Aggressiva B-cellslymfom

Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp inom cancervården Aggressiva B-cellslymfom Nationellt vårdprogram November 2016

Versionshantering Datum Beskrivning av förändring 2015-06-03 Version 1.0 fastställd 2015-08-25 Version 1.1, Revision av punkt 11.2 2016-11-23 Version 2.0 fastställd Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan 2016-11-23. Beslut om implementering tas i respektive region/landsting i enlighet med överenskomna rutiner. Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum Syd. Vårdprogrammet publiceras enbart som pdf-dokument och finns att ladda ner på www.cancercentrum.se. Nationellt vårdprogram Aggressiva B-cellslymfom ISBN: 978-91-87587-57-3 November 2016 2

Innehållsförteckning Sammanfattning... 7 1. Inledning... 8 1.1 Vårdprogrammets giltighetsområde... 8 1.2 Förändringar jämfört med tidigare version... 8 1.3 Vårdprogrammets förankring... 8 1.4 Arbetsgruppens sammansättning... 9 1.4.1 Arbetsgrupp för primärt CNS-lymfom... 10 1.4.2 Arbetsgrupp hemofagocyterande lymfohistiocytos... 10 1.4.3 Jäv och andra bindningar... 11 1.5 Evidensgradering... 11 2. Mål med vårdprogrammet... 13 3. Bakgrund och orsaker... 14 3.1 Diffust storcelligt B-cellslymfom... 14 3.2 Primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom... 15 3.3 Burkittlymfom... 15 3.4 Primära CNS-lymfom... 15 4. Primär prevention och tidig diagnostik... 17 4.1 Livsstilsfaktorer... 17 4.2 Ärftlighet... 17 5. Symtom, kliniska fynd och diagnostik... 18 5.1 Symtom och kliniska fynd... 18 5.2 Utredning... 18 5.2.1 Röntgenologisk utredning... 19 5.2.2 Övrig utredning... 20 5.2.3 Performance status (WHO/ECOG)... 20 5.3 Patologi... 21 5.3.1 Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL)... 21 5.3.2 Primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom... 22 5.3.3 Burkittlymfom... 22 5.3.4 Primärt CNS lymfom... 23 5.4 Diagnosbesked... 23 5.5 Registrering... 23 6. Prognosfaktorer... 24 6.1 Stadieindelning... 24 3

6.2 Kliniska prognosfaktorer (IPI)... 25 6.2.1 Primärt CNS-lymfom... 25 6.2.2 Kliniska prognostiska markörer som f.n. ej rekommenderas i rutinbruk... 25 6.3 Biomarkörer... 26 6.3.1 Ursprungscell... 26 6.3.2 BCL2... 27 6.3.3 MYC... 27 6.3.4 Övrigt... 27 6.4 Stadieindelning av Burkittlymfom (St Jude)... 28 7. Multidisciplinär konferens... 29 8. Omvårdnad och rehabilitering... 30 8.1 Kontaktsjuksköterska... 30 8.2 Min vårdplan... 31 8.3 Rehabilitering... 31 8.3.1 Sexualitet... 31 8.3.2 Fertilitet... 32 8.3.3 Fysisk aktivitet... 32 8.3.4 Primärt CNS-lymfom... 33 8.3.5 Hygien och isolering... 33 8.3.6 Munvård... 33 8.3.7 Nutrition... 34 8.3.8 Skötsel av central infart till blodkärl... 34 8.3.9 Information om biverkningar... 34 9. Primär behandling... 36 9.1 Diffust storcelligt B-cellslymfom... 36 9.1.1 aaipi = 0 (patienter <80 år)... 36 9.1.2 aaipi = 1 (patienter <80 år)... 36 9.1.3 aaipi = 2 3... 37 9.1.4 Särskild behandling för speciella patientgrupper... 37 9.2 Primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom... 40 9.3 Burkittlymfom... 40 9.3.1 Riskgruppering enligt BFM (stadium enligt St Jude)... 41 9.3.2 Behandlingsschema för BFM 2004... 41 9.4 HIV-associerat B-cellslymfom... 41 4

9.5 Primärt CNS lymfom... 42 9.5.1 Primärbehandling för yngre patienter... 42 9.5.2 Primärbehandling för patienter som anses tåla metotrexat men ej högdosbehandling med autologt stamcellsstöd... 43 9.5.3 Primärbehandling för patienter som ej anses tåla högdos metotrexat... 44 9.6 Att tänka på vid behandling av CNS-lymfom... 44 10. Responskriterier... 45 10.1 PET i behandlingsutvärdering... 45 10.2 Primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom... 46 10.3 Komplett remission (CR)... 46 10.4 Partiell remission (PR)... 47 10.5 Relaps eller progressiv sjukdom (PD)... 47 10.6 Stabil sjukdom (SD)... 48 11. Behandling av återfall... 49 11.1 Kurativ intention... 49 11.2 Remissionssyftande behandling... 49 11.3 Symtomlindrande behandling... 50 11.4 Behandling av recidiv i CNS... 50 11.4.1 Recidiv begränsat till CNS... 50 11.4.2 Recidiv samtidigt i CNS och systemiskt... 50 11.4.3 Konsolidering efter CNS-recidiv... 50 11.5 Burkittlymfom... 50 11.6 Primärt CNS-lymfom... 50 12. Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH)... 52 12.1 Bakgrund... 52 12.2 Kliniska och laboratoriemässiga kriterier för malignitetsassocierad HLH... 52 12.3 Behandling av lymfom-associerad HLH... 53 12.3.1 Primärbehandling av lymfom-associerad HLH... 54 12.3.2 Vid otillräckligt svar på primärbehandling behandling enligt HLH-94... 54 12.3.3 Behandling av svår lymfomassocierad HLH... 54 12.3.4 Sammanfattning förslag på tilläggsbehandling vid HLH... 55 12.3.5 Tocilizumab... 55 12.3.6 Anakinra... 55 12.3.7 Basiliximab... 56 5

12.3.8 Fortsatt HLH-behandling:... 56 12.3.9 Uppföljning av HLH... 57 13. Egenvård... 58 13.1 Infektionskänslighet... 58 13.2 Munhygien... 58 13.3 Fysisk aktivitet... 58 13.4 Hud... 58 13.5 Vaccinationer... 59 13.6 Feber... 59 14. Uppföljning... 60 15. Understödjande vård... 61 15.1 Blodprodukter... 61 15.2 Infektionsprofylax... 61 15.2.1 Infektionsprofylax efter högdosterapi... 61 15.2.2 Hepatit B... 61 15.2.3 Herpesvirus... 61 15.2.4 Pneumocystis jiroveci... 61 15.2.5 Allmän svampprofylax (candida etc.)... 62 15.2.6 G-CSF... 62 15.3 Infektionsbehandling... 62 15.4 Tumörlyssyndromprofylax... 62 15.5 Handläggning av biverkningar relaterade till rituximab... 63 15.5.1 Sen neutropeni (LON)... 63 15.5.2 Rituximab-inducerade interstitiella lungförändringar (R-ILD) 63 15.5.3 Akuta transfusionsreaktioner... 63 16. Palliativ vård och insatser... 64 16.1 Palliativ behandling av aggressiva B-cellslymfom... 64 17. Underlag för nivåstrukturering... 65 18. Kvalitetsregister... 66 18.1 Syfte och mål... 66 18.2 Innehåll... 66 18.2.1 Inklusionskriterier... 66 18.2.2 Exklusionskriterier... 66 19. Kvalitetsindikatorer och målnivåer... 67 20. Referenser... 68 6

