Dermatologisk farmakologi Fredrik Hieronymus
Disposition Hudens anatomi / histologi Perkutan läkemedelstillförsel (viktigt) Hudsjukdomar Inflammationer, infektioner, maligniteter Behandling / läkemedel (viktigt)
Tre lager Epidermis Mycket intressant Dermis Borderline intressant Subcutis Nästan inte alls intressant Hudens anatomi I
Epidermis Stratifierade keratinocyter. Barriärfunktion (trauma, kemiska ämnen, mikroorganismer, UVstrålning, vätskeförlust). Keratin (hydrofilt) Kristallint fett (hydrofobt) Stratum corneum Främsta hindret för drogpassage. Melanocyter Langerhansceller Hudens anatomi II
Hudens anatomi III Dermis Primärt fibroblaster Kollagen Struktur, diverse körtlar, mastceller.
Perkutan läkemedelstillförsel Vad bestämmer diffusionen av en substans genom huden? Koncentrationen Hudens tjocklek (primärt stratum corneums tjocklek), drogpenetration är inverst korrelerat med stratum corneums tjocklek. Diffusionskonstanten (egenskap hos substansen; primärt hydrofil/hydrofob) Partitionskoefficienten (egenskap hos substansen + bärarmediet) Inflammation (ökar permeabiliteten) Ålder (yta/vikt förhållande).
Diffusionskonstanten Hydrofila ämnen passerar i princip inte stratum corneum. De kan passera genom porer och liknande, men dådessa i genomsnitt motsvara ca 1% av hudens yta så är det en tämligen ineffektiv väg. Hydrofoba ämnen kan passera cellmembranen och även röra sig genom de intracellulära fettdepåerna. Kan därmed passera stratum corneum relativt obehindrat.
Hydrering av stratum corneum I Hydrering av stratum corneum påverkar dess struktur påett sådant sätt att substanser både löser sig i och rör sig genom den lättare. Stratum corneum har en vattenhalt som varierar mellan 10-60%. Stratum corneum hydreras fysiologiskt från underliggande vävnad, men denna vätska (perspiratio insensibilis).
Hydrering av stratum corneum II Hydrering uppnås oftast genom ockluderande förband. Ocklusionen gör att det vatten som når stratum corneum från underliggande vävnad inte avges till omgivningen. Val av medium påverkar både partitionskoefficient och diffusionshastighet eftersom fetare hy har lättare att behålla vatten. (mjukgörare).
Partitionskoefficient Hur starkt binder läkemedlet till sitt bärarmedium relativt stratum corneum.
Dermatologiska medier Viktiga överväganden vid val av medium är: Lösligheten av aktiv substans i mediet. Partitionskoefficienten för aktiv substans från mediet. Mediets förmåga att hydrera stratum corneum. Stabiliteten för det aktiva ämnet i mediet.
Dermatologiska medier II Val av medium styrs oftast av det drabbade områdets karaktär. Akut inflammerad, blöt hud lämpar sig väl för uttorkande medier (tinkturer, lotions) medans kronisk inflammation med torr hy, lichenifiering och iktyos med fördel behandlas med mer mjukgörande medier (krämer, salvor).
Applicering Mellan tumme och pekfinger så krävs: 2g topikal produkt för att täcka skalp, ansikte eller en hand. 3g för en arm. 4g för ett ben. 30-60g för helkropp.
Sammanfattning, läkemedelskoncentration Absorberad mängd kan ökas genom att: Öka koncentrationsgradienten Behandla ett större område Behandla ett område med tunnare stratum corneum (obs toxicitet). Minska hudens barriärförmåga (primärt hydrering) Modifiera läkemedlet såatt det blir mer hydrofobt
Exposéöver hudsjukdomar Ca 2 000 beskrivna hudsjukdomar. Jag tänker inte gå igenom samtliga. Sällan livshotande men ofta kraftig påverkan på livskvalité. Betrakta denna del av föreläsningen som orienterande och allmänbildande.
Hudsjukdomar II Svårt att ge en logisk uppdelning, några viktiga diagnoser/diagnosgrupper: Acne Eksem (e.g., atopiskt eksem, kontakteksem) Allergiska utslag / läkemedelsreaktioner (e.g., urtikaria och angioödem). Inflammatoriska dermatoser (e.g., psoriasis) Tumörer (e.g., malignit melanom, basaliom) Infektioner (e.g., tinea pedis) Vaskuliter & systemsjukdomar (e.g., sklerodermi).
Acne Acne vulgaris (i.e., vanlig acne) är en ickeinfektiös, kronisk inflammation kring hårfolliklar och talgkörtlar med koppling till androgen stimulering. Lätt akne är ett fysiologiskt fenomen vid puberteten, men var tredje tonåring har behandlingskrävande besvär.
