Avancerad smärtlindring i palliativ vård Staffan Lundström, Med dr, Överläkare Palliativt Centrum och FoUU-enheten Stockholms Sjukhem
Ämnen: Smärtmekanismer och behandlingsstrategier Farmakologisk smärtbehandling Olika typer av genombrottssmärta Nyheter på smärtfronten? 2
Cancerrelaterad smärta - förekomst 70 % av patienterna med avancerad cancersjukdom besväras av smärta I livets slutskede 90 % Komplex smärta: Blandsmärta (nociceptiv & neuropatisk) Genombrottssmärta < 10 % behöver någon form av invasiv smärtlindring 3
Grund för lyckad smärtbehandling Försök förstå smärtmekanismen innan du väljer behandling Bas för att förstå smärtmekanismen: Anamnes Använd ett smärtskattningsinstrument Klinisk undersökning Ev röntgen, andra tester. Välj en behandlingsstrategi Informera, utvärdera och justera Vid svår smärta rådfråga en smärtspecialist! 4
Smärta i livets slutskede Fysiologisk Psykologisk Smärta Existentiell Social Total pain 5
Grundläggande smärtmekanismer Nociceptiv smärta Vävnadssmärta. Utlöses vid aktivering av speciella smärtreceptorer i anslutning till kroppens smärtnerver. Neuropatisk smärta Uppstår vid skada eller sjukdom i perifera nerver och/eller CNS. För diagnos krävs utstrålning med neuro-anatomiskt korrelerbar distribution och känsel-förändringar. 6
Nociceptiv smärta Kontinuerlig Intermittent Visceral Somatisk Visceral Somatisk Svårlokaliserad, djup, refererad Vällokaliserad, konstant Intervallmönster, hög intensitet, refererad Aktivitetsrelation, muskelspasm 7
+ Kan ha effekt ++ Ofta god effekt (-) Ofta bristande effekt Nociceptiv smärta Kontinuerlig Intermittent Visceral Somatisk Visceral Somatisk Djup vävnad Ytlig vävnad Paracetamol + + ++ + + COX-hämn + ++ ++ ++ ++ Opioid ++ ++ (-) (-) (-) använd kortverkande Adjuvans Steroid Bisfosf Lokalanes Antikoliner. Bisfosf, steroid, bensodiazepin Annat Strålbehl Morfingel Antisekret. Strålbehl Farmakologisk smärtbehandling i livets slutskede. LMV 2010 (21) 6:14-50 8
Neuropatisk smärta vid cancer Ofta blandsmärtor Vanligen först nociceptiv smärta, sedan tillkommer nervsmärta Hos 40-60% av cancerpatienter Kan kvarstå hos långtidsöverlevare Direkt infiltration av nerver t.ex. plexus brachialis vid lungcancer Indirekt t.ex. metastas i kota ger fraktur som påverkar ryggmärgen Kemoterapi Först distala domningar som senare blir smärtsam polyneuropati Radioterapi > nervfibros -> motordysfunktion och smärta Paraneoplastiskt fenomen Polyneuropati (5% av pat) 9
Farmakologisk behandling av neuropatisk smärta Stor utmaning 50 % av patienterna blir hjälpta Befintliga läkemedel fungerar inte för alla patienter Prediktorer saknas trial and error Och då de fungerar - bara delvis smärtreduktion Effekt på vilovärk, koncentrationsförmåga, sömn Marginell effekt på stimulusberoende smärtkomponenter som att gå, stå, sitta på obekväm stol Många RCT på icke-cancerrelaterad neuropatisk smärta Mycket få studier på cancerrelaterad neuropatisk smärta Få jämförande studier mellan de olika preparaten 10
Preparatval vid neuropatisk smärta Cancerrelaterad neuropatisk smärta Gabapentin Amitriptylin (Saroten) Duloxetin (Cymbalta) Opioider (oxikodon, metadon) Steroider Fokal perifer neuropatisk smärta med allodyni Lidokainplåster (Versatis) Samtidig depression Amitriptylin (eller duloxetin) Samtidig ångest Pregabalin (Lyrica) 11
