Schizofreni och dess behandling Rekommenderad läsning: Sophie Erhardt Sektionen för Neuropsykoimmunologi Inst. för Fysiologi & Farmakologi Karolinska Institutet Rang, Dale, Ritter & Moore 6th Edition s 545-556 Rang and Dale s 7 th Edition s 553-563 Rang and Dale s 8 th Edition s 559-569 Psykos Schizofreni Reaktiv psykos Graviditets- amningspsykoser Demens Organisk psykos; Ex. Hjärntumör, Epilepsi Affektiva sjukdomar; Depression, mani Missbruk; Alkohol, LSD, Hasch Schizofreni Förekomst: 1 % av befolkningen Tragisk sjukdom som drabbar ungdomar på väg in i vuxenlivet Debuterar vanligen i 20-30 års ålder Hög självmordsfrekvens (10-15%) Bakomliggande mekanismer i hjärnan är okända Vårdkostnader i Sverige beräknas till omkring 4-5 miljarder kronor/år Schizofreni Genetisk influens: En förälder sjuk: 12% risk Två föräldrar: 30-40% risk Enäggstvillingar: 50% risk Andra Riskfaktorer: Prenatala te.x virusinfektioner, stressat foster Perinatala komplikationer Född på vintern Storstadsliv Symptom Positiva symptom Hallucinationer Förföljelse-mani Tankestörningar Negativa symptom social tillbakadragenhet amotivation apati Anhedoni Försämrat språk Kognitiva symptom Arbetsminne Ambivalens Sviktande omdöme och insikt 1
Historik Historik Beskrivs i kinesiska skrifter från 3000 f.kr. Trepanerade stenålderskranium Depression, mani och psykos beskrivs i gamla testamentet. 1500-talet: De som hörde röster och såg saker som inte fanns brändes på bål. 1883, Emil Kraepelin (1856-1926) Manodepressiv sjukdom <-> Dementia Praecox 1911, Eugen Bleuler (1857-1939) Dementia Praecox oder die Gruppe der Schizophrenien 1953, Klorpromazin introduceras 1963, Arvid Carlsson - Dopaminhypotesen Patofysiologi Dopamin-hypotesen PCP-modellen/Glutamatbrist-hypotesen Kynurensyra-hypotesen Hjärnans dopaminsystem Nigrostriatala DA systemet Kontroll av rörelser Mesolimbiska DA systemet Emotionella funktioner, Motivation, belöning Mesokortikala DA systemet Biverkningar Hyperfunktion Hypofunktion Kognitiva funktioner, Fokuserad uppmärksamhet, Arbetsminne, Exekutiv funktion Tuberoinfundibulära DA systemet Biverkningar Hämmar prolaktininsöndring Dopamin-hypotesen + Amfetamin och L-DOPA kan framkalla psykoser + Alla antipsykotiska l.m. blockerar DA-receptorer. + PET studier visar att schizofrena patienter frisätter mer dopamin än friska vid amfetamintillförsel. - Amfetamin framkallar inte negativa symtom. - Klassiska antipsykotiska ej effektiva mot negativa symtom. - Inga förändrade nivåer av HVA och DOPAC i likvor hos schizofrena. 2
Patofysiologi? PCP-modellen/Glutamatbrist-hypotesen Normalt Schizofreni + Fencyklidin (PCP, angels dust) är ett narkotikum som hos friska individer ger helt identiska symptom som schizofreni Drogen förvärrar de symtom en schizofren person redan har. + Fencyklidin kan blockera glutamatets receptorer, de s.k. NMDA-receptorerna + Antipsykotiska läkemedel lindrar symtomen. + Låga halter glutamat i CSF hos schizofrena. Kynurensyra-hypotesen Kynurensyra tillverkas och finns i hjärnan i låga koncentrationer hos alla människor. 70% högre halter i CSF hos schizofrena än hos friska. Hypotesen innebär att förhöjda halter av kynurensyra orsakar schizofreni Läkemedel som ökar koncentrationen av kynurensyra kan ge hallucinationer som biverkan. Läkemedel som sänker halterna av kynurensyra har också antipsykotiska effekter. Djurförsök visar: Kynurensyra-hypotesen Ökade endogena nivåer av kynurensyra ökar dopaminaktiviteten i hjärnan. Ökade kynurensyra-nivåer framkallar schizofreni-liknande beteende. Klozapin verkar genom att stimulera det site på NMDAreceptorn som kynurensyra blockerar. Varför är kynurensyra förhöjt? Patienter med nydebuterad schizofreni 3
Patienter med nydebuterad schizofreni Kynurensyra-hypotesen X TDO 47! http://www.soci.org/news/ Fine-MedChem-2011.aspx Behandlingshistorik Från Hippokrates tid och framåt: Åderlåtning. kräkning, lavemang, alkohol, opium 1869 Kloralhydrat Slutet av 1800-talet; Sängliggande, långbad Början av 1900-talet; sömnkurer (Barbiturater 1903), apomorfin 1930-talet; Insulinkoma Slutet av 1930-talet; Elektrokonvulsiv behandling Slutet av 1930-talet; Lobotomi 1952 Reserpin introduceras 1953 Klorpromazin introduceras 1961, 1975, 1989 Klozapin 1990-talet Second Generation Antipsykotika Behandling idag Klassiska anitpsykotika (Haldol, Hibernal ) Atypiska antipsykotika (Leponex ) Second generation antipsykotika (Olanzapin, Serquel, Risperdal, Zeldox ) 4
