Godkänt den: 2016-03-17 Ansvarig: Gäller för: Christina Christersson Landstinget i Uppsala län; Kardiologi och klinisk fysiologi Eliquis (apixaban) - Praktiska riktlinjer för hantering Innehåll Införande av Eliquis (Apixaban) i Uppsala Läns Landsting....3 Indikationer för behandling med Eliquis...3 Kontraindikationer för behandling med Eliquis...3 Vid följande tillstånd bör patienten inte behandlas med Eliquis...3 Rutin vid insättning och uppföljning av Eliquis :...4 Checklista första besöket information och provtagning:...5 1. Patientinformation...5 2. Provtagning...5 Checklista uppföljning - provtagning och telefon:...5 Praktisk hantering av Eliquis i speciella situationer...6 Möjliga sätt att reversera del av apixabans antikoagulativa effekt...6 Handläggning av mindre blödningar...6 Handläggning vid livshotande blödning...6 Hjärnblödning, stort trauma eller annan livshotande blödning ex GI-blödning hos patient som behandlas med apixaban...7 Handläggning vid kirurgi och andra ingrepp...8 Akut kirurgi...8 Elektiv kirurgi...8 Mindre kirurgi eller invasiva utredningar och ingrepp...9 Tandsten och tandutdragning...9 Skopier utan biopsi, transeosofagalt hjärtultraljud...9 Bridging -situationer och postoperativ venös trombosprofylax...9 Handläggning i samband med andra medicinska sjukdomstillstånd... 10 Vid kraftigt trauma mot huvud, thorax, buk eller stor muskelgrupp med risk för kompartment... 10 Oklar anemi... 10 Elkonvertering... 10 Sidan 1 av 14
Embolisk ischemisk stroke... 10 Elektiv PCI vid kranskärlssjukdom... 10 Akut koronart syndrom... 10 NSTEMI... 10 STEMI med primär PCI... 10 Fortsatt antikoagulantia efter akut koronart syndrom... 11 Immobilisering av sjukhusvårdad patient... 11 Övergång mellan olika antikoagulantia... 11 Apixaban-wafarin... 11 Apixaban-LMH/heparin... 11 Apixaban-Fondaparinux... 11 Apixaban-Dabigatarn/Rivaroxaban... 11 Interaktioner med andra läkemedel... 12 Referenser:... 13 Bilaga 1.... 14 Estimerat GFR... 14 Definition av CHA 2DS 2-VASc... 14 Definition HASBLED:... 14 Sidan 2 av 14
Införande av Eliquis (Apixaban) i Uppsala Läns Landsting. Apixaban är en oral direkt FXa-hämmare och är nu ett alternativ till warfarin som antikoagulatiabehandling för strokeprofylax vid förmaksflimmer. Insättning kan ske på alla enheter i landstinget som ansvarar för patienter med förmaksflimmer. Samtliga patienter som påbörjar behandling med Pradaxa skall registreras i Auricula, ordinationsstöd och följas upp enligt rekommendation var god se nedan. Indikationer för behandling med Eliquis Vid förmaksflimmer och minst en riskfaktor för stroke (enligt CHA 2DS 2-VASc). Kan övervägas till patienter som uppvisar svängande PK-INR värden under pågående warfarinbehandling som inte kan förklaras av dålig följsamhet eller vid andra problem med warfarinbehandling. Övriga indikationer som är registrerade: Trombosprofylax efter elektiv ortopedisk knä/höftproteskirurgi v.g. Se FASS Kontraindikationer för behandling med Eliquis Leversvikt eller leversjukdom förknippad med koagulaopati och klinisk relevant blödningsrisk Pågående blödning eller känd ökad blödningsrisk Samtidig behandling med annat antikoagulantia inkluderande behandling med ofraktionerat heparin för att