Acne II Vid puberteten ökar androgenproduktionen hos både pojkar och flickor. Detta stimulerar talgkörtlarnas tilllväxt och sebumproduktion. Talg utsöndras till hårfollikeln och bildar tillsammans med keratin småmikrokomedoner (pormaskar). Genom en kombination av ökad produktion och retention av talg bildas stora mängder substrat för den normala follikelbakterien Propionibacterium acnes. Nedbrytningsprodukter från dessa kan diffundera genom follikelepitelet och orsaka en kemisk inflammation i huden. Inflammatorisk akne kan således uppstå genom samverkan av flera faktorer: Ökad talgproduktion Abnorm keratisering av follikelepitelet Kolonisering av komedoner med P. Acnes Aseptisk inflammation runt folliklarna.
Acne III
Rosacea Rosacea, ibland kallad acne rosacea, är en vanlig ansiktsdermatos hos medelålders och åldre personer. Det har ingen egentlig koppling till acne, men ibland ses acne och rosacea hos en och samma individ. Utslagen är mest koncentrerad till panna, näsa, kinder och haka. Förutom akneliknande papler och pustler förekommer vaskulära inslag med bl.a. telangieektasier och kroniska erytem. Långvarig svår rosacea kan ge kraftiga näsförändringar s.k. rhinophyma pga talkkörtelhyperplasi.
Rosacea II
Eksem Eksem är ett samlingsnamn för en grupp hudsjukdomar med liknande utseende och som kännetecknas av en T-cellsdriven inflammation i dermis och epidermis samt en barriärskada. Klåda är vanligen det dominerande symtomet och den efterföljande rivningen leder ofta till en ond cirkel med erosioner, vätskning, krustor och mer eksem.
Eksem II Akut eksem kännetecknas av erytem (rodnad, plan hud), svullnad, papler, vesikler och ibland vätskning. Kroniskt eksem kännetecknas av erytem, fjällning, fissurer och lichenifiering. Kan drabba kroppens alla lokaler och ha en mängd olika geneser (allergi, irritanter, infektion etc.)
Kontakteksem (irritanter) Nickelallergisk gitarrist
Atopiskt eksem Atopi betecknar en ärftlig benägenhet att bilda IgE-antikroppar mot proteiner i miljön. Atopiskt eksem kallas också böjveckseksem då det ofta är lokaliserat till just dessa. Termen atopiskt eksem används för ett starkt kliande, långvarigt eksem med torr hud där allergisk astma och/eller allergisk rhinokonjunktivit ofta förekommer hos patienten själv eller hos nära släktingar.
Atopiskt eksem
Seborroiskt eksem Drabbar oftast lokaler med stor talgkörtelaktivitet. Ytlig opportunistisk infektion med jästsvampen Malassezia furfur bidrar hos vuxna. Erytem och fjällning.
Svampinfektioner De flesta humanpatogena svampar bildar enzymer som kan spjälka keratiner vilket utnyttjas som näringskälla. Förutom keratindestruktionen framkallas en cellulär immunreaktion mot svampen och dess metaboliter. Graden av keratinskada resp. inflammatorisk reaktion varierar beroende på svampart, infektionslokal och patientens immunstatus. Kan ha en mängd olika presentationer beroende på patogen och lokal.
Svampinfektioner II
Psoriasis 2% prevalens i Skandinavien. Lika vanlig hos män som kvinnor. Debuterar oftast före 30års ålder men kan debutera även i äldre år. Långvariga remissioner är vanliga. Betraktas som en autoimmun sjukdom men patogenesen är inte fullt klarlagd. Vad man vet är att det sker en T- cellsdriven hyperproliferation i epidermis. Nybildningen av epitel ökar alltsåkraftigt och en basalcell når stratum corneum på4 dagar mot normala 30-50 dagar. Typiskt för den vanligaste psoriasisformen är karaktäristiska plack.
Psoriasis
Tumörer Flertal tumörformer finns, både benigna och maligna. Vanligast är basalcellscancern som är benign (i princip alltid) men växer lokalt destruktivt.
