Strålbehandling vid rektalcancer

of 5 Startsidan 2007-04-21 Strålbehandling vid rektalcancer Behandling av kolorektal cancer har tagit flera väsentliga utvecklingssteg de senaste decennierna. Särskilt behandlingsstrategin vid rektalcancer, med TME-teknik och preoperativ strålbehandling, har förbättrats avsevärt, vilket avspeglas i att rektalcancer nu har bättre överlevnad än coloncancer. Joakim Folkesson, Uppsala, ger här en översikt av evidensläget med tonvikt på strålbehandling. Bakgrund Vid jämförelser av överlevnaden efter behandling av rektalcancer och coloncancer har vi i Sverige det senaste decenniet för första gången sett att femårsöverlevnaden har blivit bättre för rectalcancer än för coloncancer. Mellan perioderna 1960 64 och 1995 99, ökade den relativa femårsöverlevnaden i coloncancer från 40 procent till 57 procent. Samma period ökade den relativa femårsöverlevnaden i rectalcancer från 36 procent till 58 procent 1. Orsakerna till den förbättrade överlevnaden är flera. Under denna tidsperiod har kirurgin i Sverige genomgått strukturförändringar som inneburit att rektalcancerkirurgin allt mer har koncentrerats till enheter och individer med ett speciellt intresse för denna diagnos. Att koncentrationen av kunnande och resurser har varit till patientens fördel har visats i flera studier. I Västmanland reducerades frekvensen postoperativa komplikationer från 37 procent till 11 procent och den postoperativa mortaliteten från åtta procent till en procent efter införandet av en kolorektalkirurgisk enhet där fyra kirurger utförde operationerna, jämfört med tidigare 26 2. I jämförelser mellan en kolorektalkirurgisk enhet och resultat från alla svenska sjukhus, påvisades en förbättrad femårsöverlevnad och en reducerad lokalrecidivfrekvens vid den specialiserade enheten 3. Flygfoto över Uppsala Akademiska Sjukhus Med TME-teknikens (Total Mesorektal Excision) införande har betydelsen av en korrekt kirurgisk teknik med tydlig precision och dissektion i naturliga embryonala plan visat sig ha en stor betydelse för resultaten efter rektalcancerkirurgi. TME-teknikens genombrott började med Heald, Husband och Ryalls artikel i British Journal of Surgery 1982 4, och tekniken började användas av intresserade kirurger i Sverige något år senare med goda resultat 3,5. I Stockholm genomfördes strukturerade träningsprogram i TME-teknik och den enskilde kirurgen visades snabbt kunna förbättra sina resultat. Vid en jämförelse i populationbaserade material mellan tidsepokerna före och efter införandet av TME-tekniken, minskade andelen rektumamputationer, lokalrecidivfrekvensen minskade med 50 procent och den cancerspecifika överlevnaden ökade 6. I takt med den snabba positiva utvecklingen har kliniska register och strikta kvalitetsmått inom ramen för kontrollerade studier med återföring till klinikerna sannolikt bidragit till fokusering på kvalitet, vilket bidrar till en kontinuerlig förbättring av resultaten 7,8,9. Samtidigt som dessa genomgripande förändringar inom rektalcancerkirurgin har genomförts och blivit naturliga delar av kolorektalkirurgins vardag har den adjuvanta strålbehandlingen likaledes blivit en etablerad

of 5 del i behandlingen av rektalcancer. Strålbehandling vid rektalcancer har behandlats i ett par omfattande metaanalyser som ger en övergripande bild av resultaten och betydelsen av adjuvant strålbehandling 10,11. Målen med att strålbehandla patienten kan sammanfattas i tre punkter: 1. Minska lokalrecidivfrekvens och förbättra överlevnad vid primärt operabel rectalcancer. 2. Göra icke-operabla tumörer operabla samt att: 3. Öka andelen sfinkterbevarande ingrepp. I den här artikeln görs ett försök att mot bakgrund av dessa metaanalyser, tillsammans med resultat från några senare studier, försöka belysa den kliniska betydelsen av adjuvant strålbehandling vid rektalcancer för svenska förhållanden. Preoperativ eller postoperativ strålbehandling? Om strålning skall ges bör den ges preoperativt. Jämfört med postoperativ behandling ger preoperativ strålning både lägre lokalrecidivfrekvens och förbättrad överlevnad. Detta har visats både i metaanalyserna och i studier som specifikt jämfört pre och postoperativ strålning 12,13. När strålningen ges preoperativt minskas tunntarmstoxiciteten, tumörnära områden är mer strålkänsliga, inga tumörceller har spridits vid operationen och det behövs en lägre totaldos än om den ges postoperativt. Frågan i dag är snarare i vilka fraktioner och över vilken tid den preoperativa strålbehandlingen skall ges, och när och med vilka cytostatika den skall kombineras. Överlevnad I Svenska Rektalcancerstudien 14 förbättrades överlevnaden för gruppen som erhållit preoperativ strålbehandling med 5x5 Gy följt av kirurgi inom en vecka. Efter 13 år var överlevnaden 30 procent i ostrålad grupp och 39 procent i den strålade gruppen 15. Att preoperativ strålbehandling ger en överlevnadsvinst bekräftas i en metaanalys av 6350 preoperativt strålade patienter jämfört med 2157 postoperativt strålade 10. I senare randomiserade studier har inte någon överlevnadsvinst kunnat visas. Mycket talar dock för att en reduktion i antalet lokalrecidiv ökar överlevnaden och när modern kirurgi används tillsammans med preoperativ strålbehandling kommer reduktionen i antal lokalrecidiv att vara proportionellt sett mindre än tidigare och skillnader i överlevnad på två till fyra procent är nästan omöjliga att visa i en randomiserad studie på grund av det stora patientantal som skulle krävas 16. MRC CRO7 är en brittisk studie som ännu bara presenterats i abstraktform. I denna jämfördes kort preoperativ strålbehandling plus kirurgi med omedelbar kirurgi. I de fall där den cirkumferentiella marginalen (CRM) har varit hotad eller engagerad, har postoperativ strålning givits. På Uppsala Colorectal Day (16/3 2007) presenterade John. Monson data från studien som visade en signifikant bättre cancerspecifik överlevnad för de preoperativt strålade patienterna. Inga studier på postoperativ strålning har kunnat visa någon förbättrad överlevnad 11. Cytostatika har i tillägg till strålbehandling vid kliniskt stadium T3- och T4, utvärderats i flera randomiserade studier publicerade de senaste åren. I den polska studien jämfördes svensk preoperativ strålbehandling, 5x5 Gy, följt av kirurgi inom en vecka med 28x1,8 Gy tillsammans med 5-FU och leukovorin, följt av kirurgi fyra till sex veckor senare. Någon överlevnadsvinst kunde inte ses i radiokemoterapiarmen 17. I de franska EORTC 22921och FFCD 9203 studierna har tillägg av 5- FU och leukovorin till preoperativ strålbehandling specifikt studerats utan att någon överlevnadsvinst har kunnat ses i cytostatikaarmarna 18,19. Ett flertal Fas II-studier har undersökt effekten av pre- och postoperativ modern cytostatika i kombination med preoperativ strålbehandling och det verkar finnas en överlevnadsvinst med cytostatikatillägg. Dessa data stärks av preliminära data från den nordiska LARCS-studien, en randomiserad Fas III-studie, i vilken randomisering skett till 50 Gy preoperativt, med eller utan cytostatikatillägg och där radiokemoterapi verkar bättre för patienter med primärt ickeoperabel tumör 20. Lokalrecidiv Både preoperativ och postoperativ strålbehandling, givet som kort eller lång behandling ger en reduktion av antalet lokalrecidiv. I flera studier har preoperativ strålning varit mer effektiv med omkring 50 70 procent riskreduktion, jämfört med den riskreduktion på omkring 30 40 procent som postoperativ strålbehandling visats ge 21. I den holländska TME- studien var skillnaden mellan strålad och ostrålad grupp efter två år sex procentenheter (2,4 % jfrt 8,2 %) 22. Sammanlagt 1861 patienter randomiserades antingen till preoperativ strålbehandling (5x5 Gy) följt av TME-kirurgi inom en vecka eller enbart TME- kirurgi. Studien har kritiserats för den höga lokalrecidivfrekvensen vid enbart kirurgi, vilket man menar visar att TME teknik inte har använts fullt ut 23. Emellertid visar en uppföljning att värdet av den preoperativa strålbehandlingen enbart finns i grupperna med CRM >1 mm. I den grupp där CRM var engagerad hade preoperativ strålbehandling ingen statistiskt säkerställd positiv effekt på antalet lokalrecidiv (9,3 % vs. 16,4%) 24. I samma uppföljning kunde postoperativ strålbehandling inte reducera frekvensen lokalrecidiv hos patienter med positiv CRM (17,3% vs. 15, 7 %).