bibehålla en central venkaterer eller artärkater öppen Graviditet och amning Överkänslighet mot apixaban Icke registrerad indikation; biologisk/mekanisk hjärtklaffprotes, vbehandling av venös tromboembolism Vid följande tillstånd bör patienten inte behandlas med Eliquis Gravt nedsatt njurfunktion egfr <15ml/min Förhöjda levervärden >2 x övre rferensvärde för ASAT, ALAT, >1,5 x övre referensvärde för totalbilirubin Okontrollerad hypertoni Trombocytopeni (TPK<75 x 10 9 /l) Tidigare hjärnblödning utan aktuell stark indikation för antikoagulationsbehandling Missbruk Dålig följsamhet i behandlingen Samtidig behandling med azol-antimykotika; ketoconazol, vorikonazol. HIV-proteashammare; ritanovir Sidan 3 av 14
Rutin vid insättning och uppföljning av Eliquis : Patienten skall i första hand behandlas med dosen 5 mg x2. Dosen 2,5 mg x2 rekommenderas till patienter som har två av följande: ålder 80 år kroppsvik 60 kg njurfunktionsnedsättning (serumkreatinin 133 µmol/l) Dosen 2,5 mg x2 rekommenderas också vid enbart allvarligt nedsatt njurfunktion (egfr 15-29 ml/min) Remiss till AK-mottagning med information om: Indikation för behandling CHA 2DS 2 VASc (definition se bilaga 1) Blödningsrisk enligt HASBLED (definition se bilaga 1) Behandlingstiden Patientansvarig läkare Patienten kallas till ett sjuksköterskebesök för information (se checklista). Prov tas vid besöket Blodstatus, Kreatinin, egfr, ALAT, ALP, PK och APTT. Patienten förses med skriftlig information och behandlingskort Patienten registreras i Auricula (ordinationsdelen) Telefonkontakt efter 1 månad för avstämning av hur behandlingen fungerar. Prover (Blodstatus, Kreatinin, egfr, ALAT, ALP) efter 3 månader och telefonkontakt tas med patienten (se checklista) Därefter kontroll varje halvår vid måttligt nedsatt njurfunktion och en gång per år vid normal njurfunktion. Kontrollen inkluderar provtagning och telefonkontakt. Patientansvarig läkare omprövar behandlingen varje år, blankett för detta skickas från AKmottagningen Komplikationsregistrering görs vid varje uppföljningstillfälle, minst årligen Sidan 4 av 14
Checklista första besöket information och provtagning: 1. Patientinformation Varför har patienten fått behandling nytta/risk Hur fungerar läkemedlet Förvaring av läkemedlet Vikten av god följsamhet Risker med behandling Vanliga biverkningar GI besvär intag vid i samband med måltid Vilka läkemedel skall patienten undvika/vara restriktiva med se under rubriken kontraindikationer sid. 2 och interaktioner sid.12 Om patienten glömmer en tablett tidsangivelse om att ta den glömda dosen eller avstå är det > 6 timmar till nästa dos tas den glömda tabletten Om patienten blir magsjuk, tillkomst av njursvikt eller annan allvarlig sjukdom kontakta AKmottagningen för råd. Fertila kvinnor Om patienten skall genomgå operation, tandläkare kontakta AK-mottagningen i god tid Blödning rekommendationer/kontakt med AK-mottagningen/ behov av akut läkarkontakt 2. Provtagning Blodstatus, PK, APTT Kreatinin, egfr ALAT, ALP Checklista uppföljning - provtagning och telefon: Provtagning inför telefon uppföljning: Blodstatus Kreatinin, egfr ALAT, ALP Telefonuppföljning 1. Patientgenomgång: o Följsamhet o Biverkningar tromboemboliska händelser/blödningar o Tillkomst av nya sjukdomar o Genomgång av aktuella läkemedel 2. Genomgång av aktuell provtagning Om behov av justering av medicin eller andra alarmsymptom kontaktas ansvarig läkare AK-mottagningen i första hand som beslutar om vidare handläggning och behov av kontakt med patientansvarig läkare. Sidan 5 av 14