Farmakologisk smärtbehandling COX-hämmare (NSAID) Snabbverkande fentanyl Metadon Ketamin Invasiv smärtlindring 12
Hur ska jag välja COX-hämmare? Välj preparat utifrån förutsättningarna: Blödningsrisk (inkluderande risk för GI-blödning) Hjärt/kärl-sjuklighet Prognos Behandla med lägsta effektiva dos under kortast möjliga tid Stor försiktighet hos äldre Ompröva behandlingen och sätt ut COX-hämmare när behovet upphör Ha koll på njurfunktionen, särskilt hos äldre Överväg skydd mot ulcus 13
Verkningsmekanism för selektiva och oselektiva COX-hämmare Arakidonsyra COX-1 X Ospecifika COX-hämmare Normala kroppsfunktioner Skydd av mag-tarmslemhinna Trombocytaggregation COX-2 X Selektiva COX-2- hämmare Inflammation Smärta Motverkar trombocytaggr. Adapted from Needleman P et al. J Rheumatol. 1997;24(suppl 49):6-8. 14 14
COX1/COX2-balansen hos olika COX hämmare Arcoxia Celebra Ibuprofen ASA Naproxen Dynastat Diklofenak Toradol Warner 2004 15
Inflammatorisk smärta hos den palliativa patienten Kloka listan i Stockholm rekommenderar (i första hand): Naproxen startdos 125-250 mg x 1-2, max 1000 mg/d Ibuprofen startdos 200 mg x 1-3, max 1200 (2000) mg/d COX-2 hämmare - vid: Ulcusproblematik Låga trombocyter Samtidig behandling med antikoagulantia Parenteral behandling: Ketorolak (Toradol 30 mg/ml), max 90 (120) mg/24h, kan ges sc. Analgetisk effekt inom 30 60 min, duration 4 6 timmar Parecoxib (Dynastat 40 mg), COX-2 hämmare, max 80 mg/24h. Max analgetisk effekt efter 30 min (iv) 16
I praktiken Akut benign inflammatorisk smärta hos i övrigt frisk patient: Naproxen eller ibuprofen Hjärt/kärl-sjuka: Naproxen Undvik ibuprofen om samtidig behandling med lågdos ASA Tidigare ulcusproblematik: Ibuprofen + omeprazol COX2-hämmare + omeprazol Blödningsrisker COX2-hämmare + omeprazol Svår inflammatorisk smärta hos den palliativa patienten Ketorolak (Toradol) eller parecoxib (Dynastat) 17
Starka opioider i Sverige Morfin Dolcontin Oramorph Ketogan OxyNorm OxyContin Palladon Durogesic Fentanyl Hexal Matrifen Targiniq Temgesic Norspan Abstral Actiq PecFent Instanyl Hydromorfon Metadon Palexia Effentora 18
Transdermalt fentanyl Ett alternativ vid stabil opioidkänslig smärta. När patienten har svårt att ta tabletter: Sväljningssvårigheter Illamående/kräkningar Osäkert upptag från GI-kanalen Olämpligt: Vid instabil smärta Vid mycket höga opioiddoser När ingenting annat hjälper Problem vid kakexi: Hypoalbuminemi, torr hud minskad absorption av fentanyl Feber, svettningar förändrat upptag Takahashi H et al. A retrospective study on the influence of nutritional status on pain management in cancer patients using the transdermal fentanyl patch. Biol Pharm Bull. 2014;37(5):853-7 19
Transmukosalt/sublingualt/intranasalt fentanyl Abstral, Effentora Sublingual eller buckal tablett med upptag genom munslemhinnan. Snabb, förutsägbar absorption Instanyl, PecFent Nässpray med snabbt upptag. Effekt inom 10 min, duration cirka 1 timme, ingen skillnad mellan preparaten. På förhand svårt veta vilken dos som hjälper patienten titrera! Alternativ vid genombrottssmärtor, särskilt i hemsjukvård och när patienten har otillräcklig effekt av extradoser morfin/oxikodon Dyrt: 70 100 kr/dos 20
Metadon Metadon har effekt på my & delta-opioidreceptorer, NMDAreceptor blockad, serotoninåterupptagshämmare. Biotillgänglighet 80%. Proteinbindningsgrad 60-90%. Stor distributionsvolym med ackumulering i vävnaden vid upprepad administrering. Halveringstid i plasma 8 75 timmar. Inga aktiva metaboliter. Smärtlindrande effekt 8-12 h (upprepade doser). 21
