SIGNALFÖRÄNDRINGAR I HJÄRNANS VITA SUBSTANS Vanligt fynd vid MRT-undersökning av äldre Vid undersökning av hjärnan med hjälp av magnetisk resonanstomografi ser man ofta, framför allt hos medelålders och äldre, spridda fläckformiga eller konfluerande signalförändringar i hjärnans vita substans. De mer uttalade av dessa förändringar har redan tidigare kunnat ses med datortomografi. Vid en litteraturgenomgång framkommer att genesen till förändringarna och deras signifikans fortfarande delvis är oklar och föremål för omfattande forskning på flera håll runt om i världen. a b Vid magnetisk resonanstomografi (MRT-undersökning) av äldre personer ser man ofta, hos både friska och sjuka, spridda högsignalerande förändringar i hjärnans vita substans. Dessa visar sig dels som»fläckar» i den djupa vita substansen, vilka ibland är konfluerande (Figur 1 a d), dels som strikt periventrikulärt orienterade band i anslutning till sidoventriklarnas väggar, dels som hättor (»caps») omgivande frontal- eller occipitalhornen eller intill trigonumområdena (Figur 2). När man först började notera dessa förändringar kallades de i amerikansk litteratur för»unidentified bright objects» (UBO) för att understryka den osäkerhet som rådde om vad de stod för. Än idag råder oenighet om vad föränd- Författare LENA HILLERT BRONGE specialistläkare, avdelningen för diagnostisk radiologi LARS-OLOF WAHLUND docent, överläkare, Stockholms geriatriska universitetsklinik BENGT ISBERG överläkare, avdelningen för diagnostisk radiologi; samtliga vid Huddinge sjukhus. c ringarna betingas av och om deras kliniska betydelse. Dålig samstämmighet i gjorda studier Ett stort antal studier har försökt kartlägga eventuella samband mellan dessa signalökningar i den vita substansen och förekomst av cerebrovaskulära riskfaktorer eller demenssjukdomar. De artiklar som publicerats har ofta visat motsägande och svårjämförbara resultat, och det saknas fortfarande en gemensam klassifikation och terminologi. Uttrycken»white-matter hyperintensities» (WMH),»periventricular hyperintensities (PVH),»subcortical lesions» d Figur 1. Protondensitetsviktade och T2- viktade transversella magnetresonanstomografibilder, i höjd med sidoventriklarnas övre del a+b och i höjd med centrum semiovale c+d, visar utbredda delvis konfluerande signalökningar i den vita substansen hos en subjektivt frisk 70-årig kvinna. (SCL),»leukoaraiosis» (LA) och»deep white-matter hyperintensities» (DWMH) har använts med varierande innebörd i olika artiklar. Olika författare har uppgett förekomsten av vitsubstansskador hos äldre till allt mellan 10 och 100 procent. Studierna, vilka ofta omfattat små patientmaterial, har lagts upp på olika sätt [1], med olika urval av patient- och eventu- LÄKARTIDNINGEN VOLYM 93 NR 16 1996 1529
ANNONS
Figur 2. Protondensitetsviktad transversell magnetresonanstomografibild visar bandformad signalökning i anslutning till sidoventriklarnas väggar. ella kontrollgrupper. Oftast har endast förekomst eller ej av vitsubstansskador rapporterats, ibland har mängden uppskattats och lokalisationen analyserats. Olika test för bedömning av patienternas mentala eller motoriska funktioner har använts. En del har försökt koppla förekomst av förändringarna till olika riskfaktorer medan andra har uteslutit alla patienter med sådana faktorer ur sina studier. En del undersökningar har fokuserats på friska individer medan andra har undersökt patienter med Alzheimers demens eller vaskulär demens. Motsägande resultat i olika studier kan också förklaras av att de signalökningar som framträder med likartat utseende på MRT-bilderna i själva verket kan betingas av olika typer av underliggande patologi. Man har på flera håll konstruerat skattningsskalor [1-8] för att kvantitativt och kvalitativt