of 5 Även MRC CRO7 studien visar en reduktion av lokalrecidiven i armen med preoperativ strålning och TMEkirurgi. Genom att lägga till cytostatika till preoperativ strålbehandling vid avancerade, men primärt operabla tumörer, har man kunnat sänka lokalrecidivfrekvensen från elva procent till fem procent 18,19. I den ovan beskrivna polska studien gav tillägg med 5-FU och leukovorin till strålbehandlingen inte någon reduktion av antalet lokalrecidiv (9,0 % vs. 14,2 % (p = 0.17)) 17. Om radiokemoterapi skall ges bör den ges preoperativt för att minimera toxicitet och maximera lokal kontroll 13. Det har funnits en rädsla att strålbehandlingen inte tar bort lokalrecidiven utan bara skjuter dem framåt i tiden. Vid en genomgång av Svenska Rektalcancerstudien med en medianuppföljningstid på 13 år kunde inte någon sådan effekt iakttas 15. Sfinkterbevarande kirurgi Det stora steget framåt när det gäller att bevara sfinkterfunktion kom när de cirkulära stejplerinstrumenten blev allmänt använda under sjuttiotalet 25. Under de följande årtiondena accepterades också en fri distal marginal på 1 cm som standard, vilket gjorde att många fler sfinkterbevarande ingrepp kunde göras. Andelen bevarade sfinktrar har gått från 25 procent till 50 60 procent till följd av dessa förändringar 26. Dessa siffror stämmer väl med uppgifter från Svenska Rektalcancerregistret som omfattar i princip alla fall av rektalcancer i Sverige 9. Teoretiskt skulle andelen sfinkterbevarande kirurgi kunna öka efter tumörkrympning, down-sizing, inducerad av strålbehandling, med eller utan cytostatika. I de randomiserade studier som specifikt tagit upp frågan om sfinkterbevarande har inte någon evidens för att downsizing faktiskt ökar andelen bevarade sfinktrar visats 17,27. Resultaten av subgruppsanalyser av randomiserade studier där komplett tumörremission nåtts antyder att detta ger viss möjlighet till ökat antal bevarade sfinktrar med bevarad onkologisk säkerhet 13. Biverkningar Strålbehandling har inte bara positiva effekter, utan också en del biverkningar som måste vägas mot de potentiella vinsterna. De akuta biverkningarna vid både pre- och postoperativ strålbehandling är oftast milda och hanterbara 11. Den vanligaste toxiciteten vid kort preoperativ strålbehandling utgörs av gastrointestinala biverkningar, urogenitala biverkningar, försämrad perineal sårläkning och neurologiska biverkningar (lumbalplexopati) 28,29. I tidiga studier av kort preoperativ strålbehandling, där en betydligt större bäckenvolym bestrålades än i dag, sågs en ökad morbiditet och mortalitet i det tidiga postoperativa skedet 11. I studier med mindre strålad volym har ingen sådan ökning kunnat ses. Risken för anastomosläckage har i publicerade patientserier varit högre efter preoperativ strålbehandling, men denna ökade risk har inte setts i randomiserade studier vilket sannolikt förklaras av en selektion av mer avancerade fall, med i sig ökad risk för anastomosläckage, till preoperativ strålning i de icke randomiserade patientserierna 30,31. En mer fullständig bild av långtidsbiverkningar efter preoperativ strålbehandling har framkommit under senare år. Vid långtidsuppföljningar har de patienter som strålats visat sig ha en ökad risk för hjärtkärlsjukdomar, urin- och fekalinkontinens, samt ett ökat behov av sjukhusvård de första sex månaderna efter operationen, framför allt beroende på gastrointestinala diagnoser 32,33. Senare än sex månader efter operationen finns ingen skillnad i antalet inläggningar mellan strålade och ostrålade patienter, men