Praktisk hantering av Eliquis i speciella situationer Upptaget av apixaban regleras av transportproteinet P-gp och BCRP (breat cancer resistence protein). Transportproteinet kan påverkas av andra läkemedel och därmed påverkas upptaget av apixaban. Tarmfunktion och motilitet påverkar också läkemedelsupptaget. Maximal plasmakoncentration uppnås 3-4 timmar efter intag. Apixaban har olika elimineringssvägar. 25% av given dos blir metaboliter som till största del elimineras via feces. Aktiv substans utsöndras till 27% via njurarna. Halveringstiden är 12 timmar vid normal njurfunktion och 17 timmar vid egfr <30. Om man skattar den antikoagulativa effekten så kvarstår 25-30% 24-42 timmar efter tablettintag vid normal njurfunktion. Möjliga sätt att reversera del av apixabans antikoagulativa effekt Det saknas en kliniskt utprovad antidot för apixaban. Protrombinkomplexkoncentrat, Ocplex och Confidex har visat viss neutraliserande effekt in vitro Rekombinant faktor VIIa, Novoseven, har visat på viss neutraliserande effekt in vitro. Aktivt kol kan inom 3 timmar efter tablettintag, studerat i djumodell Färskfrusen plasma och Protamin har inte visat neutraliserande effekt. Handläggning av mindre blödningar Beakta den korta halveringstiden, uppehåll och mekanisk blodstillning är vanligen en tillräcklig åtgärd. 1. Gör uppehåll med apixaban 1-2 doser 2. Kontroll av Blodstatus, Kreatinin, egfr, APTT och PK-INR 3. Om blödningen upphör starta med apixaban Handläggning vid livshotande blödning En optimal kvantitativ testmetod finns ej tillgänglig ännu. APTT och PK-INR påverkas oftast inte av terapeutisk nivå av apixaban (<400 ng/ml) och ger därför dålig information av plasmakoncentrationen av läkemedlet. Vid höga koncentrationer över terapeutiska koncentrationer kan APTT och PK-INR påverkas. Dessa prov skall endast användas vid akuta situationer. Sidan 6 av 14
Hjärnblödning, stort trauma eller annan livshotande blödning ex GI-blödning hos patient som behandlas med apixaban 1. Tag APTT och PK-INR, kreatinin och bedöm egfr. Invänta inte provsvar! 2. Protrombinkomplexkoncentrat Ocplex eller Confidex : Om <15 timmar sedan senaste dos apixaban ges 1500E av Ocplex /Confidex Om 15-24 timmar sedan senaste dos apixaban ges 1000E Ocplex / Confidex, vid egfr <50 ml/min ges 1500E Ny provtagning 10-15 minuter efter injektion och beroende på det kliniska svaret och laboratorieanalyserna kan ny dos bli aktuell 3. Ge Cyklokapron 10-20 mg/kg iv om ej kontraindicerat Om behandlingen ej ger önskad effekt bör samråd ske med koagulationsexpert för diskussion om eventuell behandling med Rekombinant faktor VIIa. 4. Rekombinant faktor VIIa (rviia), Novoseven Detta läkemedel finns i förpackningar om 1 mg, 2 mg, 5 mg och 8 mg. < 15 timmar sedan senaste apixabandos ge Novoseven 100 µg/kg (avrunda uppåt till lämplig förpackning) 15-24 timmar sedan senaste apixabandos ge Novoseven 50 µg/kg (avrunda uppåt till lämplig förpackning) Tabell 2. Mängden Novoseven i förhållande till vikt och tidpunkt för senaste dos apixaban: Vikt 50 kg 60 kg 70 kg 80 kg 90 kg 100 kg <15 timmar 5 mg 5+1 mg 5+2 mg 8 mg 8+1 mg 8+2 mg sedan senaste dos 15-24 timmar sedan senaste dos 2+1 mg 2+1 mg 2+2 mg 2+2 mg 5 mg 5 mg Ny provtagning efter 10-15 minuter efter injektion och ytterligare Novoseven kan bli aktuellt beroende på det kliniska svaret och laboratorieanalysen. Sidan 7 av 14