mäta förändringarna, men dessa har i de flesta fall haft en dålig reproducerbarhet (»interobserver agreement»), och man har efterlyst mer objektiva skattningsmetoder [9, 10]. Olika teorier om patogenes De flesta författare anser att åtminstone de mer utbredda djupa vitsubstansskadorna betingas av en kronisk låggradig ischemi i gränsområden mellan olika hjärnartärers försörjningsområden (»watershed areas») [11, 12]. Dessa områden i centrum semiovale försörjs av långa artärer från hjärnytan och saknar kollateralsystem. De subkortikala s k U-fibrerna har betydligt kortare artärer och sparas på grund av detta. Att även t ex corpus callosum sparas kan bero på närheten till pericallosa-artärerna. De s k watershed areas anses mer känsliga för hypotoni och hypoxi samt för de kärlförändringar som hypertoni eller arterioskleros medför [12]. Den förlust av normala vasoregulatoriska mekanismer som uppstår hos äldre ökar risken för infarkter i dessa områden under episoder av hypotoni eller arytmi. Dock säger Chimowitz och medarbetare [13] och även andra författare [14] att ischemi inte kan vara enda orsaken till vitsubstansförändringar och att arterioskleros ofta, men inte alltid, uppträder tillsammans med dessa. Även andra teorier om uppkomsten av vitsubstansförändringar har lanserats; orsaken har t ex föreslagits vara venös stas [12], sänkt fosfolipidkoncentration i hjärnparenkymet [15], läckage av serumproteiner [16] eller en effekt av s k walleriansk degeneration [17]. Två kategorier förändringar De djupa vitsubstansförändringarna (DWMH) kan delas upp i två kategorier: dels små och välavgränsade, punktformiga (oftast betingade av vida perivaskulära rum, vilka betraktas som en normalvariant), dels fläckformiga (»patchy»), dvs mer diffust avgränsade fläckar av varierande storlek i den djupa vita substansen [1, 2, 13, 16, 18]. De strikt periventrikulära förändringarnas betydelse är oklar. Detta kan åtminstone delvis förklaras av att terminologin varierar mellan olika arbeten och att någon klar gräns mot övriga DWMH (»deep white matter hyperintensities») inte finns. Många författare menar att PVH (»periventricular hyperintensities») är en normalvariant [1, 15, 18-22] medan andra har sett PVH i högre frekvens hos dementa och funnit en koppling till kognitiv funktionsnedsättning. Då ett ökat vatteninnehåll i vävnaden svarar för signalökningen har en del förklarat fyndet med ökad transport av vätska till ventriklarna och andra med motsatsen: vätsketransport från ventrikelsystemet. Fazekas och medarbetare föreslår i sina senare arbeten att en tunn välavgränsad PVH klassas för sig och sannolikt är ett normalfynd medan en oregelbunden, mer utbredd PVH betraktas som konfluerande djupa vitsubstansförändringar [23]. Mirsen och medarbetare [1] klassar små»caps» kring sidoventriklarnas fram- och bakhorn som normalt fynd och resten som DWMH. Olika förändringar har olika patologi Olika typer av vitsubstansförändringar har i viss mån visats ha olika patologi. De periventrikulära signalökningarna (PVH) i anslutning till sidoventriklarnas väggar motsvaras av en subependymal glios med förlust av axon och myelin och med ett ökat innehåll av interstitiell vätska [11, 12, 15, 21, 22, 24], vilket svarar för den ökade MR-signalen. De djupa vitsubstansförändringarna (DWMH) har korrelerats till olika neuropatologiska fynd. Oftast beskrivs enbart s k avblekt myelin [11-13, 15, 16, 24], vilket orsakas av degenerativa förändringar i myelinet med ökad interstitiell vätskehalt. Ofta ses också en demyelinisering med glios [25] eller en diffus vakuolisering [16, 21] med förlust av axon och oligodendroglia. Kirkpatrick och medarbetare [26] beskriver bilden som zoner av atrofisk perivaskulär demyelinisering som ofta ligger i grupper