SAMMANFATTNING I Sverige insjuknar ca 600 personer årligen i aggressiva B-cellslymfom. Huvuddelen av dessa lymfom är av typen diffust storcelligt B-cellslymfom, medan andra undergrupper är mer ovanliga. Om obehandlade, har dessa sjukdomar i allmänhet ett snabbt förlopp, men med dagens behandling är prognosen i många fall god, och syftet med behandlingen är i de flesta fall att bota sjukdomen. Nya läkemedel kan framöver förbättra behandlingsresultaten ytterligare, och vår målsättning med detta vårdprogram är att alla patienter i Sverige ska ha tillgång till samma behandlingsmöjligheter oavsett bostadsort. Tillgång till rehabilitering och god livskvalitet under och efter behandling är andra viktiga målsättningar med detta vårdprogram. 7

1. INLEDNING 1.1 Vårdprogrammets giltighetsområde Programmet gäller för patienter 18 år och täcker följande sjukdomar: diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom (PMBCL), Primära CNS lymfom (PCNSL) och Burkittlymfom. Follikulära lymfom, grad 3b, behandlas som DLBCL. 1.2 Förändringar jämfört med tidigare version Det första svenska nationella vårdprogrammet för aggressiva B-cellslymfom (ABCL) publicerades 2006, och har därefter uppdaterats årligen av en arbetsgrupp tillsatt av Svenska Lymfomgruppen. Det första vårdprogrammet som utarbetats enligt mall anvisad av RCC publicerades i juni 2015 efter godkännande av RCC-samverkan. Nytt i denna version, som är den första uppdateringen av ABCLvårdprogrammet från juni 2015, är framför allt följande: Rekommendationer avseende behandling av primärt CNS lymfom har tillkommit. Detaljerade rekommendationer avseende behandling av hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH), sekundärt till lymfom, har tillkommit Hänvisningar till separat, av RCC-samverkan godkänt, dokument om standardiserat vårdförlopp för lymfom I övrigt endast mindre justeringar inklusive uppdatering av referenslistan 1.3 Vårdprogrammets förankring Vårdprogrammet har utarbetats på uppdrag av RCC:s samverkansnämnd, vilken utsett Mats Jerkeman till vårdprogramgruppens ordförande. 8

I en första remissrunda har nedanstående organisationer lämnat synpunkter på vårdprogrammets innehåll: Hematologisjuksköterskornas organisation (HEMSIS) Nätverksgruppen för Cancerrehabilitering Regionala kontaktpersoner på respektive RCC Svenska Lymfomgruppen (SLG) Svensk Förening för Hematologis (SFH) styrelse Svensk Onkologisk Förenings (SOF) styrelse Svensk Förening för Palliativ Medicin (SFPM) Svensk Förening för Patologis hematopatologisektion Svensk förening för Medicinsk Genetik Svenska benmärgstransplantationsgruppen (SBMT) Svenska Läkaresällskapet Patientföreningen Blodcancerförbundet har gett synpunkter genom att vara direktrepresenterad i arbetsgruppen. Efter sammanställning av de inkomna synpunkterna och revidering som följd av den första remissrundan, har vårdprogrammet skickats på ytterligare en remissrunda. Denna har gått till landstingens linjeorganisationer för kommentarer kring organisatoriska och ekonomiska konsekvenser av vårdprogrammet. Efter den andra remissrundan har vårdprogrammet bearbetats och godkänts av vårdprogramgruppen, fastställts av RCC:s samverkansnämnd och publicerats på RCC:s respektive SLG:s och SFH:s hemsidor. 1.4 Arbetsgruppens sammansättning Rose-Marie Amini, docent, överläkare, Patologikliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala Anita Andersson, Flyinge, patientrepresentant Magnus Björkholm, professor, överläkare, Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Karin Ekström-Smedby, docent, överläkare, Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Martin Erlanson, med dr, överläkare, Onkologiska kliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Hans Hagberg, docent, överläkare, Onkologiska kliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala Gunilla Enblad, professor, överläkare, Onkologiska kliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala 9

Sverker Hasselblom, med dr, överläkare och regional studierektor, Region Halland Ingemar Lagerlöf, överläkare, Hematologkliniken, Universitetssjukhuset, Linköping Jeanette Thuné, leg sjuksköterska, Skånes Onkologiska Klinik, Skånes Universitetssjukhus, Lund Mats Jerkeman, docent, överläkare, Skånes Onkologiska Klinik, Skånes Universitetssjukhus, Lund (sammankallande) 1.4.1 Arbetsgrupp för primärt CNS-lymfom Karin Papworth, med dr, överläkare, Onkologiska kliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå (sammankallande) Fredrik Celsing, docent, överläkare, Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Gunilla Enblad, professor, överläkare, Onkologiska kliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala Christina Goldkuhl, överläkare, Sektionen för Hematologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Sverker Hasselblom, med dr, överläkare och regional studierektor, Region Halland Ingemar Lagerlöf, överläkare, Hematologkliniken, Universitetssjukhuset, Linköping Ola Lindén, docent, överläkare, Skånes Onkologiska Klinik, Skånes Universitetssjukhus, Lund Maria Ljungqvist, bitr överläkare, Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm 1.4.2 Arbetsgrupp hemofagocyterande lymfohistiocytos Kristina Drott, docent, överläkare, Skånes Onkologiska Klinik, Skånes Universitetssjukhus, Lund Martin Erlanson, med dr, överläkare, Onkologiska kliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Sverker Hasselblom, med dr, överläkare och regional studierektor, Region Halland Ingemar Lagerlöf, överläkare, Hematologkliniken, Universitetssjukhuset, Linköping 10

Ola Lindén, docent, överläkare, Skånes Onkologiska Klinik, Skånes Universitetssjukhus, Lund Maciej Machaczka, med dr, överläkare, Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm 1.4.3 Jäv och andra bindningar Vårdprogramarbetet har skett utan stöd från läkemedelsindustrin eller andra externa parter. Alla som ingår i arbetsgruppen har lämnat jävsdeklarationer. Kopior av hela gruppens jävsdeklarationer, inklusive föreläsaruppdrag, kan erhållas från Regionalt cancercentrum i Uppsala-Örebro. Vårdprogramgruppens ordförande (MJ) har eller har haft tidsbegränsade arvoderade uppdrag för läkemedelsföretagen Celgene, Janssen, Gilead, Roche och Mundipharma. RCC:s samverkansgrupp har bedömt att uppdragen inte påverkar arbetet med vårdprogrammet. 1.5 Evidensgradering De viktigaste rekommendationerna i detta dokument har evidensgraderats. Detta gäller även i de fall där det vetenskapliga underlaget är svagt, men där det icke desto mindre är viktigt att komma med en rekommendation. Ett flertal klassifikationer för evidensgradering används i dag för utvärdering av insatser i vården. Vi har i detta dokument valt att använda SBU:s modifierade version av GRADE-systemet (6) som kan laddas ner via denna länk: http://www.sbu.se/upload/ebm/metodbok/sbushandbok_kapitel10.pdf (7) eller i förkortad version http://www.sbu.se/sv/var_metod/evidensgradering/ För en komplett gradering ska alla ingående studier tabelleras och värderas. Detta har endast gjorts för ett urval av rekommendationerna, men principerna för GRADE-gradering har tillämpats i hela vårdprogrammet. 11