Klorpromazin (Hibernal ) Hög affinitet för D2, α1 Medelhög affinitet för D1, H1, M2 Relativt hög risk för EPS Sedativ och antiemetisk effekt Ger hypotension Ökad prolaktin frisättning - gynekomasti Haloperidol (Haldol ) Hög affinitet för dopamin-d2 receptorer Låg affinitet för övriga receptorer Hög risk för extrapyramidala biverkningar (EPS) Anti-emetisk effekt D2 receptor occupancy och effekt ~70% av striatala D2-receptorer måste blockeras för adekvat antipsykotisk effekt. ~80% blockad av D2-receptorerna ger upphov till biverkningar. Snävt terapeutisk intervall Neurologiska biverkningar av klassiska antipsykotiska läkemedel Extrapyramidala biverkningar (EPS) Akuta Behandling Parkinsonism Antikolinergika Akut dystoni Antikolinergika Akatisi Propranolol, BZ Kroniska Tardiv dyskinesi Byte till nyare AP Övriga biverkningar Gynekomasti, laktation (D2), Sexuella biverkn. Muntorrhet (M2) -Leverfunktion Hypotension (α1) -Övervikt Sedation (H1) -Hjärtkärl, diabetes II -Malignt neuroleptika syndrom Atypiska antipsykotika läkemedel Stringent definition Antipsykotisk effekt men avsaknad av EPS Effekt på terapiresistenta patienter Effekt på negativa och kognitiva symtom Blockerar D2-receptorer Blockerar även 5-HT2A-receptorer Aktiverar av NMDA-receptorn 5
Klozapin (Leponex ) God antipsykotisk effekt redan vid ~40% blockad av D2 - receptorer. Hög affinitet för 5-HT2A, D4 Medelhög affinitet för D1, D2, alpha1, alpha2, M2, H1 Aktivering av glycin-sitet på NMDA-receptorn Effekt på terapiresistenta patienter Effekt på positiva, negativa och kognitiva symtom Ger ej EPS Antikolinerga biverkningar, sedation, salivation Agranulocytos ~1-2%; regelbundna blodprover Myocardit Kraftig viktökning Second generation AP Olanzapin (Zyprexa, Eli Lilly) Quetiapin (Seroquel, AstraZeneca) Risperidon (Risperdal, Janssen Pharmaceutical) Ziprasidon (Zeldox, Pfizer) CATIE-studien CATIE-studien- Mål Clinical Antipsychotic Trials for Intervention Effectiviness 1493 patients med schizofreni rekryterades och följdes i 18 mån Dubbel-blind, randomiserad studie, patienterna fick antingen olanzapin, quetiapin, ziprasidon risperidon eller perfenazin Att beskriva skillnader mellan dessa 5 läkemedel avseende dess totala effektivitet, dvs: Fungerar 2nd generation a.p. bättre än traditonella a.p? Är 2nd generation a.p. mer kostnadseffektiva? Hur skiljer sig 2nd generation a.p. åt avseende effektivitet? CATIE-studien Resultat - Fas 1 Catie-studien Resultat - Fas 1 Totalt 74% av patienterna (1061 av 1432) avbröt behandlingen innan 18 mån. 64% av patienterna avbröt om de fick olanzapin (9.2 mån) 75% av patienterna avbröt om de fick perfenazin (5.6 mån) 82% av patienterna avbröt om de fick quetiapin (4.6 mån) 74% av patienterna avbröt om de fick risperidon (4.8 mån) 79% av patienterna avbröt om de fick ziprasidon (3.5 mån) Orsaker till att patienten avbröt behandlingen Utebliven effekt Intolerans Beslut av patienten 6
Catie-studien Resultat - Fas 1 CATIE-studien slutsatser - Fas 1 Alla patienter blev bättre oavsett behandling De som fick olanzapin hospitalierades inte lika hög grad (pga av förvärrade symtom) Olanzapin var mer effektivt än de andra men var också associerat med en signifikant viktökning och metaboliska förändringar. Det klassiska a.p. perfenazin var lika effektivt som de övriga 3 samt tolererades i lika hög grad. CATIE-studien - Fas 2 CATIE-studien Resultat - Fas 2 De patienter som avbröt behandlingen erbjöds att gå in i fas 2 där de fick ett nytt antipsykotikum. Behandling med klozapin ingick i denna fas Behandling med perfenazin utgick mån). Totalt 543 patienter fortsatte in i fas 2. 48 patienter fick klozapin, av dessa avbröt 56% (10.5 mån) Övriga patienter fick olanzapin, quetiapin, ziprasidon risperidon. 71%-93% av dessa patienterna avbröt behandlingen (2.7-3.3 CATIE-studien Slutsatser - Fas 2 Behövs nya antipsykotiska läkemedel? Klozapin gav en mer robust förbättring av psykotiska symtom Olanzapin fungerade bäst på patienter som avbrutit fas 1 pga utebliven effekt. Risperidon fungerade bäst på patienter som avbrutit fas 1 pga intolerans. 7
Behövs nya antipsykotiska läkemedel? Dagens antipsykotika har... - dålig compliance - mycket biverkningar Trots den behandling som finns idag tar upp mot 10-15% av patienterna livet av sig. 8