de strålade patienterna tycks ha en liten ökad risk för tunntarmsileus 33. Från TME-studien har strålade patienter, både kvinnor och män, rapporterat en ökad frekvens sexuell dysfunktion 34. Biverkningarna tycks vara omfattande, men några skillnader i skattad livskvalitet har inte setts 33. Mer oroande är risken för att sent utveckla strålningsinducerade tumörer. Sju procent av patienterna i Uppsalastudien och Svenska Rektalcancerstudien utvecklade en ny cancer. Störst risk hade strålade patienter som utvecklade tumörer i eller intill strålad bäckenvolym 35. Hur skall vi stråla? Mot bakgrund av ovan beskrivna fördelar och nackdelar med framförallt preoperativ strålbehandling, där den vanligaste regimen i Sverige i dag är 5x5Gy följt av kirurgi inom en vecka, gäller det att hitta den rätta balansen för att inte överbehandla för många patienter och därmed utsätta dem för enbart biverkningarna. För att identifiera dem som har nytta av behandlingen måste en noggrann preoperativ utredning göras. Denna utredning syftar till att kartlägga lokal tumörutbredning och förekomsten av fjärrmetastaser. Två starka indikationer för neo-adjuvant strålbehandling utkristalliseras: Reduktion av lokalrecidiv och down-sizing för primärt icke resektabla tumörer 36. Avgörande för vilken strategi som skall tillämpas är den lokoregionala tumörutbredningen. Baserat på en MR-undersökning kan en bra preoperativ stadieindelning göras för att välja rätt behandling till rätt patienter 37. I ett försök att helt kort sammanfatta den kliniska användningen av strålbehandling idag kan följande bild ges. För T1-T2-tumörer är sannolikt strålbehandling onödigt. För T3- tumörer och T2- tumörer med påvisade lymfkörtelmetastaser, och alla rektumamputationer överväger nyttan av preoperativ strålbehandling riskerna. Effekten i reduktion av lokalrecidiv vid T2- T3-tumörer belägna ovan tio cm från anus är begränsad. Stora bulkiga tumörer och T4 tumörer bör erhålla preoperativ lång strålbehandling med 28x1,8 Gy och kirurgi efter

of 5 sex till åtta veckor. För närvarande pågår ett flertal studier där cytostatika kombineras med strålbehandling i olika former, och behandlingsalternativen blir allt fler. Multidisciplinärt Team (MDT) För att kunna erbjuda patienten optimal behandling måste inte bara kirurgen vara uppdaterad och tränad för sin uppgift. De preoperativa besluten grundar sig på en klar patologi och en adekvat bedömning av tumörens stadium enligt TNM-klassifikationen tillsammans med övriga patientuppgifter. Postoperativt grundar sig eventuell fortsatt behandling på uppgifter från patologen, till exempel CRM och antal undersökta lymfkörtlar, och från kirurgen eftersom intra- och postoperativa händelser kan ha betydelse. Ett sätt att få alla dessa delar på plats är att skapa kontakter mellan kirurger, onkologer, radiologer och patologer. I Uppsala har vi sedan några år en multidisciplinär rond en gång per vecka där ovanstående kategorier träffas och nya fall gås igenom och vidare beslut fattas. Vi upplever att det här arbetssättet har givit oss bättre och snabbare beslut, dessutom ger det ett utmärkt tillfälle till fortbildning för alla som deltar. Framtiden Rektalcancer är en av de diagnoser som det gjorts flest studier på. Bara i PubMed fanns det i dag (21/3 07) 28 483 artiklar rörande rektalcancer och den stora kunskapsmängden har verkligen förbättrat behandlingen för patienterna. Trots detta finns mycket kvar att utforska, exempelvis: Kan nya bildtekniker förfina den preoperativa stadieindelningen? Kan vi hitta markörer