Styrkan i rekommendationerna graderas i detta system enligt följande: Starkt vetenskapligt underlag (++++). Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet utan försvagande faktorer vid en samlad bedömning. Måttligt starkt vetenskapligt underlag (+++). Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med förekomst av enstaka försvagande faktorer vid en samlad bedömning. Begränsat vetenskapligt underlag (++). Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med försvagande faktorer vid en samlad bedömning. Otillräckligt vetenskapligt underlag (+). När vetenskapligt underlag saknas, tillgängliga studier har låg kvalitet, eller där studier av likartad kvalitet är motsägande, anges det vetenskapliga underlaget som otillräckligt. Vissa rekommendationer måste göras utan tydligt vetenskapligt underlag då det saknas studier som direkt tar upp frågeställningen. Vi har då utgått från indirekta resultat i publicerade studier och från vår samlade erfarenhet. 12

2. MÅL MED VÅRDPROGRAMMET Målsättningen med detta dokument är att definiera standardbehandling och övrigt omhändertagande av patienter med aggressiva B-cellslymfom, d.v.s. diffusa storcelliga och primärt mediastinala B-cellslymfom (DLBCL och PMBCL), primära CNS-lymfom (PCNSL), samt Burkittlymfom. Follikulära lymfom, grad 3b, behandlas som DLBCL. Syftet är att bidra till nationellt likvärdig handläggning av dessa patienter, och att successivt förbättra behandlingsresultat och livskvalitet. Svenska Lymfomregistret ger oss en möjlighet att utvärdera såväl behandlingsresultat som följsamhet till detta vårdprogram. Programmet riktar sig i första hand till vårdpersonal som handlägger dessa sjukdomar, men avsnittet Egenvård riktar sig främst till patienter. 13

3. BAKGRUND OCH ORSAKER 3.1 Diffust storcelligt B-cellslymfom I Sverige får mellan 500 och 600 individer diagnosen diffust storcelligt B- cellslymfom (DLBCL) varje år (Svenska lymfomregistret, Rapport 2014). DLBCL utgör cirka 20 25 procent av alla lymfom bland vuxna i västvärlden [1, 2] I utvecklingsländer är andelen högre (WHO 2008). Under andra hälften av 1900-talet ökade incidensen av lymfom markant i många västländer, inklusive Sverige. För hela gruppen lymfom avstannade ökningen i Sverige under 1990-talets mitt, men studier av incidenstrender för lymfomsubtyper visar att DLBCL kan ha fortsatt att öka även efter detta [2, 3]. Orsakerna till den tidigare ökningen av lymfom överlag är ofullständigt kända. I den senaste WHO-klassifikationen av tumörer i lymfatisk och hematopoetisk vävnad delas DLBCL upp i flera undergrupper. Den allra vanligaste gruppen är den ospecificerade (DLBCL utan närmare specifikation, UNS). Därutöver skiljer man ut flera grupper utifrån bland annat lokalisation (mediastinum, hud, CNS) och histologi (T-cellsrikt, ALK-positivt m.fl.); se vidare särskild del om patologi. Incidensen av DLBCL ökar med åldern. Majoriteten av patienterna insjuknar efter 60 års ålder och medianåldern för insjuknande är cirka 70 år [2, 3], men sjukdomen förekommer också bland barn och unga vuxna. Något fler män än kvinnor drabbas (kvoten män:kvinnor är cirka 1,2:1 [3]. Lymfom har en generellt högre incidens hos vita av europeiskt ursprung än hos andra befolkningar. Lymfom förefaller vanligare i mer socio-ekonomiskt utvecklade miljöer [4]. HIV-infektion har klart visats disponera för aggressiva lymfom liksom andra immunbristillstånd såsom efter organtransplantation eller immundämpande behandling av annan anledning. Dessa lymfom är ofta EBV-positiva. I områden i Afrika där Burkittlymfom är vanliga är EBV-infektion en viktig riskfaktor. Autoimmuna/inflammatoriska sjukdomar predisponerar även för DLBCL, t.ex. reumatoid artrit där graden av inflammation förefaller ha stor betydelse [5]. Infektion i spädbarnsåren tycks även öka risken att insjukna senare i livet i DLBCL [6]. En ökad risk för DLBCL har rapporterats hos patienter med myeloproliferativa sjukdomar, Hodgkinlymfom, bröstcancer m.fl. tumörsjukdomar. Vid Hodgkinlymfom och bröstcancer förfaller given strålterapi bidra med den största riskökningen. Det finns inga helt säkerställda samband mellan exponering för strålning (ej terapeutisk) och kemikalier och risk för DLBCL. 14

3.2 Primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom Primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom (PMBCL) utgör en specifik sjukdomsentitet, som tumörbiologiskt uppvisar släktskap med Hodgkinlymfom, nodulär skleros, och utgår liksom denna sjukdom sannolikt från B-celler i thymus. Den är lokaliserad till främre/övre mediastinum, ofta med bulkig utbredning och med överväxt på pleura och pericardium, samt uppvisar en predilektion för spridning till extranodala organ, särskilt till njurar/binjurar och ibland till lever, pancreas och CNS, men sällan till benmärg. Medianåldern är betydligt lägre jämfört med DLBCL, ca 35 år, och majoriteten av patienterna är kvinnor. Ca 10 patienter per år diagnosticeras med denna typ av lymfom i Sverige. 3.3 Burkittlymfom Tre huvudtyperav Burkittlymfom (BL) förekommer: endemisk immundefektassocierad sporadisk. Den endemiska formen förekommer kring ekvatorn, hos barn i förskoleåldern, och är associerad till EBV och malaria. Den immundefektassocierade formen förekommer främst hos patienter med HIV och är också ofta associerad med EBV. Den typ som oftast förekommer i Sverige, också hos barn, är den sporadiska formen. Varje år diagnosticeras 15 20 vuxna patienter med denna typ av lymfom. En stor majoritet, ca 75 %, är män, och medianåldern är lägre än för de flesta lymfom, ca 50 år. Hos vuxna står Burkittlymfom för ca 1 % av alla lymfom, men är hos barn (<18 år) är det den vanligaste lymfomtypen. Sjukdomssymtomen utvecklats snabbt, ofta under enbart några veckor. Den endemiska formen uppträder ofta i form av tumörer i huvud-hals-regionen, medan den sporadiska formen oftare presenterar sig i form av en snabbväxande tumör i buken, ibland med ascites. Engagemang av benmärg och CNS förekommer hos 25 respektive 10 % av patienterna. 3.4 Primära CNS-lymfom Primära CNS-lymfom (PCNSL) utgör ca 3% av alla primära hjärntumörer. De är lokaliserade i hjärnparenkym, kranialnerver, meningier, ryggmärg eller intraoculärt, utan perifert engagemang. Hos immunkompetenta individer ses oftast en solitär lesion belägen supratentoriellt och paraventrikulärt men växtsättet är oftast diffust infiltrerande. Multipla lesioner är vanligare hos immunsupprimerade personer. Intraokulär manifestation förekommer hos ca 20%, men ca hälften av dessa patienter saknar ögonsymtom. Posistiv likvorcytologi förekommer hos ca 15 %. 15