om tre till fyra stycken, vilket ger ett fläckigt utseende. En del beskriver spongios med bildning av mikrocystor [18, 21], mikroinfarkter samt en reaktiv glios. Dessutom ser man ofta vidgade perivaskulära rum med omgivande atrofi [12, 13, 15, 16, 24, 27]. De flesta studier påvisar förekomst av arterioskleros i dessa områden, och en del anser att skadorna oftast utgörs av små s k lakunära infarkter [21, 27, 28] medan andra inte alls kunnat hitta några sådana i sina material [13, 15, 16]. Förändringarna har också beskrivits som»inkompletta infarkter» [21, 29]. Dessutom hävdar vissa författare att man ofta överhuvudtaget inte har några histologiskt påvisbara förändringar som korrelerar till MRT-fynden [15, 27]. Patologistudierna ger överlag stöd för hypotesen att ischemi är en viktig orsak åtminstone till de mer utbredda vitsubstansskadorna. Det förefaller dock som om MRT inte kan skilja lindriga förändringar ifrån mer allvarliga sådana såsom glios och axonförlust. Därför kan likartade MRT-förändringar representera olika grader av underliggande patologi med olika klinisk bild, allt ifrån symtomlöshet till grava kognitiva störningar. Korrelation till stigande ålder Vid studium av friska äldre är förekomsten av vitsubstansförändringar vid MRT-undersökning starkast korrelerad till stigande ålder [2, 5, 19, 30-38], och det finns även en helt klar koppling till hypertoni. Däremot har det varit svårare att påvisa samband med andra cerebrovaskulära riskfaktorer, vilket man sett i vissa studier [4, 12, 32, 33, 35-37, 39-41] medan åtskilliga andra inte påvisar detta [6, 14, 19, 31, 32, 42]. I en del studier där man delat upp förändringarna i olika undergrupper har man funnit en korrelation till hypertoni endast för den mer utbredda typen [3]. Några har funnit högre korrelation till hypertoni för DWMH än för PVH [5] medan and- LÄKARTIDNINGEN VOLYM 93 NR 16 1996 1531
ra sett motsatsen; en korrelation för PVH men ej för DWML [43]. Ett fåtal studier har undersökt kopplingen till cerebral atrofi [1, 2, 38, 42]. Man kunde i några arbeten påvisa en koppling mellan PVH och generell cerebral atrofi [2] respektive PVH och dilatation av sidoventriklarna [1]. Något sådant samband kunde dock inte påvisas i flera andra studier [38, 42]. Flera författare anser att förändringarna kan vara beroende enbart på själva åldrandeprocessen och helt oberoende av olika riskfaktorer [1, 6]. Andra däremot anser att alla högsignalerande vitsubstansförändringar representerar olika grader på samma skala där de mest avancerade förändringarna är mer tydligt kopplade till arterioskleros och sänkt mental kapacitet. Vilken av dessa uppfattningar som är riktig kommer endast att kunna avgöras genom fortsatt forskning i ämnet. Korrelation till mentala funktionsnedsättningar Intressant forskning har också inriktats på att försöka korrelera förekomst av vitsubstansförändringar till försämrade resultat på neuropsykologiska test (eller test av vissa motoriska funktioner), och man har funnit sådan koppling i vissa studier [14, 30-32, 36, 44, 45]. Andra har dock misslyckats med att påvisa detta. I några studier har man påvisat samband mellan mängden avvikande vit substans och grad av symtom medan andra visat koppling endast mellan prevalens av förändringar och symtom, men utan koppling till mängden. Harrell och medarbetare [46] anser att det krävs mer avancerade neuropsykologiska test än de som de flesta använt för att påvisa dessa samband. I flera studier har man framför allt sett ett samband mellan förekomst av vitsubstansskador och en sänkt hastighet av vissa komplexa mentala processer [31, 32]. Ingen har kunnat påvisa någon skillnad i utbredning eller signifikans av förändringar lokaliserade till höger eller vänster hjärnhalva [1, 5, 6, 8, 