Metadon Fördelar: Långverkande Effekt även vid neuropatisk smärta, blandsmärta Användbart vid dålig njurfunktion Billigt Nackdelar: Varierande halveringstid Ackumulationsrisk Använd sparsamt som vb-opioid Svårt beräkna ekvianalgetisk dos Svårt byta från Metadon till annan opioid Interaktioner (CYP3A4, t ex SSRI, fluconazol) 22
Kombination av metadon och annan opioid Vid otillräcklig smärtlindring med opioid där blandsmärta föreligger. Behåll den första opioiden och lägg till peroralt metadon 2,5 mg x 2. Dosökning till 5 mg x 2 (max 10 mg x 2) inom några dygn om utebliven effekt. Behåll metadondosen vid god smärtlindring fast NMDA-blockad och titrera fortsatt smärtlindring med den första opioiden. Om pat blir smärtlindrad och sederad minska dosen av den första opioiden. Davies MP. Evidence from basic research for opioid combinations. Expert Opin. Drug Discov. 2012;7(2):165-178 McKenna M, Nicholson AB. Use of methadone as a coanalgesic. J Pain Symptom Manage 2011;42:e4-e6. Wallace, E., et al., Addition of methadone to another opioid in the management of moderate to severe cancer pain: a case series. J Palliat Med, 2013;16(3):305-9. 23
Skillnader mellan olika opioider Vid nedsatt njurfunktion: De säkraste alternativen metadon, fentanyl, buprenorfin Kan kräva dosjustering hydromorfon, oxikodon Bristfällig dokumentation - ketobemidon Olämpligt morfin Ketobemidon har en högre kick-effekt undvik Ketogan Kurita G, Lundstrom S, Sjögren P, Ekholm O, Christrup L, Davis A, Kaasa S, Klepstad P. Dale O. Renal function and symptoms/adverse effects in opioid treated patients with cancer. Acta Anaesthestiologica Scandinavia. 2015 Sep;59(8):1049-59 24
Opioidrotation När patienten är väl smärtlindrad men har besvärande biverkningar: Hallucinationer Kognitiv svikt Myoklonus Uttalad trötthet Dosen av den nya opioiden skall vara 50-75 % av ekvianalgetisk dos enligt konverteringstabell. Vid otillfredsställande smärtlindring trots dosökning: Annan smärtmekanism? Ny smärtanalys! Misstanke om opioidinducerad hyperalgesi? Pröva subkutan smärtpump Byt opioid 25
Opioidbehandling i livets slutskede Svår smärta förkortar livet Leder till svår stress Nervsystemet och endokrina funktioner påverkas Immobilisering och passivitet Höga opioiddoser förkortar INTE livet, snarare tvärtom 26
Ketamin vid smärta Fallstudier, retrospektiva och prospektiva studier på patienter med neuropatisk eller ischemisk smärta samt på svår cancerrelaterad smärta. Litteraturgenomgång 2006: Ketamin har smärtlindrande effekter i den palliativa populationen, särskilt i kombination med opioider. Cochrane 2012: Otillräckliga data för att värdera nyttan/risken med Ketalar som tillägg till en opioid vid cancerrelaterad smärta. Fler studier behövs! RCT på 185 patienter med cancerrelaterad smärta visar nedslående resultat ej bättre än placebo, fler biverkningar Legge J, Ball N, Elliott DP. The potential role of ketamine in hospice analgesia: a literature review. Consult Pharm. 2006 Jan;21(1):51-7. Bell RF et al. (2012) Ketamine as an adjuvant to opioids for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Nov 14;11:CD003351. Hardy J, Quinn S, Fazekas B et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and toxicity of subcutaneous ketamine in the management of cancer pain. J Clin Oncol. 2012;30:3611-7 27
