Urologi UROLOGI Överaktiv blåsa (organisk orsak skall uteslutas) tolterodin Detrusitol SR solifenacin Vesicare Erektil dysfunktion sildenafil Viagra tadalafil Cialis Symtomgivande BPH alfuzosin 1) Alfuzosin Hexal/ratiopharm Uttalad förstoring (>30 ml och/eller PSA > 1,4) kombinationsbehandling finasterid 1) + Finasterid* ) + alfuzosin 1) Alfuzosin Hexal/ratiopharm i 6 mån., därefter enbart Finasterid* ) Avancerad prostatacancer GNRH-analoger leuprorelin Eligard 1) * ) Se sid 4. Överaktiv blåsa Urinträngningar kan ha olika genes. Med överaktiv blåsa menas trängningar eller trängningsläckage utan annan påvisbar sjukdomsprocess i blåsa eller urethra. Eventuellt avflödeshinder, infektion, malignitet eller sten i de nedre urinvägarna måste uteslutas innan symptomlindrande behandling insätts. Det finns fem substanser med indikationen överaktiv blåsa. Dessa är darifenacin (Emselex), fesoterodin (Toviaz), oxybutynin (Ditropan, Oxybutynin Merck NM, Kentera), solifenacin (Vesicare) och tolterodin (Detrusitol, Detrusitol SR). Samtliga substanser finns för peroralt intag. Oxybutynin finns även för transdermal applikation. Samtliga antikolinergika är mer effektiva än placebo. Det finns få jämförande studier (1,2). Att välja ut den mest effektiva drogen är därför inte möjligt. Det finns inga bra jämförande studier med ekvipotenta doser. Närmast kommer man i den så kallade STAR-studien (3) i vilken solifenacin (Vesicare) 5 eller 10 mg jämförs med tolterodin (Detrusitol SR) 4 mg. Studiedesignen omöjliggör att dra några slutsatser om vilket preparat som är bäst. Tolkningen av studien har mött kritik (4) och det är terapigruppens uppfattning att Vesicare och Detrusitol SR är kliniskt likvärdiga avseende effekt. Det finns inga jämförande studier mellan Emselex och de övriga preparaten och preparatets förskrivning i Region Skåne är begränsad. Den publicerade jämförelsen (5) mellan Detrusitol SR och Toviaz är inte designad för att mäta effektskillnader mellan preparaten men antyder att Detrusitol SR 4 mg och Toviaz 4 mg är likvärdiga och att Toviaz 8 mg är effektivare. 212
Biverkningar Samtliga preparat har klassiska antikolinerga bieffekter såsom muntorrhet, ackommodationsstörningar och förstoppning. I placebokontrollerade studier tycks oxybutynin ha sämst tolerabilitet medan övriga preparat i gruppen är likvärdiga. Det finns inga kliniskt betydelsefulla skillnader i tolerabilitet mellan Detrusitol SR, Emselex, Toviaz och Vesicare (1). Sett till förskrivning i Sverige (6) är Detrusitol SR och Vesicare dominerande, vilket överensstämmer med våra rekommendationer för Region Skåne. Tolerabilitetsoch effektmässigt framträder inget preparat i gruppen som överlägset men mest klinisk erfarenhet finns för Detrusitol SR och Vesicare. Emselex är något billigare men gruppens erfarenhet av preparatet är begränsad. Toviaz har samma aktiva substans som Detrusitol SR men gynnsammare farmakokinetik. Om terapisvikt eller biverkningar uppkommer vid behandling med något av preparaten kan man med fördel prova att byta inom preparatgruppen. Nykturi Nykturi (behov att kasta vatten nattetid) är ett symtom som kan ha ett flertal bakomliggande orsaker såsom hjärtsvikt, sömnapne, störningar i blåsfunktion, diabetes mellitus och diabetes insipidus. Desmopressin (Minirin) är inregistrerat för behandling av nykturi förenad med nattlig polyuri hos vuxna. Preparatet har dokumenterad effekt för denna patientgrupp. Det finns behandlingsriktlinjer (se information om nykturi under Länkar på www.urolog.se). I klinisk praxis är det endast få patienter som genomgår denna omfattande utredning varför vi väljer att inte föra upp preparatet. Erektil dysfunktion I FASS 2009 finns fem preparat (fyra olika substanser) med denna indikation. Dessa är sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis), vardenafil (Levitra) och alprostadil (Bondil, Caverject). Viagra, Cialis och Levitra administreras peroralt inför planerad sexuell aktivitet. Cialis finns även i lågdosform för kontinuerlig behandling. Bondil ges lokalt i urethra medan Caverject ges som intracavernös injektion. Samtliga preparat har god effekt. Viagras, Cialis och Levitras verkningsmekanismer förutsätter viss kvarvarande innervation av corpora cavernosa. Biverkningar och interaktioner Viagra, Cialis och Levitra kan interagera med nitropreparat och ge allvarliga blodtrycksfall. Patienter med vissa synnervssjukdomar skall undvika peroral behandling. Caverjects tillverkare rekommenderar försiktighet vid allvarlig kardiovaskulär sjukdom. Caverject ska p g a administrationssättet ges med försiktighet vid samtidig antikoagulantiabehandling. Bondil har inga allvarliga systembiverkningar. 213