35, 47]. Sammanfattningsvis anser många forskare idag att små, välavgränsade, strikt periventrikulära signalökningar (»caps» och tunna»rims» eller»bands») är att betrakta som normalfynd, möjligen kopplade till den normala flödesdynamiken för cerebrospinalvätskan. De små, punktformiga, signalökningarna utgörs oftast av vida perivaskulära rum, med perivaskulär atrofi, och har heller ingen tydlig patologisk valör. De mer utbredda och konfluerande förändringarna är sannolikt ischemiskt betingade och kan kopplas till hypertoni och till påvisbara, men ofta subtila, mentala funktionsnedsättningar hos»symtomfria» äldre personer. Dock är dessa korrelationer relativt svaga och kräver stora material och avancerade test för att kunna påvisas. Flera författare har också föreslagit att skadorna måste nå en»tröskelnivå» innan de ger symtom [14, 20]. Det förefaller alltså som om påvisande av dessa typer av signalförändringar i den djupa vita substansen har litet kliniskt värde hos i övrigt symtomfria äldre personer. Utbredda förändringar kan dock utgöra ett observandum avseende risken att utveckla symtomgivande cerebrovaskulär sjukdom. Påvisad koppling till vaskulär demens De flesta författare är numera tämligen eniga om att en koppling finns mellan utbredda, konfluerande vitsubstansförändringar och vaskulär demens [8, 18, 35, 48]. De allra flesta patienter med vaskulär demens (64 97 procent [17]) har vitsubstansskador, ibland mycket utbredda sådana, och utbredningen av skadan kan kopplas till grad av kognitiv nedsättning. Likaså är det visat att förändringarna är kopplade även till andra cerebrovaskulära riskfaktorer än hypertoni hos dessa patienter och dessutom till en reduktion av lokalt cerebralt blodflöde [17]. Kobari och medarbetare [2] visade en större reduktion av lokalt cerebralt blodflöde (i kortikal och subkortikal grå substans samt i frontal vit substans) hos patienter med vaskulär demens och vitsubstansskador än hos friska, ickedementa, personer som hade motsvarande grad av förändringar på MRT-bilden. Inom demensgruppen var svårighetsgraden av förändringarna kopplad till graden av reducerat blodflöde. En särskild undergrupp till vaskulär demens är den s k Binswangers sjukdom, som histopatologiskt karaktäriseras av utbredd infarcering och ischemisk degeneration i vit substans. Diagnosen är dock ofta svår att ställa kliniskt, och prevalensen är ännu så länge okänd. Endast förekomst av utbredda vitsubstansförändringar vid MRT- eller DT-undersökning är inte tillräckligt för denna diagnos. Lika utbredda förändringar kan ses hos en mindre del av subjektivt friska äldre individer, även om också dessa sannolikt har vissa mätbara nedsättningar i den mentala kapaciteten [14, 17, 32, 36, 44]. Samband med Alzheimers sjukdom MRT och datortomografi (DT) har använts för att påvisa kortikal atrofi (särskilt i hippocampusområdena) samt vidgning av sidoventriklarna, vilket korrelerat tämligen väl till Alzheimers demens (AD). De flesta författare är överens om att vitsubstansskador är vanligare hos patienter med AD än hos friska [17] och att de betingas bl a av amyloid angiopati [17, 49]. En del undersökningar har visat mer utbredd PVH men inte DWMH hos AD-patienterna [1, 3, 46, 48] medan en del visat ökad förekomst av såväl PVH som DWMH [5, 48]. Enstaka studier har dock inte kunnat koppla någon av dessa förändringar till Alzheimers demens [17, 34]. Om man delar upp AD i en presenil respektive en senil form kan ökad frekvens av DWMH påvisas i den senila gruppen [7] medan PVH har varit mer vanlig i den presenila gruppen [47]. Olika resultat har också redovisats då man undersökt sambanden mellan förekomst respektive mängd av vitsubstansskador och grad av demens. En del författare har påvisat samband mellan mängden