Största riskfaktorn för att drabbas av PCNSL är medfödda immundefekter. Även sekundära immundefekter orsakade av immunhämmande läkemedel efter transplantation, eller infektioner såsom HIV, ökar risken. Hos immunsupprimerade är PCNSL starkt associerat med EBV, emedan det är ovanligt hos immunkompetenta individer. I Sverige drabbas ca 50-60 personer per år av PCNSL och medianålder vid insjuknande är ca 65 år. Incidensen verkar öka. Symtomen speglar lokalisationen i CNS. Vanligt förekommande är minnesstörningar, personlighetsförändring, fokala neurologiska bortfall och epileptiska anfall. 16

4. PRIMÄR PREVENTION OCH TIDIG DIAGNOSTIK 4.1 Livsstilsfaktorer Generellt finns inga starka samband mellan livsstilsfaktorer och insjuknande i lymfom. Rökning förefaller inte öka risken för insjuknande i aggressiva lymfom[7]. Måttlig alkoholkonsumtion förefaller minska risken att insjukna i de flesta lymfomtyper, men data är för närvarande otillräckliga för att rekommendera en specifik mängd per dag [8]. Övervikt har i flera studier visat ge en viss ökad risk för insjuknande i DLBCL [9, 10]. Intag av grönsaker har i några studier rapporterats minska risken för lymfom i allmänhet. HIV-infektion utan adekvat behandling innebär en klart ökad risk för DLBCL, PCNSL och Burkittlymfom. 4.2 Ärftlighet Det är väl känt att individer med en förstagradssläkting (biologisk förälder, syskon eller barn) som insjuknat i lymfom löper en ökad risk att själv insjukna. Högst är risken att insjukna i samma undergrupp av lymfom; vid DLBCL är risken ca 10 gånger högre [11, 12]. Även om den familjära överrisken i sig förefaller stor, måste risken för den enskilde individen bedömas som mycket liten. Därför görs bedömningen att inga riktade åtgärder ska företas för nära släktingar till patienter med aggressiva lymfom. 17

5. SYMTOM, KLINISKA FYND OCH DIAGNOSTIK 5.1 Symtom och kliniska fynd Symtomen vid aggressiva B-cellslymfom uppkommer vanligen under en kort tidsperiod på veckor upp till några månader. Särskilt vid Burkittlymfom uppträder symtomen under en kort tidsrymd. Sjukdomen kan uppträda som tumörer, vanligast i lymfkörtlar, men även i andra organ. Vanliga debutsymtom är förstorade lymfkörtlar trötthet sjukdomskänsla ofrivillig, oförklarad viktnedgång nattsvettningar feber De tre sista symtomen klassas som s. k. B-symtom. 5.2 Utredning För att ställa diagnos vid maligna lymfom krävs i första hand en kirurgisk biopsi. Materialet kan härröra från lymfkörtel, mjälte, tonsill, benmärg och annan vävnad. I de fall en punktionscytologisk undersökning givit misstanke om lymfom bör knivbiopsin omfatta den lymfkörtel eller motsvarande som befunnits vara patologisk. I första hand excideras förstorade lymfkörtlar på hals eller i axill. I andra hand tas inguinala körtlar. Mellannålsbiopsi bör undvikas eftersom materialet ofta är inadekvat för säker diagnos, varpå undersökningen måste upprepas, men är ett alternativ i de fall kirurgisk biopsi innebär medicinska risker för patienten. Vid engagemang i thorax förordas thoracotomi alt mediastinoskopi och vid intraabdominellt engagemang, laparoskopisk biopsi. Vid misstanke om PCNSL bör utredningen ske skyndsamt och stereotaktisk biopsi bör utföras inom en vecka (även om MRT talar för lymfom). Om möjligt bör steroider undvikas eller så låg dos som möjligt eftersträvas innan biopsi genomförs. Vid positiv likvorcytologi kan man avstå från biopsi. Då biopsi ej är möjlig att utföra p g a patientens allmäntillstånd eller tumörens lokalisation kan en god tumörkrympning efter insatta steroider stärka misstanken om PCNSL. Detta är dock ej diagnostiskt! 18

5.2.1 Röntgenologisk utredning För stadieindelning utförs datortomografi av hals, thorax och buk med i. v. kontrast, alternativt PET+datortomografi med kontrast. Fördelarna med att utföra PET+CT är att man erhåller en mer exakt stadieindelning, och att responsbedömningen blir lättare att utföra. Svårigheten är att PET-CT inte finns tillgänglig vid alla enheter som behandlar lymfompatienter och att en utbyggnad av denna verksamhet därför sannolikt blir nödvändig. 19

5.2.2 Övrig utredning Övrig utredning bör omfatta: Benmärgspunktion och -biopsi (minst 25 mm). Om PET visar fokalt benmärgsengagemang kan man dock avstå från benmärgsundersökning, liksom om PET inte kan påvisa benmärgsengagemang och patientens blodprover inte inger någon sådan misstanke[13]. Vid Burkittlymfom skall dock alltid benmärgsundersökning utföras Hb, LPK, diff, trombocyter, kreatinin, leverstatus, LD, urat, P-proteinprofil, albumin, Ca Serologi för HIV, hepatit C och hepatit B (HBsAg, anti-hbc, anti- HBs) Burkittlymfom: lumbalpunktion för cytologi, cellräkning och flödescytometri Patienter med hög risk för CNS-recidiv (engagemang av testis, CNSnära sjukdom, njure/binjure, blastisk benmärg, MYC avvikelse, högt LD+ 1 extranodal manifestation): överväg lumbalpunktion och/eller MR hjärna Angivande av performance status enligt WHO/ECOG (se nedan) Vid känd hjärt-kärlsjukdom (även hypertoni) eller hög ålder, överväg ekokardiografi och kontroll av P-NT-proBNP 5.2.2.1 Utredning vid PCNSL MR hjärna (med och utan kontrast, diffusionsserier) CT thorax-buk/pet-ct Lumbalpunktion för cytologi, cellräkning, proteinnivå och flödescytometri Neurologstatus Mini Mental Test Ögonkonsult Testispalpation 5.2.3 Performance status (WHO/ECOG) 0 Klarar all normal aktivitet utan begränsning 1 Klarar inte fysiskt krävande aktivitet men är uppegående och i stånd till lättare arbete 2 Är uppegående och kan sköta sig själv men klarar inte att arbeta; är uppegående mer än 50% av dygnets vakna timmar 20