Ketamin Den mest potenta NMDA-receptor blockeraren idag. Effekt också på kolinerg-, noradrenerg- och serotonerg transmission samt opioidreceptorer? Analgetisk effekt i subanestetiska doser. Ökar känsligheten för opioidbehandlingen. Kan ges iv/im/sc/po/pr/nasalt/spinalt. Biverkningar: (sällan vid låga doser) Takykardi Förhöjt intrakraniellt tryck Hallucinationer, mardrömmar, känsla av overklighet Motorisk oro Salivation Om kognitiva biverkningar ge bensodiazepin. 28
Ketamin när? Vid svår cancerrelaterad smärta Blandsmärta (nociceptiv och neuropatisk) Svårbehandlad neuropatisk smärta Vid tydliga tecken på central sensitisering, wind up Vid opioidinducerad hyperalgesi 29
Ketaminbehandling i praktiken Behandlingsstrategi vid Stockholms Sjukhem: Inf Ketanest 25 mg/ml blandat med NaCl i 12 h beredning. Ges iv, initialdos 2,5-5 mg/h. Utvärdering enligt schema inom 2 h, dostitrering i steg om 5 mg/h. Ofta effekt vid dosen 5 15 mg/h. Om effekt lägsta möjliga underhållsdos, ev övergång till sc behl i pump eller peroral behandling. Risk för inflammation runt nålen vid pumpbehl sc. 30
Ketaminbehandling i praktiken Behandlingsstrategi vid Stockholms Sjukhem forts: Om behandlingsstart peroralt: Starta med 5 15 mg x 3. Använd injektionsvätskan och blanda med juice i ett glas. Öka varje dos i steg om 5 15 mg tills effekt eller biverkning Om biverkningar: Ökad trötthet, slöhet minska opioiddosen Hallucinationer mm minska Ketanestdosen eller ge bensodiazepin. Övergång till Metadon om god effekt av Ketanest? 31
Intratekal smärtlindring Intratekal behandling med opioider vid cancerrelaterad smärta har använts sedan 1981. Cochrane review från 2005 stöder denna typ av behandling vid smärta som svarar dåligt på annan systemisk terapi. Patienturval: Blandsmärta Cancerrelaterad plexopati Svåra biverkningar av systemisk opioid Administrationssätt: Perkutan kateter eller tunnelerad kateter (vid längre tids behandling). Upadhyay SP, Mallick PN. Intrathecal drug delivery system (IDDS) for cancer pain management: a review and updates. Am J Hosp Palliat Care. 2012 Aug;29(5):388-98 32
Intratekal smärtlindring - läkemedel Morfin, bupivacain, klonidin är vanligast Behandlingskomplikationer: Blödning, infektion, kateterdislokation Biverkningar: Morfin klåda, illamående, urinretention Bupivacain känselnedsättning, försämrad motorik, autonom dysfunktion Klonidin hypotension, bradykardi, sedering 33
Perkutan cervikal kordotomi Neurokirurgen skär av tract spinothalamicus lat på C1/C2 nivå genom en värmepuls via en tunn nål på vaken patient Unilateral cancerrelaterad smärta nedom C5 nivå som inte svarar på annan behandling Thoraxsmärta pga mesotheliom Plexus brachialissmärta Svår genombrottssmärta pga skelettmetastaser Förväntad överlevnad < 6-12 månader Biverkningar: Respiratorisk insufficiens, huvudvärk Ökad smärta, ipsilateral smärta, dysestesi Motorisk svaghet (övergående urinretention, påverkan på tarmmotoriken) Raslan AM et al. Destructive procedures for control of cancer pain: the case for cordotomy. J Neurosurg 2011 Jan;114(1):155-70 34