Handläggning vid kirurgi och andra ingrepp Akut kirurgi Inom 1-2 timmar: 1. När togs senaste dosen apixaban? 2. Tag Blodstatus, APTT och PK-INR, kreatinin och beräkna egfr 3. Protrombinkomplexkoncentrat Ocplex eller Confidex : Om <15 timmar sedan senaste dos apixaban ges 1500E Ocplex /Confidex Om 15-24 timmar sedan senaste dos apixaban ges 1000E Ocplex /Confidex, om egfr <50 ml/min 1500E Ny provtagning efter 10-15 minuter efter injektion och beroende på svaret och klinisk situation kan ny dos bli aktuell. 4. Kontakt med blodcentral och välj erfaren kirurg 5. Överväg reversering av annan samtidig antikoagulantia och trombocythämmande läkemedel Inom 2-12 timmar: 1. När togs senaste dos apixaban? 2. Tag Blodstatus, APTT och PK-INR, kreatinin och beräkna egfr 3. Operationen bör skjutas upp, helst en halveringstid ca 17 timmar beroende av njurfunktionen 4. Överväg reversering av annan samtidig behandling med antikoagulantia och trombocythämmande läkemedel Elektiv kirurgi Stor kirurgi (definition: Ortopedi, öppen buk, thoraxkirurgi, kärlkirurgi, neurokirurgi): 1. Uppehåll av apixaban görs utifrån egfr: egfr > 50 gör uppehåll med apixaban 2 dygn preoperativt egfr 30-50 gör uppehåll med apixaban 3 dygn preoperativt egfr < 30 gör uppehåll med apixaban minst 3 dygn preoperativt. Kontroll av blodstatus, PK- INR och APTT inför operation. 2. Profylax mot venös trombos se tabell 3. Tabell 3. Antikoagulation vid större kirurgi egfr < 30 30-50 >50 Op-dagen Dag 1 postop Utsättning apixaban Lågmolekylärt heparin (LMH) Dag 2-3 postop > 3 dygn 3 dygn 2 dygn 0 tabletter 0 tabletter Återinsätt tidigare dos I profylax dos inom 6h postop I profylax dos Avslutas i samband med insättning av apixaban Sidan 8 av 14
Mindre kirurgi eller invasiva utredningar och ingrepp 1. Uppehåll av apixaban görs utifrån egfr: egfr > 50 gör uppehåll med apixaban 1 dygn preoperativt egfr 30-50 gör uppehåll med apixaban 2 dygn preoperativt egfr < 30 gör uppehåll med apixaban minst 2 dygn preoperativt. Kontroll av blodstatus, PK- INR och APTT inför operation. 2. Apixaban återinsätts dagen efter operation om inte det finns ökad blödningsrisk 3. LMH rekommenderas inte. Följande ingrepp handläggs som mindre kirurgi: Skopi med biopsi Kristabiopsi Prostatabiopsi Leverbiopsi Pleuratappning Delhudstransplantat Större tandingrepp Lumbalpunktion Hudexcision Vegel- eller ögonlocksoperation Hjärtkaterisering Angiografi/PCI PM-dosa, Event-recorder EMG Inläggning CVK, Port a Cath Tatuering Botox-, hyaluronsyreinjektion Akupunktur ECT (elektrokonvulsiv behandling) OBS! Njurbiopsi handläggs som vid stor Elektiv Kirurgi sid 7. Vid behov av regional anestesi inför ingrepp skall apixaban utsättas senast 24 timmar före vid normal njurfunktion. Vid spinal/epiduralanestesi