förändringar och grad av demens eller annan kognitiv funktionsnedsättning [20, 35, 46] medan andra förnekar sådana samband [1, 5, 18, 20, 34, 48]. Bennet och medarbetare [34] har visat association mellan vitsubstansförändringar, gångrubbning och inkontinens hos AD-patienter, vilket dock inte kunnat verifieras av andra [1]. En svårighet vid den här typen av studier är att diagnoserna AD respektive vaskulär demens inte alltid är lätta att ställa och att blandformer finns. Demensbegreppen är idag under omprövning och problemet med olika klassificering av vitsubstansförändringarna kvarstår också [10]. Således föreligger alltså motstridiga resultat i de studier som undersökt samband mellan vitsubstansskador och Alzheimers demens. Framför allt har förändringar setts hos äldre AD-patienter och sannolikt är de inte en del av den specifika Alzheimerprocessen. Många obesvarade frågor Som framgår av denna litteraturgenomgång är många frågor obesvarade vad gäller vitsubstansförändringarnas natur och kliniska betydelse. Det kan vara förbryllande att se utbredda förändringar i hjärnan hos till synes helt friska äldre människor. Sambanden mellan förändringarna och påvisbara symtom tycks ofta svårfångade men kan ses i större material och framför allt vid mer utbredda skador. En förklaring kan ju vara att de förändringar som har ett likartat utseende på bilderna i själva verket har olika underliggande patologi och därmed olika klinisk signifikans. De neuropatologiska studier som gjorts visar ju också delvis varierande fynd som orsak till signalförändringar- 1532 LÄKARTIDNINGEN VOLYM 93 NR 16 1996
na medan en del MRT-förändringar tycks kunna sakna uppenbart histopatologiskt korrelat. MRT kan således inte urskilja olika grader av skada utan endast bedöma utbredningen av den. Lokalisationen av enskilda förändringar är dock också viktig, där förändringar i vissa områden kan vara grava utan att behöva orsaka några påvisbara symtom. I klinisk praxis får man tills vidare betrakta dessa förändringar som ospecifika, främst åldersrelaterade, degenerativa förändringar som hos varje enskild patient har osäker signifikans. MRT har dock idag en etablerad plats i demensdiagnostiken där även förekomst av skador i den vita substansen vägs in i bedömningen av patienterna. Fortsatt forskning om vitsubstansskador och deras betydelse vid olika demenssjukdomar är nödvändig. Särskilt angeläget är det att utreda deras roll vid uppkomst och utveckling av vaskulära demenser. Litteratur 1. Mirsen TR, Lee DH, Wong CJ, Diaz JF, Fox AJ, Hachinski VC et al. Clinical correlates of white-matter changes on magnetic resonance imaging scans of the brain. Arch Neurol 1991; 48: 1015-21. 2. Kobari M, Meyer JS, Ichijo M, Oravez WT. Leukoaraiosis: Correlation of MR and CT findings with blood flow, atrophy and cognition. AJNR Am J Neuroradiol 1990; 11: 273-81. 3. Fazekas F, Chawluk JB, Alavi A, Hurtig HI, Zimmerman RA. MR signal abnormalities at 1,5 T in Alzheimer s dementia and normal aging. AJNR Am J Neuroradiol 1987; 8: 421-6. 6. Meguro K, Yamaguchi T, Hishinuma T, Miyazawa H, Ono S, Yamada K et al. Periventricular hyperintensity on magnetic resonance imaging correlated with brain ageing and atrophy. Neuroradiology 1993; 35: 125-9. 12. Drayer Burton P. Imaging of the aging brain. Part 1: Normal findings, Part 2: Pathologic conditions. Radiology 1988; 166: 785-96. 13. Chimowitz MI, Estes ML, Furlan AJ, Awad IA. Further observations on the pathology of subcortical lesions identified on magnetic resonance imaging. Arch Neurol 1992; 49: 747-52. 14. Boone KB, Miller BL, Lesser IM, Mehringer M, Hill-Gutierrez E, Goldberg M et al. Neuropsychological correlates of whitematter lesions in healthy elderly subjects. A threshold effect. Arch Neurol 1992; 49: 549-54. 