214 Pris Bondil och Caverject är dyrare än de perorala preparaten men ingår i läkemedelsförmånen. Det är viktigt att beakta att risken för allvarlig interaktion med nitropreparat kvarstår längre vid användande av långtidsverkande fosfodiesterashämmare. Vi rekommenderar Viagra som korttidsverkande preparat och Cialis vid önskemål om preparat med längre tids effekt. Vid kontraindikation för dessa preparat rekommenderas Caverject Dual. Vid bristande effekt kan olika kombinationsbehandlingar prövas. Symptomgivande BPH På denna indikation finns två preparattyper, dels alfa-1-adrenoreceptorblockerare, dels 5-alfareduktashämmarna finasterid (Proscar med flera) och dutasterid (Avodart). Det finns tre alfablockerande substanser (flera preparat); doxazosin (Alfadil BPH med flera), alfuzosin (Alfuzosin, Xatral OD med flera) och terazosin (Sinalfa med flera). Samtliga preparat intas per os. Den symptomlindrande effekten av preparaten är måttlig. Symptomen ska därför åtminstone utvärderas med symptomformulär (IPSS) och behandlingen avbrytas vid utebliven klinisk effekt. Den kliniska effekten av alfareceptorblockerare nås inom en månad och är oberoende av prostatastorlek. Den kliniska effekten av finasterid och dutasterid gäller endast stor prostata (>30-40 ml). Man har en direkt metod (ultraljud) och en indirekt metod (PSA + rektalpalpation) (7) för storleksbestämning av prostata. Enbart rektalpalpation är opålitligt. Vi rekommenderar ultraljud. Om ultraljud inte är tillgängligt kan ett PSA-värde på >1,4 mg/l användas som indikation på körtelvolym >30 ml. Finasterids och dutasterids fulla effekt är jämförbar och kan utvärderas först efter sex månader. Det finns endast enstaka jämförande studier (se exempelvis 8) av de olika alfablockerarna men inget talar för någon påtaglig klinisk effektskillnad. Bristen på jämförande studier gör det mycket svårt att värdera dessa olika preparats dos-effektrelation. Biverkningar Alfa-1-receptorer finns, förutom i prostatakörtelns glatta muskulatur, även i den glatta muskulaturen i blodkärlen. Blockering av kärlens alfa-1-receptorer leder till sänkt blodtryck. Inga helt uroselektiva alfa-1-blockerare finns på marknaden. Postural hypotension är en viktig potentiell biverkan för samtliga preparat. Preparaten ska ges med försiktighet vid samtidig antihypertensiv behandling. Det finns ingen fullödig dokumentation som visar lägre frekvens kardiovaskulära biverkningar för något av preparaten. Gruppens uppfattning är dock att alfuzosin tolereras bättre än
andra alfablockerare. Impotens och minskad libido är vanliga biverkningar av finasterid och dutasterid. Diskussion Vi har inte hittat någon jämförande studie mellan terazosin och doxazosin. Det finns en artikel (8), där doxazosin och alfuzosin jämförts. Preparaten är likvärdiga beträffande såväl effekt som biverkan i de doser och beredningar som studerats. Det finns en artikel (9) där terazosin (5 mg x 1) jämförts med alfuzosin (2,5 mg x 3). Där fann man samma effekt och tolerans. Frånvaron av jämförande studier av de preparat, doser och beredningar som finns på den svenska marknaden försvårar preparatvalet påtagligt. Att vi trots detta valt att rekommendera alfuzosin beror på den samlade kliniska erfarenheten och det gynnsamma priset. Vi rekommenderar alfuzosin som förstahandspreparat. Vi menar dessutom att patienter som står på Xatral OD skall föras över på Alfuzosin. Vid ultraljuds- eller PSA- och palpationsverifierad uttalad prostataförstoring, (volym >30 ml, PSA >1,4) rekommenderas 5-alfa-reduktashämmare, eventuellt i kombination med alfuzosin under de första sex månaderna. Dutasterid är mycket dyrare än finasterid som därför rekommenderas. Avancerad prostatacancer För utförlig information om PSA och prostatacancer hänvisas till regionens vårdprogram, som kan hämtas från www.ocsyd.se/vp-verksamhet/index_vardprogr.html GNRH-analoger Ett flertal preparat (fyra substanser) finns på marknaden. Substanserna är väldokumenterade. Ingen har dokumenterad större klinisk effekt än de andra. Vanligtvis uppnås kastrationsnivå för p-testosteron inom 2-4 veckor. Vid bristande effekt bör p-testosteron kontrolleras. Preparaten har likartad biverkningsprofil och samma urologiska indikation: avancerad prostatacancer. Terapeutisk effekt är likvärdig med orkidektomi. Alla, utom triptorelin (Decapeptyl Depot), kan ges subkutant vilket är en fördel exempelvis hos patienter som behandlas med antikoagulantia. Beredningsformer Samtliga preparat finns i 3-månadersberedning. Leuprorelin finns även för en- och sexmånadersadministration. en av de olika substanserna är likvärdig. Av vårdkostnadsskäl väljer vi att rekommendera sexmånadersdosering. Eligard har 215