som hjälper oss att välja rätt strålning, cytostatika och kirurgi? Ger nya behandlingskombinationer acceptabla biverkningsmönster på kort och lång sikt? Förhoppningsvis kan den translationella forskningen bidra till att inom överskådlig framtid ge varje patient möjligheten att få sin behandling skräddarsydd beroende på, inte bara förfinad klinik och patologi, utan också på sitt genetiska uttryck. Referenser 1. Birgisson H, Talbäck M, Gunnarsson U, Påhlman L, Glimelius B. Improved survival in cancer of the colon and rectum in Sweden. Eur J Surg Oncol 2005;31(8):845-53. 2. Smedh K, Olsson L, Johansson H, Åberg C, Andersson M. Reduction of postoperative morbidity and mortality in patients with rectal cancer following the introduction of a colorectal unit. Br J Surg 2001;88(2):273-7. 3. Dahlberg M, Glimelius B, Pahlman L. Changing strategy for rectal cancer is associated with improved outcome. Br J Surg 1999;86:379-84. 4. Heald RJ, Husband EM, Ryall RD. The mesorectum in rectal cancer surgery--the clue to pelvic recurrence? Br J Surg 1982;69(10):613-6. 5. Arbman G, Nilsson E, Hallböök O, Sjödahl R. Local recurrence following total mesorectal excision for rectal cancer. Br J Surg 1996;83(3):375-9. 6. Martling AL, Holm T, Rutqvist LE, Moran BJ, Heald RJ, Cedemark B. Effect of a surgical training programme on outcome of rectal cancer in the County of Stockholm. Stockholm Colorectal Cancer Study Group, Basingstoke Bowel Cancer Research Project. Lancet 2000;356(9224):93-6. 7. Påhlman L, Gunnarsson U, Karlbom U. The influence on treatment outcome of structuring rectal cancer care. Eur J Surg Oncol 2005;31 (6):645-9. 8. Kapiteijn E, van de Velde CJ. Developments and quality assurance in rectal cancer surgery. Eur J Cancer 2002;38(7):919-36. 9. Påhlman L, et al. Swedish Rectal Cancer Registry. In Press. Br J Surg. 10. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8,507 patients from 22 randomised trials. Lancet 2001;358(9290):1291-304. 11. Glimelius B, Grönberg H, Järhult J, Wallgren A, Cavallin-Ståhl E. A systematic overview of radiation therapy effects in rectal cancer. Acta Oncol 2003;42(5-6):476-92. 12. Påhlman L, Glimelius B. Pre- or postoperative radiotherapy in rectal and rectosigmoid carcinoma. Report from a randomized multicenter trial. Ann Surg 1990;211(2):187-95. 13. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rödel C, Wittekind C, Fietkau R et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004;351(17):1731-40. 14. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. Swedish Rectal Cancer Trial. N Engl J Med 1997;336(14):980-7. 15. Folkesson J, Birgisson H, Pahlman L, Cedermark B, Glimelius B, Gunnarsson U. Swedish Rectal Cancer Trial: long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate. J Clin Oncol 2005;23(24):5644-50. 16. Glimelius B. Optimal management of rectal cancer. Education Book, Ecco 13. Eur J Cancer 2005;3:345-9. 17. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A, Michalski W, Bebenek M, Kryj M. Longterm results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg 2006;93 (10):1215-23. 18. Bosset JF, Collette L, Calais G, Mineur L, Maingon P, Radosevic-Jelic L et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med 2006;355(11):1114-23. 19. Gérard JP, Conroy T, Bonnetain F, Bouché O, Chapet O, Closon-Dejardin MT et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol 2006;24(28):4620-5. 20. Brandaengen M, Tveit K, Berglund E, Birkemeyer G, Frykholm L, Påhlman L et al. A randomized phase III study (LARCS) comparing preoperative radiotherapy alone versus chemoradiotherapy in non-resectable rectal cancer. ECCO Conference, Paris ; Abstr 2005;. 