Benigna nevi
Malignt melanom
Malignt melanom eller nevi? Ofta svårt att avgöra okulärt. ABCD kriterier A: Asymmetry B: Border irregularity C: Color variegation D: Diameter > 6 mm
Basaliom
Urtikaria Läkemedelsreaktioner
Läkemedelsreaktioner II Toxicodermi Andra namn: exantematösa, morbilliforma eller makulopapulära läkemedelsutslag Utgör 40-50% av alla rapporterade hudbiverkningar. Börjar ofta 7-14 dgr efter insatt läkemedel. Kan komma tidigare, framförallt om reexponering. Bål och armar först, sedan spridning. Symmetriskt. Vanligaste differentialdiagnos: virala exantem. Hos barn är viros betydligt vanligare orsak än läkemedel
Läkemedelsreaktioner III Toxikodermi
Läkemedel Kortikosteroider Topikala antibakteriella medel Antimykotika Antiparasitära medel Immunomodulatorer Vitamin-A derivat Keratolytika Solskydd
Kortikosteroider I Sverige uppdelad i grupper efter styrka där grupp I är svagast och grupp IV är starkast. Ex: Grupp I: hydrokortison Grupp II: emovat Grupp III: betnovat Grupp IV: dermovat Primärt antiinflammatorisk, immundämpande effekt. Antimitotisk effekt vid hyperproliferativa hudsjukdomar (e.g., psoriasis). Salvor tenderar att fungera bättre som medier än krämer och lotion. Upptag ökar mångfaldigt i inflammerad hud (e.g., vid atopiskt eksem) och fjällande hud.
Kortikosteroider II Kortikosteroider absorberas I väldigt liten utsträckning på normal hy. Endast ca 1% av dosen hydrokortison som appliceras påventrala underarmen absorberas. Ocklusion med plastförband ökar penetrationen och ger ca 10faldigt ökat upptag. Upptag varierar ffa med stratum corneums tjocklek (siffror relativa till upptag på ventrala underarmen): 0.14x fotsulan 0.83x handflatan 3.5x skalpen 6x pannan 9x vulva 42x scrotum
Kortikosteroider III Biverkningar av topikala kortikosteroider: Atrofi Steroidinducerad rosacea Steroidacne Hypopigmentering Ökat intraokulärt tryck Allergiskt kontakteksem
Antibakteriella medel Topikala kortikosteroider försämrar inte effekten av samtidigt givna topikala antibiotika. Vid behandling av sekundärinfekterade dermatoser är kombinationsbehandling överlägsen enbart kortikosteroider. Antibiotika-kortikosteroidkombinationer är användbar vid bl.a. blöjdermatit, extern otit och impetiginiserade eksem.
Antibakteriella medel II Polymyxin B, Neomycin och gentamicin Polymyxin B är ett peptikantibiotika effektivt mot gram-negativa bakterier. Ingen effekt på gram-positiva. Neomycin och gentamicin är aktiva mot gramnegativa organismer. Gentamicin visar generellt större aktivitet mot pseudomonas aerugonias än neomycin.
Antibakteriella medel III Bacitracin & Gramicidin Bacitracin och gramicidin är peptidantibiotika aktiva mot gram-positiva organismer såsom streptokocker, pneumokocker och stafylokocker. Bacitracin ges som salva antingen ensamt eller i kombination med neomycin, polymyxin B eller båda. Bacitracin absorberas endast i liten utsträckning såsystemtoxicitet är ovanligt. Dock är allergiskt kontakteksem vanligt.
Antibakteriella medel IV Acne För närvarande fyra antibiotika som används vid acnebehandling: klindamycin, erytromycin, metronidazole och sulfacetamid. Topikal behandling är generellt mindre effektiv mot acne än systemisk behandling och därför passande ffa vid mild till måttlig inflammatorisk acne. Klindamycin har aktivitet mot propionibacterium acnes.
Antibakteriella medel V Acne Erytrhomycin: verkningsmekanismen för topikal erytromycin vid inflammatorisk acne är okänd. Lokala biverkningar till erytromycinlösningar kan vara en brännande känsla vid applicering samt uttorkning och hudirritation.
Antibakteriella medel VI Metronidazole: Topikalt metronidazole är effektivt vid behandlingen av rosacea. Verkningsmekanism är okänd. Topikal behandling rekommenderas ej under graviditet, till ammande mödrar eller till barn. Risk för irritation vid ögonnära behandling.
Antibakteriella medel VII Sulfacetamide: Verkningsmekanismen tros vara inhibition av p acnes genom påverkan på p-aminobensoesyrametabolismen. 4% av topikalt administrerad sulfacetamide absorberas och det är därför kontraindicerat hos patienter med hypersensitivitet mot sulfonamider.
Topikala medel Orala medel Antimykotika I
Antimykotika II Topikala medel Topikala imidazoler Klotrimazol Econazol Ketoconazol Miconazol Oxiconazol Sulconazol
Antimykotika III Topikala imidazoler: Bred aktivitetet mot dermatofyter, candida albicans och pityrosporum orbiculare. Behandling en till tvågånger dagligen skall ge utläkning av en dermatofytinfektion inom tvåtill tre veckor. Medicinering skall fortgåtills eradikation är bekräftad. Infektion i hudveck eller nagelband kan behandlas topikalt men kräver fler applikationer (3-4x dagligen).