3 Kan endast delvis sköta sig själv; är bunden till säng eller stol mer än 50% av dygnets vakna timmar 4 Klarar inte någonting; kan inte sköta sig själv; är helt bunden till säng eller stol. 5.3 Patologi 5.3.1 Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) Benämningen DLBCL beskriver den histologiska bilden. Cellerna är stora, växer diffust och uttrycker B-cellsmarkörer som CD20 och CD19. Ursprungscellen är en B-cell från germinalcentrum i de sekundära lymffolliklarna eller en cell som passerat germinalcentrum och just påbörjat sin utveckling mot plasmacellsdifferentiering, en s.k. aktiverad B-cell. Genom studier av genuttrycksprofiler från DLBCL har man kunnat urskilja två huvudgrupper. Den ena av dessa uppvisar egenskaper gemensamma för B-celler från germinalcentrum, s.k. GC-DLBCL, såsom uttryck av CD10 och BCL6. Den andra huvudgruppen uppvisar egenskaper liknande aktiverade B- celler, såsom uttryck av MUM1 och aktivering av NFκB, s.k. ABC- DLBCL[14]. Gemensamt för bägge grupperna är förekomst av somatisk hypermutation, en process som åstadkommer den enorma variabiliteten i IGgenerna, men som också slumpmässigt kan ge upphov till mutationer i andra gener. Diagnostiken bör utföras vid enhet med hematopatologisk specialistkompetens, eller eftergranskas vid sådan enhet. För att ge möjlighet till utvidgad diagnostik bör vid all lymfomdiagnostik alltid kirurgisk biopsi eftersträvas. En portion bör också sparas vid -70 eller lägre för att ge möjlighet till kompletterande analyser på RNA- eller DNAnivå. Man bör också överväga att spara konstitutionellt DNA från hud eller kindsslemhinna för framtida genetiska analyser. 5.3.1.1 Subtypning För subtypning av DLBCL utföresföljande: Immunhistokemi för BCL6, CD10, FOXP1 och MUM1, för klassificering i germinalcentertyp (GCB) respektive aktiverad B-cellstyp (ABC) enligt immunhistokemisk algoritm [15]. Immunhistokemi för CD30, ALK, BCL2, MYC, CD5, cyklin D1 och Ki-67. In situ-hybridisering för EBER. EBV positivt DLBCL hos äldre (>50-år) utgör en distinkt histopatologisk entitet. I utvalda fall bör utredningen också kompletteras med FISH eller CISH (chromogenic in situ hybridization) för MYC och BCL2. Detta gäller främst 21

patienter i gränszonen mellan DLBCL och Burkittlymfom, kliniskt mycket aggressiv bild (exempelvis utbrett engagemang i benmärg eller i CNS), vid hög proliferationsgrad och vid kraftig positivitet för MYC vid immunhistokemi. Motivet bakom subtypning enligt ovan är att ett antal nya läkemedel specifikt har effekt enbart vid vissa subtyper, såsom lenalidomid och ibrutinib vid ABC, och att förekomst av MYC-avvikelse kan indicera intensifierad behandling. För detaljerad information om provtagningsanvisningar, se hemsidan för Svensk Förening för Patologi, http://www.svfp.se/hem 5.3.2 Primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom Tumörcellerna är liksom vid DLBCL medelstora stora lymfoida celler, och immunhistokemiskt är dessa positiva för B-cellsmarkörer (CD20, CD19, CD22 och CD79a). Positivitet ses för CD30 (svagt) i 80%, MUM1 i 75% och BCL2 i 55 80%. I allmänhet omges cellerna av en interstitiell fibros. För diagnosen krävs i allmänhet också en typisk klinisk bild, med utbredd mediastinal tumörväxt. 5.3.3 Burkittlymfom Gemensamt för alla typer av Burkittlymfom är förekomsten av MYCtranslokation, vanligen till IGH-genen, den s.k. t(8;14)-translokationen. Den histologiska bilden är också karakteristisk: ett infiltrat av medelstora, monomorfa blaster med basofil cytoplasma, med frekventa mitoser. Man ser också ofta makrofager som fagocyterat apoptotiska lymfomceller. Dessa ljusare områden i den mörka mattan av lymfomceller har gett upphov till beteckningen starry sky. Immunfenotypiskt uttrycker lymfomcellerna starkt CD20 samt germinalcentermarkörer som CD10 och BCL6. BCL2 är i typfallen negativ. Proliferationsgraden är mycket hög, och närmare 100 % av cellerna uppvisar positivitet för Ki-67. MYC-translokationen kan påvisas med konventionell cytogenetik, FISH eller CISH. Hos endemiska Burkittlymfom kan EBV också påvisas med in situ-hybridisering (EBER). Vid >25% lymfomceller i benmärg klassificeras detta som Burkittleukemi. Det förekommer hos vuxna en form av aggressivt B-cellslymfom med egenskaper mellan DLBCL och BL, vilka uppvisar vissa, men inte alla kriterier för BL, exempelvis Ki-67 < 100 % eller en mer pleomorf cellpoulation. En andel av dessa uppvisar andra kromosomala avvikelser, t.ex. translokationer av BCL2 och/eller BCL6 i tillägg till MYC, s.k. dubbelpositiva eller trippelpositiva lymfom ( double eller triple hit lymphomas ). 22

5.3.4 Primärt CNS lymfom De flesta intraparenkymala lymfomen har ett diffust växtsätt och tumörcellerna är belägna perivaskulärt. Cellerna är medelstora och centroblastlika. Ca 95 % utgörs av DLBCL av non-gc-typ. Immunfenotypiskt uttrycker cellerna B-cellsmarkörer (CD20, CD22, och CD 79a) BCL6 uttrycks i 60-80%, och starkt MUM1-uttryck ses i ca 90 %. CD10 uttrycks endast i 10%. BCL2-uttryck, ej associerat till t(14;18) är också vanligt. 5.4 Diagnosbesked Av såväl medicinska som psykologiska skäl är det angeläget med en snabb hantering av diagnostiken, såväl vad gäller väntetid till kirurgisk biopsi, som hanteringen vid patologienheten. Kontaktsjuksköterska eller behandlande läkare bör dock kontakta patienten snarast möjligt efter att remiss anlänt för att ge en preliminär information om kommande planering. Besked om bekräftad diagnos skall ges i samband med läkarbesök, om möjligt med närstående och kontaktsjuksköterska närvarande. Patienten bör också få skriftlig information om diagnos och planerad behandling, liksom kontaktuppgifter och erbjudande om rehabiliteringsinsatser. Patienten kan med fördel också erhålla information om lokal patientförening, och om webbaserad information, såsom 1177.se. Patienter med minderåriga barn ska erbjudas tid till kurator i samband med diagnosbeskedet. För patienter med PCNSL ska information till patient och anhörig om bilkörningsförbud ges. (Vb se Transportstyrelsens författningssamling, TSFS 2010:125) 5.5 Registrering När utredningen slutförts ska patienten registreras i Svenska Lymfomregistret, http://www.cancercentrum.se/inca/, vilket också innefattar klinisk canceranmälan. Detta skall göras så snart som möjligt för att möjliggöra kontinuerlig utvärdering av ledtider och behandling. Se kap 17. 23

6. PROGNOSFAKTORER 6.1 Stadieindelning Nodala lymfom (Ann Arbor, Cotswolds): I Engagemang av en lymfkörtelregion II Engagemang av 2 eller flera lymfkörtelregioner på samma sida diafragma. Vid lokaliserad överväxt på extranodalt organ + en eller flera lymfkörtelregioner på samma sida diafragma: IIE III Engagemang av lymfkörtelregioner på båda sidor diafragma. Vid lokaliserad överväxt på extranodalt organ + lymfkörtelregioner på bägge sidor om diafragma: IIIE IV Diffust eller disseminerat engagemang av ett eller flera extranodala organ/vävnader, med eller utan lymfkörtelengagemang Primärt extranodala lymfom (Musshoff): PeI Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad PeIIE Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad med överväxt på annat organ/vävnad PeII1 Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad med spridning till regionala lymfkörtlar Pe II1E Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad med spridning till regionala lymfkörtlar samt överväxt på annat extranodalt organ/vävnad PeII2 Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad med spridning till lymfkörtlar bortom de regionala, men på samma sida av diafragma PeII2E Primärt engagemang av extranodalt organ/vävnad med spridning till lymfkörtlar bortom de regionala, men på samma sida diafragma, samt överväxt på annat extranodalt organ/vävnad Allmänna symtom (B-symtom): Feber > 38 av oklar natur Uttalade nattliga svettningar Viktnedgång > 10 % senaste halvåret Anges som A = avsaknad respektive B = förekomst av allmänsymtom 24