skall apixaban utsättning som vid Elektiv stor kirurgi sid 7. Tandsten och tandutdragning 1. Apixaban skall inte sättas ut. 2. Lokal hemostas med Cyklokapron där en tablett 1g löses i 10 ml vatten. Kompress fuktas och läggs över operationsområdet under en timme. Skölj ej med Cyklokapron 3. Undvik varm dryck 1 dygnet Skopier utan biopsi, transeosofagalt hjärtultraljud 1. Apixaban skall inte sättas ut. Bridging -situationer och postoperativ venös trombosprofylax Vid CHADS 2 4 eller tidigare kardioembolisk stroke skall LMH övervägas dag 2 om apixabanuppehållet blir långvarigt >7-10 dagar. Profylax mot venös trombos startas enligt lokala rutiner inom 6 timmar postoperativt. Apixaban återupptas 2-3:e dagen postoperativt om ej ökad blödningsbenägenhet föreligger. Första dosen ges vid samma tidpunkt (intervall 0-2 timmar) som planerad dos av LMH. LMH avslutas i samband med att apixaban återupptas Sidan 9 av 14
Handläggning i samband med andra medicinska sjukdomstillstånd Vid kraftigt trauma mot huvud, thorax, buk eller stor muskelgrupp med risk för kompartment 1. Klinisk bedömning skall göras av patienten 2. Behåll patienten för övervakning 24 timmar, överväg CT 3. Gör uppehåll med apixaban 1-2 doser. Om egfr 30-50 uppehåll 2-3 doser 4. Kontroll Blodstatus, Kreatinin och beräkna egfr, APTT och PK-INR Oklar anemi 1. Apixaban bör utsättas tills orsaken är kartlagd 2. I utvalda fall och stark indikation kan byte till lägre dos eller annat antikoagulantia övervägas Elkonvertering Detta är inte studerat och det finns inget stöd för apixabanbehandling vid elkonvertering. Embolisk ischemisk stroke 1. Kontroll av APTT, PK-INR, Kreatinin och beräknat egfr 2. När togs senaste dos av apixaban 3. Finns möjlighet till kateterintervention skall detta väljas i första hand. 4. Trombolys enligt rädda hjärnan, saknas vetenskapliga data Elektiv PCI vid kranskärlssjukdom 1. Sätt ut apixaban som vid mindre kirurgi 2. Vid stent undvik DES som kräver lång planerad dubbel trombocythämmande behandling till patienter med indikation för apixaban 3. Efter stent. Väljs apixaban så ges trippelbehandling med ASA, klopidogrel och den ursprungliga apixaban 1 månad. Därefter ASA och apixaban upp till ett år efter ingreppet Akut koronart syndrom NSTEMI 1. Avsluta apixaban. Ge ASA och ADP-receptorhämmare (ticagrelor) enligt rutin 2. Om egfr >30, ge fondaparinux efter 12 timmar enligt rutin. Om egfr < 30 bör diskussion om vidare behandling med antikoagulantia baserat på nytta-risk göras. 3. Om PCI genomförs snabbt använd bivaluridin i första hand alternativt lågdos heparin 70U/kg i samband med intervention STEMI med primär PCI 1. Sätt ut apixaban. Ge ASA och ADP-receptorhämmare (ticagrelor) enligt rutin 2. Ge bivaluridin alternativt lågdos och viktjusterat heparin 70U/kg 3. Avstå GpIIb/IIIa hämmare intravenöst. Skall endast övervägas i speciella situationer efter diskussion om nytta-risk Sidan 10 av 14