216 en mer svårhanterlig spruta men är billigast och ger p g a mer substans i sprutan teoretiskt mindre risk för testosterongenombrott. Vi rekommenderar Eligard. Monoterapi med antiandrogen Vid lokalt avancerad icke-metastaserad prostatacancer finns endast ett anti-androgen, bikalutamid (Casodex), inregistrerat. Indikationen för användning av preparatet bör ställas av urologspecialist. Total androgen blockad För samtliga antiandrogener finns indikationen total androgen blockad inregistrerad, d v s antiandrogen i kombination med kastration. En majoritet av studier har dock visat att detta behandlingskoncept inte ger någon förlängd överlevnad jämfört med kastration. Vi rekommenderar därför inte något preparat på denna indikation. Flare-profylax På marknaden finns såväl steroida som icke-steroida antiandrogener. Endast två substanser är inregistrerade på ovanstående indikation (september 2009). Vi har inte funnit jämförande studier av effekt vid flareprofylax. Kliniskt förefaller preparaten effektmässigt vara likvärdiga. Anandrons biverkningar omfattar bl a färgseenderubbning, pneumonit och alkoholintolerans. Preparatet har även en omfattande interaktionsrisk med andra vanliga läkemedel. Eulexin och Flutamid (flera leverantörer) innehåller samtliga flutamid som aktiv substans. Gastrointestinala biverkningar är vanliga. Substansen kan interagera med Waran. Samtliga preparat intas per os. Anandron, som är dyrast tas en gång dagligen medan de övriga tas tre gånger per dygn. Vid flare-profylax rekommenderas flutamid. Om indikation för profylax föreligger avgörs dock vanligen av urologspecialist, varför preparatet inte finns med på Skånelistan. Testosteronsubstitution Selektionen av patienter som bör ha testosteronsubstitution är komplicerad och kräver specialkunskaper (se information om testosteronsubstitution under länkar på www.urolog.se). Bäst biotillgänglighet har injektionspreparaten och de transdermala preparaten. Peroral behandling har låg och varierande biotillgänglighet. Pris och patientens önskemål får styra valet mellan gel och injektion. Behandling bör ske i samråd med specialist. Prematur ejakulation Det finns sjukdomstillstånd och behandlingar som inte naturligt faller inom dagens specialitetsavgränsningar. Exempel på detta är den gonadala dysfunktion med lågt plasmatestosteron man kan se hos medelålders och äldre män. Ett annat område är den nattliga polyuri som ses hos många äldre. Sexuell dysfunktion upplever vi vara ytterligare ett sådant område. Etiologin är multifaktoriell och griper över många specialiteter (exempelvis urologi, gynekologi, allmän internmedicin, endokrinologi, neurologi, rehabiliteringsmedicin och psykiatri).
Ett exempel på ett sådant tillstånd är prematur ejakulation (PE) där det finns ett helt nytt läkemedel, SSRI-preparatet Priligy (dapoxetin). Fyra fas-3-studier ingick i underlaget för godkännande. Priligy ökade tiden från penetration till ejakulation från 0,9 minuter till 3,1 minuter (30 mg) och till 3,6 minuter (60 mg). I placebogruppen ökade tiden till 1,9 minuter. Maximal plasmakoncentration nås inom 90 minuter efter intaget. Flertalet rapporterade biverkningar är i överensstämmelse med vad som kan förväntas vid behandling med ett SSRI-preparat. Vanligast är illamående och yrsel men även svårare biverkningar finns; synkope framförallt på grund av vasovagal reaktion hos 0,5%. Denna allvarliga reaktion har ansetts vara mest riskabel för patienter med svår hjärtsvikt, AV-överledningsrubbning, sjuk sinusknuta eller svår ischemisk hjärtsjukdom, varför det är kontraindicerat att behandla dessa med dapoxetin. På grund av de ortostatiska reaktionerna bör ett ortostatiskt test göras innan behandling inleds. Några utsättningssymtom liknande dem som kan uppstå vid behandlingsavbrott med tillgängliga SSRI noterades inte, sannolikt beroende på att Priligy tas vid behov och att substansen elimineras nästan totalt inom 24 timmar efter intag. Läkemedelsverket anser att Priligy utgör ett värdefullt tillskott till behandling av PE där farmakologisk behandling tidigare saknats. Vem skall förskriva Priligy? Preparatet har funnits inregistrerat i ett halvt år men ingen i terapigruppen för urologi har någon förskrivningserfarenhet. Påverkan på PE är en av de allra vanligaste biverkningarna av SSRI. Verkningsmekanismen gör att sannolikt kan alla SSRI användas på samma sätt vid behov men inga jämförande studier finns. Trolig målgrupp för förskrivning av detta preparat är primärvården men tills vidare bör restriktivitet råda p g a dapoxetins biverkningar och kontraindikationer. Referenser Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/urologi Terapigrupp Urologi 217