6.2 Kliniska prognosfaktorer (IPI) Internationellt Prognostiskt Index (IPI) från 1993 identifierade 5 kliniska variabler vid diagnos som vid Cox regressionsanalys kvarstod som oberoende faktorer predikterande överlevnaden hos patienter med aggressiva lymfom behandlade med doxorubicin-innehållande behandling: 1. Stadium III/IV 2. Förhöjt LD-värde 3. Funktionsstatus (ECOG/WHO) 2-4 4. Ålder > 60 år 5. > 1 extranodalt organ Utifrån dessa identifierades fyra riskgrupper med en estimerad 5- årsöverlevnad på mellan 73 % (0 1 faktorer) och 26 % (4 5 faktorer). För patienter över 60 år utvecklades Age adjusted IPI (aaipi). Det innehåller tre oberoende faktorer: 1. Stadium III/IV 2. Förhöjt LD-värde 3. Funktionsstatus (ECOG/WHO) 2-4 Därur identifierades 4 prognostiska grupper med 5-årsöverlevnad på mellan 83 % (0 faktorer) och 32 % (3 faktorer). AaIPI-modellen visade sig även vara applicerbar för patienter yngre än 60 år [16] och är det prognostiska instrument som vi valt att använda för behandlingsrekommendationerna nedan. 6.2.1 Primärt CNS-lymfom Vid PCNSL har IELSG identifierat fem riskfaktorer: 1. Ålder > 60 år 2. ECOG 2-4 3. Förhöjt LD-värde 4. Djup lokalisation (periventrikulärt, basala ganglierna, hjärnstammen och cerebellum) 5. Hög spinal-proteinnivå Tvåårsöverlevnad är ca 80 % vid 0-1 faktor, 48 % vid 2-3 faktorer och 15 % vid 4-5 faktorer. 6.2.2 Kliniska prognostiska markörer som f.n. ej rekommenderas i rutinbruk IPI har validerats under R-CHOP-eran i olika behandlingsstudier men har, p.g.a. bättre prognos med mindre spännvidd mellan grupperna, fått 25

modifieras till modeller med två eller tre riskgrupper, d.v.s. 0 2 vs 3 5 eller 0, 1 2 vs 3 5 riskfaktorer [17, 18]. I en stor populationsbaserad studie från Svenska lymfomregistret omfattande närmare 5 000 patienter diagnosticerade år 2000 2010 verifierades dock det prognostiska värdet av IPI med fyra distinkta riskgrupper. Vidare framkom att engagemang av CNS, benmärg eller skelett var särskilt prognostiskt ogynnsamt [3]. Under senare år har det framkommit att manligt kön kan vara en negativ prognostisk faktor. Detta kunde också bekräftas i den svenska studien som en, om än svag, oberoende riskfaktor och kunde ses både i rituximab- och prerituximaberan. Bulkig sjukdom och B-symptom var också signifikanta riskfaktorer men kvarstod inte som oberoende sådana efter justering för IPI. Helt nyligen presenterades ett nytt index, NCCN-IPI, baserat på totalt 2 788 DLBCL-patienter behandlade med rituximab-innehållande behandling [19]. Det innehåller fem variabler med maximalt 8 riskpoäng: 1. Ålder > 40 år (uppdelat på 41 60, 61 75, > 75 år) 2. Förhöjt LD-värde (uppdelat på 3x respektive > 3x över normalvärdet) 3. Funktionsstatus 2 4 4. Stadium III/IV 5. Förekomst av major extranodalt engagemang (benmärg, CNS, lever/gi, lunga) Fyra distinkta riskgrupper identifierades med estimerad 5-årsöverlevnad på mellan 96 % (0 1 poäng) och cirka 35 % ( 6 poäng) [19]. Notabelt var att män i denna studie endast uppvisade lätt tendens till sämre överlevnad (ej statistiskt signifikant). Sammantaget har IPI varit, och är fortfarande, det mest använda och robusta prognosverktyget. Men prognosen har förbättrats så att även högriskgruppen uppvisar en överlevnadschans på minst 40 % i olika behandlingsstudier, och därmed har möjligheten minskat att använda IPI som enda verktyg för att identifiera patienter med särskilt dålig prognos för eventuell annan typ av behandling. 6.3 Biomarkörer 6.3.1 Ursprungscell Genom genexpressionsstudier (mrna-nivå) har man identifierat distinkta subtyper av DLBCL, germinal center B-cell type (GCB) och activated B-cell type (ABC), med genuttrycksmönster motsvarande respektive normala celler, plus en tredje ospecifik grupp [14]. ABC-typen har uppvisat klart sämre 26

överlevnad vilket bekräftats under rituximaberan [20]. Då denna metodik inte är allmänt tillgänglig, har man med immunhistokemisk metodik försökt finna korrelaten på proteinnivå. Hans et al [21] identifierade två subtyper av DLBCL, GCB och non-gcb, baserade på uttrycken av CD10, BCL6 och MUM-1, och överlevnaden var klart bättre för patientgruppen med GCBfenotyp, oberoende av IPI. Under rituximaberan har dock studieutfallen inte varit konklusiva, vare sig med Hans-algoritmen eller med andra algoritmer[15, 22-27]. 6.3.2 BCL2 Medan translokation av BCL2-genen, d.v.s. t(14;18), inte visat sig ha prognostisk inverkan, har överuttryck av BCL2-protein i många tidigare studier varit associerat med sämre prognos, men under rituximaberan synes den negativa prognostiska betydelsen ha minskat betydligt [25, 28]. 6.3.3 MYC MYC-rearrangemang (MYC+) med t(8;14) eller varianter ses hos cirka 10 % av DLBCL-fallen och har beskrivits som associerad med sämre överlevnad [29, 30], men allt mer data talar för att prognosen är riktigt ogynnsam vid MYC+ endast vid samtidig translokation av BCL2, så kallad dubbelpositivitet ( double-hit -translokation) [29, 31-33]. Även på proteinnivå är det visat att dubbelpositivitet för MYC och BCL2, som föreligger i 20 30 % av DLBCLfallen, är associerad med kraftigt försämrad överlevnad [31, 33], oberoende av IPI, medan överuttryck av endast ettdera proteinet inte verkar ha någon signifikant prognostisk inverkan [31]. Definitionen av positivitet (gränsvärdet) var 40 % för MYC i båda studierna och 70 % respektive 50 % för BCL2. Liknande överlevnadsresultat har redovisats i en annan studie, med samma gränsvärden avseende MYC men annat värde avseende BCL2, och där även BCL6-protein ingick i algoritmen [32]. 6.3.4 Övrigt Det finns övertygande data om att lågt antal lymfocyter och/eller högt antal monocyter i perifert blod predikterar sämre överlevnad, oberoende av IPI [34, 35], men val av metod (absoluta tal eller lymfocyt/monocyt-ratio) eller gränsvärden har inte validerats prospektivt. Vidare har förhöjda nivåer av fria lätta kedjor i serum (FLC) och/eller patologisk kappa-lambda-kvot också associerats med sämre överlevnad [36, 37], men dess plats i rutindiagnostik har inte validerats prospektivt. Vidare har vitamin D-brist associerats med sämre överlevnad, men prospektiva interventionsdata saknas [35]. 27