Fortsatt antikoagulantia efter akut koronart syndrom 1. Dubbel trombocythämning med ASA och ADP-receptor hämmare (ticagrelor) 2. Överväg insättning av apixaban alternativt byte till warfarin. Nytta-risk skall bedömas 3. Använd trippelbehandling under kortast möjliga tid dock minst en månad Immobilisering av sjukhusvårdad patient Behåll apixaban om ej hög blödningsrisk. Kontroll av njurfunktion Övergång mellan olika antikoagulantia Apixaban-wafarin Vid byte från apixaban till warfarin egfr > 50. Wafarin påbörjas 2-3 dagar innan apixaban avslutas egfr 31-50. Warfarin påbörjas 2 dag innan behandling med apixaban avslutas egfr <30. Warfarin påbörjas samma dag som apixaban avslutas. Observera ökad blödningsrisk vid markerat nedsatt njurfunktion! Vid byte från warfarin till apixaban Avsluta warfarin och påbörja behandling med apixaban då PK-INR <2.0 Apixaban-LMH/heparin Vid byte från apixaban till LMW heparin/heparin egfr > 30 ge LMH/heparin vid tidpunkten för nästa planerade apixabandos egfr < 30 vänta 24 timmar innan behandling med LMH/heparin påbörjas Vid byte från LMH/heparin till heparin Ge första dos apixaban 0-2 timmar innan nästa planerade dos av LMH Ge första dos apixaban 0-2 timmar efter att heparininfusionen avslutats Apixaban-Fondaparinux egfr > 30 vänta 12 timmar efter senaste dos apixaban innan start av fondaparinux egfr < 30 vänta 24 timmar efter senaste dos apixaban innan start av fondaparinux Apixaban-Dabigatarn/Rivaroxaban Vid byte från apixaban till dabigatran/rivaroxaban Vid normal njurfunktion Ge dabigatarn/rivaroxaban vid tidpunkt för nästa planerade dos apixaban Vid byte från Dabigatran/rivaroxaban till apixaban Vid normal njurfunktion ge apixaban vid tidpunkten för nästa planerade dos dabigatarn/rivaroxaban Sidan 11 av 14
Interaktioner med andra läkemedel Kombinationsbehandling med apixaban och följande läkemedel och dess effekter på apixabankoncentrationen/blödning: Preparat Effekt Enoxaparin Additativ anti-faktor Xa aktivitet NSAID kontinuerlig användning Ökar AUC ca 60% Antikoagulantia Ej specifikt studerat Ketokonazol, itrakonaxol, vorikonazol, Ökar effekten x2 posakonazol Ritonavir Ökar effekten x2 Rifampicin Minskar tillgängligheten med ca 50% Fenobarbital Minskar tillgängligheten med ca 50% Johannesört Minskar tillgängligheten med ca 50% Klaritromycin Ökar AUC med ca 20% Diltiazem Ökar AUC 40% Kinidin, amiodaron, verapamil Ej studerade Digoxin Inga förändringar Pantoprazol Minskar AUC ca 30% Rantidin Inga förändringar SSRI och SNRI Ökar blödningsrisken Undvik kombinationsbehandling med andra antikoagulantia Försiktighet i kombination med trombocythämmande läkemedel, stark indikation skall föreligga för kombinationsbehandling Undvik kombinationsbehandling med rifampicin Johannesört skall inte ges i kombination med apixaban Svaga hämmare av CYPP3A4 och P-gp som diltiazem, amiodarone, verapamil och kininidin förväntas öka plasmakoncentrationen av apixaban i mindre utsträckning där diltiazem är studerat se ovan Sidan 12 av 14
Referenser: ESC guidelines Atrial fibrillation 2010 and Focused update 2012 Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation NEJM 2011;365:981-92 Komplettering av nationella riktlinjer för hjärtsjukvård 2008 och strokesjukvård 2009. Socialstyrelsen 2011 ISBN 978-91-86885-86-1 SSTH. Kliniska råd vid behandling med nya perorala antikoagulantia. 2013-05-28 Sidan 13 av 14
Bilaga 1. Estimerat GFR Beräknas utifrån kreatinin och kön. www.egfr.se Definition av CHA 2 DS 2 -VASc Definition HASBLED: Sidan 14 av 14