17. Meyer JS, Kawamura J, Terayama Y. Review article: White matter lesions in the elderly. J Neurol Sci 1992; 110: 1-7. 15. Grafton ST, Sumi SM, Stimac GK, Alvord EC, Shaw CM, Nochlin D. Comparison of postmortem magnetic resonance imaging and neuropathologic findings in the cerebral white matter. Arch Neurol 1991; 48: 293-8. 16. Munoz DG, Hastak SM, Harper B, Lee D, Hachinski VC. Pathologic correlates of increased signals of the centrum ovale on magnetic resonance imaging. Arch Neurol 1993; 50: 492-7. 19. Schmidt R, Fazekas F, Kleinert G, Offenbacher H, Gindl K, Payer F et al. Magnetic resonance imaging signal hyperintensities in the deep and subcortical white matter. A comparative study between strokepatients and normal volunteers. Arch Neurol 1992; 49: 825-7. 21. Fazekas F, Kleinert R, Offenbacher H, Schmidt R, Kleinert G, Payer F et al. Pathologic correlates of incidental MRI white matter signal hyperintensities. Neurology 1993; 43: 1683-9. 31. Ylikoski R, Ylikoski A, Erkinjuntti T, Sulkava R, Raininko R, Tilvis R. White matter changes in healthy elderly persons correlate with attention and speed of mental processing. Arch Neurol 1993; 50: 818-24. 32. Van Swieten JC, Geyskes GG, Derix MA, Peeck BM, Ramos LMP, van Latum JC et al. Hypertension in the elderly is associated with white matter lesions and cognitive decline. Ann Neurol 1991; 30: 825-30. 33. Horikoshi T, Yagi S, Fukamachi A. Incidental high-intensity foci in white matter on T2-weighted MR I, frequency and clinical significance in symptom-free adults. Neuroradiology 1993; 35: 151-5. 34. Bennet DA, Gilley DW, Wilson RS, Huckman MS, Fox JH. Clinical correlates of high signal lesions on magnetic resonance imaging in Alzheimer s disease. J Neurol 1992; 239: 186-90. 35. Almqvist O, Wahlund LO, Andersson- Lundman G, Basun H, Bäckman L. Whitematter hyperintensity and neuropsychological functions in dementia and healthy aging. Arch Neurol 1992; 49: 626-32. 44. Matsubayashi K, Shimada K, Kawamoto A, Ozawa T. Incidental brain lesions on MRI and neurobehavioral functions in the apparently healthy elderly. Stroke 1992; 23: 175-80. 46. Harrell LE, Duvall E, Folks DG, Duke L, Bartolucci A, Conboy T et al. The relationship of high-intensity signals on magnetic resonance images to cognitive and psychiatric state in Alzheimer s disease. Arch Neurol 1991; 48: 1136-40. 67. Breteler MMB, van Swieten JC, Bots ML, Grobbee D, Claus J, van den Hout J et al. Cerebral white matter lesions, vascular risk factors, and cognitive function in a population-based study: the Rotterdam study. Neurology 1994; 44: 1246-52. En fullständig litteraturförteckning kan erhållas från Lena Hillert Bronge, Vädurstigen 12B, 181 63 Lidingö. Samlat särtryck av serien MOLEKYLÄR MEDICIN Den nya genteknologin har på ett avgörande sätt ändrat förutsättningar för klinisk forskning, diagnostik och terapi. Den kommer säkert också att medföra stora förändringar av den kliniska verksamheten under 1990-talet. Sverige ligger internationellt sett långt efter när det gäller att applicera molekylära tekniker i klinisk forskning. Huvuddelen av den svenska läkarkåren är utbildad långt innnan denna teknik blev verklighet. Behovet av fortbildning inom den molekylära medicinen är sålunda stort. För att delvis försöka tillgodose detta behov publicerade Läkartidningen under 1990 1992 en serie omfattande 26 artiklar. Dessa har nu samlats i ett 112-sidigt särtryck, som kan beställas med kupongen nedan. Pris 100 kronor. Vid 11 50 ex 90 kronor, vid högre upplagor 80 kronor.... ex Molekylär Medicin Namn Adress Postnummer/Postadress Insändes till Läkartidningen, Box 5603, 114 86 Stockholm Märk gärna kuvertet med Molekylär Medicin. Beställning per fax: 08-20 76 19. LÄKARTIDNINGEN VOLYM 93 NR 16 1996 1533