6.4 Stadieindelning av Burkittlymfom (St Jude) För Burkittlymfom används en annan form av stadieindelning än vid övriga lymfom, St Jude: Stadium I en nodal eller extranodal tumörmanifestation utan lokal spridning exkluderar: mediastinala, abdominella eller epidurala lokalisationer Stadium II flera nodala och/eller extranodala manifestationer på samma sida av diafragma med eller utan lokal spridning exkluderar: mediastinala, epidurala eller utbredda ej resecerbara abdominella lokalisationer Stadium III lokalisationer på båda sidor av diafragma alla thorakala manifestationer (mediastinum, tymus, pleura) alla utbredda ej resecerbara abdominella lokalisationer epiduralt engagemang multifokalt skelettengagemang Stadium IV engagemang av benmärg och/eller CNS. >25% benmärgsengagemang definieras som Burkittleukemi Stadieindelning av PCNSL: Inrapporteras i INCA som stadium Pe1. 28

7. MULTIDISCIPLINÄR KONFERENS Då utredning och behandling av aggressiva B-cellslymfom i allmänhet sker inom en och samma enhet, saknas behovet av denna typ av konferens, till skillnad för vad som är fallet vid solida tumörsjukdomar. Om möjligt bör dock samtliga patienter diskuteras vid intern terapikonferens vid kliniken, där också kontaktsjuksköterska ska närvara. Konferens med hematopatolog är också av stort kliniskt värde, och bedöms höja kvaliteten i diagnostiken avsevärt. 29

8. OMVÅRDNAD OCH REHABILITERING 8.1 Kontaktsjuksköterska Den nationella cancerstrategin styrker att varje patient ska erbjudas en kontaktperson på den cancervårdande kliniken med syfte att förbättra informationen och kommunikationen mellan patienten och vårdenheten och att stärka patientens möjligheter till delaktighet i vården. Sedan 2010 finns en lagstadgad rätt till fast vårdkontakt. Staten och Sveriges Kommuner och Landsting har enats om en gemensam generell beskrivning av kontaktsjuksköterskans roll och funktion. Enligt den är kontaktsjuksköterskan en tydlig kontaktperson i sjukvården, med ett övergripande ansvar för patienten och de närstående. Beskrivningen togs fram inom projektet Ännu bättre cancervård och finns i projektets slutrapport. Beskrivningen citeras här i sin helhet: Kontaktsjuksköterskan är tydligt namngiven för patienten har speciell tillgänglighet och kan hänvisa till annan kontakt när han/hon inte är tillgänglig informerar om kommande steg förmedlar kontakt med andra yrkesgrupper utifrån patientens behov ger stöd till patienten och närstående vid normal krisreaktion och vid behov hänvisar vidare till kurator och psykolog utifrån patient/närståendes behov säkerställer patientens delaktighet och inflytande i sin vård bevakar aktivt ledtider. Kontaktsjuksköterskan har dessutom ett tydligt skriftligt uppdrag kunskaper som regleras av innehåll och avgränsningar i varje patientprocess ansvar för att en individuell skriftlig vårdplan upprättas (även om den kan upprättas av andra) ansvar för aktiva överlämningar till en ny kontaktsjuksköterska uppgiften att delta i multidisciplinära ronder/möten. Att patienten har erbjudits en namngiven kontaktsjuksköterska ska dokumenteras i patientens journal och om möjligt registreras i kvalitetsregister. Kontaktsjuksköterskans roll och funktion ska utgå från den nationella beskrivningen men anpassas specifikt efter den process det gäller. Varje vårdenhet ska förtydliga hur kontaktsjuksköterskans uppdrag ska uppfyllas. 30

8.2 Min vårdplan En individuell skriftlig vårdplan, benämnd Min vårdplan, ska tas fram av behandlande läkare och kontaktsjuksköterska för varje patient med cancer. Det framgår i den nationella cancerstrategin för framtiden och i de patientcentrerade kriterierna som ska utmärka ett regionalt cancercentrum (Socialdepartementet: 2011). Min vårdplan är ett samlat dokument som ska uppdateras kontinuerligt. Namnet Min vårdplan tydliggör att vårdplanen skrivs för och med patienten. Exempel på dokument för vårdplan: http://www.cancercentrum.se/sv/projekt/individuella-vardplaner/ Min vårdplan ska innehålla: Kontaktuppgifter till läkare, kontaktsjuksköterska och kurator samt andra viktiga personer Tider för undersökningar och behandlingar samt en beskrivning av när olika åtgärder ska ske Stöd, råd och åtgärder under behandling och rehabilitering Svar på praktiska frågor och på vad patienten kan göra själv Information om patientens rättigheter, t.ex. rätten till second opinion Efter avslutad behandling: Tydlig information om hur den fortsatta uppföljningen ser ut, t.ex. vem patienten ska vända sig till. Efter avslutad behandling: En sammanfattning av vården som beskriver vad patienten har varit med om och vad som är viktigt att tänka på. 8.3 Rehabilitering Cancerrehabilitering är aktuell för alla patienter med aggressiva lymfom, i hela patientprocessen från diagnos, under behandling samt efter behandling eller i palliativ fas. Här omtalas endast de rehabiliteringsinsatser som är speciella för patienter med aggressiva lymfom. I övrigt hänvisar vi till Nationellt vårdprogram för rehabilitering: http://cancercentrum.se/sv/vardprogram/rehabilitering/ 8.3.1 Sexualitet Cytostatikabehandling påverkar cellnybildningen och kan hos kvinnor ge sköra slemhinnor och torrhet. Sekundärt till detta kan uppstå svampinfektioner och även sammanväxningar. Cytostatikabehandling leder ofta till att kvinnor som inte har kommit i menopaus slutar att menstruera och kommer in i klimakteriet, vilket ofta innebär besvär i form av värmevallningar och svettningar. Cytostatikabehandling ökar risken för erektil dysfunktion hos män, vilket bör efterfrågas. Behandling med potenshöjande läkemedel kan här ofta ha god effekt. Män bör också informeras om att använda kondom, eftersom cytostatika kan finnas kvar i sperma upp till 24 timmar efter behandling. 31