21. SBU-report. Radiotherapy for Cancer. SBU Rapp 2003;2. 22. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Putter H, Steup WH, Wiggers T et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 2001;345(9):638-46. 23. Hermanek P, Heald RJ. Pre-operative radiotherapy for rectal carcinoma? Has the case really been made for short course pre-operative radiotherapy if surgical standards for rectal carcinoma are optimal? Colorectal Dis 2004;6(1):10-4. 24. Marijnen CA, Nagtegaal ID, Kapiteijn E, Kranenbarg EK, Noordijk EM, van Krieken JH et al. Radiotherapy does not compensate for positive resection margins in rectal cancer patients: report of a multicenter randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55(5):1311-20. 25. Heald RJ. Towards fewer colostomies--the impact of circular stapling devices on the surgery of rectal cancer in a district hospital. Br J Surg 1980;67(3):198-200. 26. Påhlman L. Is sphincter saving an important end-point?education Book, Ecco 13. Eur J Cancer 2005;3(3):367-71. 27. Francois Y, Nemoz CJ, Baulieux J, Vignal J, Grandjean JP, Partensky C et al. Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on downstaging and on the rate of sphincter-sparing surgery for rectal cancer: the Lyon R90-01 randomized trial. J Clin Oncol 1999;17(8):2396. 28. Marijnen CA, Kapiteijn E, van de Velde CJ, Martijn H, Steup WH, Wiggers T et al. Acute side effects and complications after short-term preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision in primary rectal cancer: report of a multicenter randomized trial. J Clin Oncol 2002;20(3):817-25. 29. Frykholm GJ, Isacsson U, Nygård K, Montelius A, Jung B, Påhlman L et al. Preoperative radiotherapy in rectal carcinoma--aspects of acute adverse effects and radiation technique. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;35(5):1039-48.

of 5 30. Holm T, Rutqvist LE, Johansson H, Cedermark B. Postoperative mortality in rectal cancer treated with or without preoperative radiotherapy: causes and risk factors. Br J Surg 1996;83(7):964-8. 31. Randomised trial of surgery alone versus surgery followed by radiotherapy for mobile cancer of the rectum. Medical Research Council Rectal Cancer Working Party. Lancet 1996;348(9042):1610-4. 32. Pollack J, Holm T, Cedermark B, Altman D, Holmström B, Glimelius B et al. Late adverse effects of short-course preoperative radiotherapy in rectal cancer. Br J Surg 2006;93(12):1519-25. 33. Birgisson H, Påhlman L, Gunnarsson U, Glimelius B. Adverse effects of preoperative radiation therapy for rectal cancer: long-term follow-up of the Swedish Rectal Cancer Trial. J Clin Oncol 2005;23(34):8697-705. 34. Marijnen CA, van de Velde CJ, Putter H, van den Brink M, Maas CP, Martijn H et al. Impact of short-term preoperative radiotherapy on healthrelated quality of life and sexual functioning in primary rectal cancer: report of a multicenter randomized trial. J Clin Oncol 2005;23(9):1847-58. 35. Birgisson H, Påhlman L, Gunnarsson U, Glimelius B. Occurrence of second cancers in patients treated with radiotherapy for rectal cancer. J Clin Oncol 2005;23(25):6126-31. 36. Marijnen CA, Glimelius B. The role of radiotherapy in rectal cancer. Eur J Cancer 2002;38(7):943-52. 37. Beets-Tan RG, Beets GL. Rectal cancer: review with emphasis on MR imaging. Radiology 2004;232(2):335-46. Joakim Folkesson Uppsala joakim.folkesson@surgsci.uu.se Svensk kirurgisk förening www.svenskkirurgi.se