Genombrottssmärta En eller flera episoder av dagliga smärtgenombrott trots adekvat behandling av grundsmärtan. Förekommer hos cirka 2/3 av alla patienter med cancerrelaterad smärta. I genomsnitt tre episoder per dag, max intensitet inom 10 min, pågår vanligen upp till cirka 60 min. Olika typer: Spontan Vid rörelse Procedurutlöst Påverkar livskvaliteten negativt Ofta svårbehandlad 35
Hur behandla visceral intermittent smärta? Ileus, koliksmärtor Mekaniskt hinder Ödem i tarmväggen, ascitesvätska Behandling: Dålig (ingen) effekt av opioider på intermittent komponent. Bra mot kontinuerlig visceral smärta. Antikolinergika Buscopan 20 mg sc COX-hämmare Toradol (ketorolak) 30 mg iv/im/sc (Dynastat 40 mg är alternativ) Antiemetika Haldol, Postafen, Betapred Antisekretion (minska volym kräkningar) Buscopan, Sandostatin, Omeprazol 36
Hur behandla somatisk intermittent smärta? Omläggning av smärtande sår Behandla grundorsaken, t ex infektion. Basbehandling med paracetamol, COX-hämmare Kortverkande opioid inför omläggning Abstral/Effentora/Instanyl Lokal morfinbehandling öppna sår, inflammation Morfinhydrokloridgel 1 mg/ml via apoteket Appliceras direkt på sårytan, täckande förband Effekt 12 24 timmar Troligen litet systemiskt upptag Graham T et al. How are topical opioids used to manage painful cutaneous lesions in palliative care? A critical review. Pain 154 (2013) 1920-1928 37
Smärta från skelettmetastaser Vanligaste orsaken till smärta hos cancerpatienter 1/3 av patienterna med skelettmetastaser har smärta Smärtmekanismer: Nociceptiv somatisk smärta pga bendestruktion och lokal inflammation sensitiserade perifera smärtfibrer Neuropatisk smärta pga tumörorsakad destruktion av perifera nervfibrer sensitiserat smärtsystem konstant smärta + rörelserelaterad smärta påverkar funktionsförmågan och ADL COX-hämmare, opioider, bisfosfonater, strålbehandling, antineuropatiska läkemedel Kane CM, Hoskin P, Bennett M. Cancer induced bone pain. BMJ 2015;350:h315 doi: 10.1136/bmj.h315 38
Sammanfattande farmakologisk behandlingsstrategi Svår smärta som inte lindras av peroral behandling: 1. Aktuell smärtmekanism(er)? Inflammatorisk smärta COX-hämmare, steroider Neuropatisk smärta gabapentin m fl Existentiell smärta använd teamets resurser 2. Gå över till parenteral administrering av opioid (iv/sc) 3. Opioidrotation? 4. Tillägg av lågdos metadon? 5. Försök med ketamin? 6. Spinal smärtlindring? 7. Perkutan kordotomi? 8. Palliativ sedering? 39
Något nytt kring smärtbehandling? Tapentadol (Palexia) Studier på cancerrelaterad smärta görs positiv effekt Studier visar färre gastrointestinala biverkningar jfrt andra opioider Liten erfarenhet av att gå över till preparatet från annan stark opioid. 100 mg Palexia = 30-40 mg Morfin p.o. Finns som kortverkande och i slow-release beredning Oxikodon/naloxon (Targiniq) Ny maxdos = 160/80 mg per dygn Evidens för minskad förstoppning Försiktighet vid nedsatt leverfunktion 40
Något nytt kring smärtbehandling? Cannabinoider (THC, CBD) RCT på patienter med cancerrelaterad smärta visar nedslående resultat sparsam effekt, stort bortfall av patienter pga biverkningar Denosumab (XGEVA) Bättre än Zometa mot smärta pga skelettmetastaser Dyrt! Naloxegol (Moventig) Peroral opioidantagonist för behl av opioidinducerad förstoppning T Moventig 25 mg x 1 Kostnad cirka 25 kr/dag 41
Tills slut En bra smärtanalys är avgörande för resultatet! Lägg upp en behandlingsstrategi och gör ditt preparatval. Informera, utvärdera och justera. Våga fråga någon annan när du inte lyckas. 42