Antimykotika IV Orala azoler: ketokonazol, flukonazol och itrakonazol. Tinea versicolor är mycket responsivt till ketoconazolbehandling. Engångsbehandling med 200mg ketokonazol skall ge utläkning. Viktiga bieffekter av ketokonazol är gynekomasti och hepatit. Försiktighet gäller vid användning av ketokonazol hos patient med anamnes på hepatit. Patienter med långvarig ketokonazol/itrakonazolbehandling skall följas med avseende på leverfunktion.
Antimykotika V Itrakonazol skall inte ges till patienter med ventrikulär dysfunktion då det kan orsaka hjärtsvikt. Samadministration av orala azoler med midazolam eller triazolam potentierar de sedativa effekterna hos dessa medel. Samadministration med HMG-CoA reduktashämmare ger en signifikant ökad risk för rhabdomyoloys. Samadministration av orala azoler tillsammans med midazolam, triazolam eller HMG-CoA hämmare är därför kontraindicerat.
Antiparasitära droger I Permethrin är toxiskt för Pediculus humanus (löss), Pthirus pubis (flatlöss), and Sarcoptes scabiei (skabb). För behandling av löss: 1% permethrinkräm appliceras till drabbade områden i tio minuter och sköljs sen av med varmt vatten. För behandling av skabb: 5% permethrinkräm appliceras från nacken och nedåt, lämnas påi 8-12 timmar och duscas sen av.
Antiparasitära droger II Tre alternativa behandlingar av skabb och pediculos: Lindan (hexachlorocyclohexane) Malathion Crotamiton
Immunomodulatorer Takrolimus och pimekrolimus är makrolider med immunosuppresiv effekt som har en signifikant effekt vid atopisk dermatit. Båda medlen inhiberar T-lymfocytaktivering och förhindrar degranulation av mast celler. Skall inte användas tillsammans med täckande förband.
Vitamin-A derivat I Retinoidsyra (tretinoin), är acidformen av vitamin A. Det är en effektiv topikal behandling för acne vulgaris. Ett flertal vitamin A analoger (e.g., isotretinoin), är effektiv vid oral behandling av ett flertal dermatologiska sjukdomar. Verkningsmekanism: binder till specifika retinoidsyrareceptorer och reglerar transkription. Topikal retinoidsyra appliceras i sådan koncentration att det ger lätt erythem och lätt fjällning.
Vitamin-A derivat II Topikal retonioidsyra skall endast appliceras till torr hy och man skall undvika kontakt med näsa, ögon, mun och slemhinnor. Under de första 4-6 veckorna av behandling kan det förefalla som att acnen förvärrats av behandlingen. Med fortsatt behandling skall läget förbättras och efter 8-12 veckor når man optimal klinisk förbättring.
Vitamin-A derivat III Isotretinoin (Accutane) används vid behandlingen av svår, cystisk akne som inte svarar på standardbehandling. Trolig verkningsmekanism: inhibition av talgkörtlarnas funktion. Isotretinoin är kraftigt teratogent och kvinnor som skall behandlas måste använda godkänt preventivmedel 1 månad innan behandling, under behandling och en menscykel efter avslutad behandling. Ett graviditetstest måste tas senast tvåveckor innan behandlingsstart.
Keratolytika Keratolytika är substanser som löser upp bindningarna mellan hornceller och möjliggör därigenom avlägsnandet av tjockare fjäll och hyperkeratoser. Ett vanligt keratolytikum är salicylsyra 2-5% i krämeller salvabas. Mjukgörande substanser fungerar i högre koncentrationer ocksåsom keratolytika (e.g., urea 10% och mjölksyra 5-15%). A-vitaminsyra ger på indirekt väg en liknande effekt och används bland annat för att bryta ner keratinproppar I follikelmynningarna vid acne. Salicylsyra i koncentrationer över 5% kan vara direkt destruktivt för huden.
Keratolytika II Apotekets lista över apotekstillverkade läkemedel ATL, upptar som mjukgörare eller avfjällande ett flertal ex tempore beredningar med samma aktiva substans men i olika krämoch salvaberedningar. Ex. karbamid 2, 5 och 10%, salicylsyra 2, 5, 10%, propylenglykol 20%. Skillnaderna mellan de olika beredningsformernas effekter kan avse bland annat hudirritation.
Solskydd Topikal solskyddsbehandling delas upp i två grupper. Kemiska: medel som absorberar UV-ljus. Framtagna för att absorbera UV-B strålning (våglängd 280-320nm). UV-B är det strålningsspektra som primärt orsakar erytem och andra solstrålningsorsakade skador. Fysikaliska: Medel som reflekterar UV-ljus. Skyddar generellt endast mot UV-B, ej UV-A. Innebär att det skyddar mot soleruptioner samt utveckling av basaliom och skivepitelcancer. Dock ej mot malignt melanom. Finns solskydd med UV-A effekt. SPF: Hur mycket längre tid kan man vistas i solen utan att fåen soleruption.