikt.
l) Normal laddningsdos. Maxdos före koncentrationsvärde 1 g. Mät serumkoncentration före administration (dalvärde) före 3:e dosen, målsättning 15-20 mg/l. Upprepa koncentrationsbestämning dagligen, glesare om stabila värden. m) Normal laddningsdos. Mät serumkoncentration dagligen, efter dialys dialysdagar. Upprepa dosering vid koncentration 15-20 mg/l. n) 500 mg i.v. vid clostridie. o) S-CK bör följas för att detektera muskelpåverkan (se FASS). p) Högre dosering (8-) kan vara aktuell vid svårbehandlade er som främmandekroppser och endokardit. Detta är dock högre dos en rekommenderat i produktresumén. q) Baserat på dialys v.a.d. överväg ökning av dosen med 50 % om tid till nästa dialys är 3 d eller längre. r) Den högre dosen dialysdagar. s) CRRT har associerats med högre clearance än hos patienter med normal njurfunktion. t) Vid njurinsufficiens rekommenderas peroralt behandling pga att vehikel i infusionslösning ackumuleras. Koncentrationsbestämning bör göras efter 3-5 d vid p.o. och i.v. behandling. u) 70 mg om vikt > 80 kg. v) Dosering styrs med koncentrationsbestämning. Dal och toppvärde tas efter dos 2. Dalvärdet skall vara > 25 mg/l och toppvärdet < 100 mg/l. w) Risk för ackumulation vid njursvikt/crrt/ihd. Kontroll av serumkoncentration avseende acyklovir och metaboliten CMMG rekommenderas.
Tabell 2. Dosering vid meningit/encefalit Läkemedel Normal CRRT Intermittent HD (a) njurfunktion Bensylpenicillin 3g x 4 3g -4 2-3g Ampicillin 3g x 4 3g 2-3g Cefotaxim 3g -4 3g 3g x 2 Ceftazidim 2g 2g x 2-3 2g Ceftriaxon 2g x 2 alt. 4g (b) 2g Meropenem 2g 2g x 2 1g x 2 Trimetoprim-sulfametoxazol 20ml x 2 20ml x 2 (c) 20ml (c) Vankomycin (d) (d) (d) Rifampicin 600mg x1 600mg 600mg Doxycyklin 200mg -2 (e) 200mg -2 (e) 200mg -2 (e) Moxifloxacin 400mg 400mg 400 mg Flukonazol 400-800mg (f) 800-1200mg (f) 400-800mg v.a.d.(f) Liposomalt Amfotericin B 3-7 mg/kg 3-7 mg/kg 3-7 mg/kg Amfotericin B (g) (g) (g) Acyklovir 5-15 mg/kg (h) (i) 5 mg/kg (i) Ganciklovir 5 mg/kg x 2 2.5 mg/kg 1.25 mg/kg v.a.d. CRRT kontinuerlig njurersättningsbehandling (IVA-dialys) HD hemodialys v.a.d. varannan dag a) För antibiotika som ges i reducerad dos vid IHD ska dosen dialysdagar ges efter dialys och nästa dostillfälle justeras så att dosintervallet blir det angivna, t ex 24 h. För aminoglykosider föreslås i stället administrering 2 h före dialysstart dialysdagar. b) Ceftriaxon aktuellt enbart vid poliklinisk behandling. c) Kontroll av serumkoncentration rekommenderas. d) Samma dosregim som vid andra er. e) 200mg x2 om vikt > 50 kg. f) Dubbel dos första administreringen. g) Specialistfall. h) 5- vid HSV-meningit, 10-15 mg/kg vid HSV-encefalit eller VZV-. i) Risk för ackumulation vid njursvikt/crrt/ihd. Toxicitet kan orsaka neurologiska symtom som misstolkas som betingade av en. Kontroll av serumkoncentration avseende acyklovir och metaboliten CMMG rekommenderas.
Val av antibiotikaregim vid endokardit är specialistfall, släkarföreningens vårdprogram ger detaljerade förslag på val av antibiotika och dos vid olika etiologi och typ av. Tabell 3. Dosering vid endokardit Läkemedel Normal njurfunktion CRRT Intermittent HD (a) Bensylpenicillin 3g x 4 3g -4 2-3g Kloxacillin 3g x 4 3g -4 3g Ampicillin 3g x 4 3g 2-3g Piperacillin/Tazobaktam 4/0.5g x4 4/0.5g 4/0.5g x 2 Cefotaxim 2-3g 2g 2g x 2 Ceftazidim 2g 2g x 2 2g Ceftriaxon 2-4g (b) 2g Meropenem 2g 2g x 2 1g x 2 Gentamicin, Tobramycin (c) (d) (e) Vankomycin (f) (f) (f) Daptomycin 6 mg/kg (g) (e) (e) Caspofungin 50/70 mg (h) 50/70 mg (h) 50/70 mg (h) Liposomalt Amfotericin B 3-5 mg/kg 3-5 mg/kg 3-5 mg/kg Amfotericin B (e) (e) (e) CRRT kontinuerlig njurersättningsbehandling (IVA-dialys) HD hemodialys v.a.d. varannan dag a) För antibiotika som ges i reducerad dos vid IHD ska dosen dialysdagar ges efter dialys och nästa dostillfälle justeras så att dosintervallet blir det angivna, t ex 24 h. För aminoglykosider föreslås i stället administrering 2 h före dialysstart dialysdagar. b) Ceftriaxon aktuellt enbart vid poliklinisk behandling. c) Alfastreptokocker 3 mg/kg, S aureus 5 mg/kg första 5 dagarna, enterokocker 1.5 mg/kg x 2 d) Startdos som normaldos, invänta sen serumkoncentration. e) Specialistfall. f) Samma dosregim som vid andra er. g) Högre dosering (8-) kan vara aktuell vid svårbehandlade er, se släkarföreningens vårdprogram. Detta är dock högre dos en rekommenderat i produktresumén. h) Laddningsdos 70 mg, därefter 70 mg om vikt > 80 kg annars 50 mg.
Ändringshistorik Andra upplagan, november 2015 Tabell 1, fotnot g. Förtydligande att den andra delen av fotnoten enbart åsyftar tobramycin och gentamicin. Tabell 1, amfotericin B. Tidigare angavs standarddosen vid CRRT och intermittent HD felaktigt som 3-5 mg/kg (som vid svår ). Nu korrigerat till 1-3 mg/kg liksom (samma som standarddos vid normal njurfunktion). Tabell 1 fotnot t, tabell 2 fotnot i. Förtydligande att rekommendationen avser koncentrationsbestämning av både acyklovir och metaboliten CMMG. Daptomycin Justerade dosförslag, adderade fotnoter.