Män som genomgått orchidectomi och/eller strålbehandling mot testiklar, liksom de som erhållit intensiv cytostatikabehandling, kan drabbas av hypogonadism med låga P-testosteronnivåer, med åtföljande symptom som initiativlöshet och nedsatt libido. Sannolikt är detta tillstånd underdiagnosticerat, och P-testosteron bör kontrolleras på vida indikationer. Illamående, trötthet och eventuellt håravfall kan också påverka sexualiteten. Patienten bör informeras om ovanstående, och remiss kan behöva utfärdas till gynekolog, androlog eller sexolog. 8.3.2 Fertilitet Alla typer av kurativt syftande behandling för aggressiva B-cellslymfom innebär i olika utsträckning en risk för långvarig eller permanent påverkan av fertiliteten. Störst risk innebär alkylerande cytostatika (t.ex. cyklofosfamid, BCNU). 8.3.2.1 Kvinnor Det största problemet är s.k. premature ovarian failure. Under kurativt syftande cytostatikabehandling för aggressiva B-cellslymfom inträder i de flesta fall amenorré. Vid CHOP eller CHOP-liknande behandling i första linjen med 6 8 cykler är amenorrén övergående i de flesta fall. Risken för att amenorrén inte är övergående ökar kraftigt med stigande ålder (> 30 år). Tänk på att en andel av patienterna kan behöva gå vidare till återfallsbehandling och högdos och därmed övergå till hög risk för bestående infertilitet. Med ovanstående i åtanke ska kvinnor i fertil ålder informeras om risken för infertilitet och erbjudas kontakt med specialiserad fertilitetsenhet för information om och ställningstagande till fertilitetsbevarande åtgärder. Dessa åtgärder kan omfatta skydd med GnRH-agonist [38] och/eller infrysning av skördade aktiverade ägg [39] eller infrysning av ovarievävnad, helt ovarium eller del därav [40]. Aktivering av ägg inför skörd inbegriper oftast minst 1 2 veckors hormonbehandling varför detta måste vägas mot risken att under denna period inte behandla lymfomet. 8.3.2.2 Män All kurativt syftande behandling för aggressiva B-cellslymfom innebär hög risk för bestående infertilitet för män. Därför ska män informeras om denna risk samt erbjudas kontakt med specialiserad fertilitetsenhet för ställningstagande till infrysning av spermier [41]. 8.3.3 Fysisk aktivitet Vid kurativt syftande behandling av aggressiva lymfom får patienten upprepade cykler med cytostatika. Illamående, infektioner och fatigue bidrar till nedsatt livskvalitet (QoL). 32

Fysisk aktivitet under och efter cytostatikabehandlingen har visats vara viktig för att förbättra livskvaliteten, med positiva effekter både vad gäller minskad fatigue och minskat illamående. Fysisk aktivitet är också viktig för att minska risken för inaktivitetsrelaterade komplikationer, såsom förlust av muskelstyrka [42]. En av fysioterapeutens och sjuksköterskans viktigaste uppgifter är att motivera patienten till fysisk aktivitet, med målsättningen att minska risken för inaktivitetskomplikationer, minska reduktionen av muskelstyrka, minska illamåendet, minska smärtan, minska fatigue, behålla rörlighet och optimera ventilationen. Vid behov kan också kontakt med arbetsterapeut initieras. 8.3.4 Primärt CNS-lymfom Neurorehabilitering är ofta nödvändigt vid PCNSL, och bör sättas in tidigt i sjukdomsförloppet. Multidisciplinärt omhändertaganade är önskvärt, inkluderande sjukgymnast, arbetsterapeut, logoped, psykolog, och kurator. 8.3.5 Hygien och isolering Patienter med aggressiva lymfom löper risk att drabbas av allvarliga infektioner, främst bakteriella, under fasen med cytostatikainducerad neutropeni. Infektionen härrör då i de flesta fall från patientens egen bakterieflora. Virus- och svampinfektioner ses framför allt hos patienter med hög dosintensitet avseende steroider (CHOP-14 och CHOEP-14). För att skydda patienten mot infektioner under och mellan cytostatikabehandlingarna krävs strikta vårdhygieniska principer. Patienten ska skyddas mot såväl sin egen som omgivningens bakterieflora. Den viktigaste åtgärden för att förebygga smittspridning i vårdarbetet är basala hygienrutiner. De ska därför tillämpas av alla som deltar i patientnära vårdarbete, se Vårdhandboken http://www.vardhandboken.se/ och lokala rutiner. Vid inneliggande vård bör patienten skyddsisoleras under fasen med grav neutropeni. Det innebär att patienten vårdas i enkelrum med förrum eller ventilerad sluss och med särskilt noggranna hygienrutiner. Värdet av sådan skyddsisolering har inte klart visats, men vårdformen underlättar tillämpningen av basala hygienrutiner samt minskar patientens exposition för mikrobiologiska agens i sjukhusmiljön inte minst infekterade medpatienter. Så få personer som möjligt bör delta i vården av den skyddsisolerade patienten. Besökare (närstående) bör vara få och friska. 8.3.6 Munvård Patienter med aggressiva lymfom drabbas ofta av infektioner och sår i munhålan, speciellt i samband med cytostatikaregimer innehållande högdos metotrexat eller vid R-CHOEP-14. Munslemhinnelesioner kan innebära ett stort lidande för patienten och komplicerar den medicinska behandlingen med risk för såväl nutritionsproblem som bakteremi och sepsis. Infektionerna 33

orsakas ofta av mikroorganismer (bakterier, virus och svamp) som normalt finns i munhålan. En god munhygien kan i viss mån förebygga dessa infektioner samt reducera svårighetsgraden och längden av munhålekomplikationerna. Patienter med dåligt tandstatus bör bedömas av tandläkare före start av cytostatikabehandling. Under perioderna med cytostatikainducerad neutropeni bör patienten använda en mjuk tandborste och mild tandkräm. Vid rengöring mellan tänderna används individuellt anpassade hjälpmedel - ett alternativ är skumgummituss på pinne, som fuktas med vatten och används för rengöring av hela munhålan. För att lindra muntorrhet bör patienten skölja munhålan frekvent med vanligt vatten eller koksaltlösning. 8.3.7 Nutrition Ofrivillig viktförlust är ett av symtomen på en tumörsjukdom. Denna viktförlust påverkar muskelstyrkan, fysisk aktivitet och kognitiva funktioner. Undernäring minskar livskvaliteten betydligt och orsakas av nedsatt aptit, illamående, smakförändringar, problem i munhåla och svalg. Nutritionsstatus måste därför bedömas regelbundet, och man måste vara observant på nutritionsrelaterade problem, där dietistkontakt kan bli nödvändig. Dessa patienter har redan gått ner i vikt innan diagnosen är ställd, och när cytostatikabehandlingen satts in blir födointaget än viktigare. Energiintag bedöms utifrån aktuellt energibehov. Om undernäring förekommer bör man erbjuda mat som är lättare att äta och är energiberikad. Detta kompletterat med flera mellanmål och kosttillägg. Ett gott nutritionsstatus minskar problem med fatigue. 8.3.8 Skötsel av central infart till blodkärl Cytostatikabehandling av aggressiva lymfom kräver i de flesta fall en central infart (CVK, PICC-line, subcutan venport). En central infart kan vara ingångsport för infektioner. En vårdhygieniskt korrekt skötsel av patientens centrala infart är därför en mycket viktig infektionsförebyggande åtgärd. För utförlig beskrivning av principer och tekniker vid handhavande av CVK/SVP se Vårdhandboken http://www.vardhandboken.se/. 8.3.9 Information om biverkningar Information om biverkningar bör ges muntligen och skriftligen före behandlingsstart. Biverkningar bör efterfrågas regelbundet under pågående behandling. Även närstående bör få denna information. Bland biverkningar bör följande omnämnas: 34