6WUnOVN\GG 5LNWOLQMHUI UPHGLFLQVN EHVWUnOQLQJLPHGLFLQVNRFK ELRPHGLFLQVNIRUVNQLQJ (XURSHLVNDNRPPLVVLRQHQ
Europeiska kommissionen 6WUnOVN\GG 5,.7/,1-(5)g50(',&,16.%(675c/1,1*,0(',&,16.2&+%,20(',&,16.)256.1,1* 1999 Generaldirektoratet för miljö, kärnsäkerhet och civilskydd
,QQHKnOO 1. FÖRORD...4 2. INLEDNING...6 3. ETISKA ASPEKTER...6 4. RISKUPPSKATTNING...9 DEFINITIONER (FRÅN MED)...13 REFERENSER...14 3
)g525' (1) En omfattande medvetenhet om strålskydd och säkerhet inom medicin har gradvis utvecklats i Europeiska unionen i fråga om medicinsk användning av joniserande strålning och den har integrerats inom de olika diagnostik- och behandlingsområdena. (2) Europeiska kommissionen har bidragit till denna utveckling genom inrättandet av rättsliga krav som skall uppfyllas av medlemsstaterna avseende strålskydd för personer som genomgår medicinska undersökningar eller behandlingar. (3) Inrättandet av direktiv 84/466/EURATOM om fastställande av grundläggande åtgärder för strålskydd för personer som genomgår medicinsk undersökning eller behandling, det så kallade patientdirektivet (PAD), utgjorde en av milstenarna i dessa europeiska initiativ. (4) Sedan 1984 har användningen av joniserande strålning inom medicinen fortsatt att utvecklas, antalet anläggningar har ökat och tillämpningsområdena har diversifierats med en ökning av de kollektiva strålningsdoserna. Detta tillsammans med den vetenskapliga och tekniska utvecklingen har gjort att Europeiska kommissionen måste revidera direktiv 84/466/EURATOM. Revideringen breddar direktivets räckvidd till att omfatta, bland annat, medicinska och biomedicinska forskningsprogram. Det reviderade direktivet om medicinsk bestrålning (MED) 97/43/EURATOM antogs av rådet den 30 juni 1997. (5) I detta sammanhang inkluderar medicinsk och biomedicinsk forskning alla situationer där friska frivilliga bestrålas eller ytterligare strålning ges till patienter utöver den som krävs för deras kliniska behandling. (6) De som frivilligt accepterar att genomgå experimentell diagnostik eller exponering för joniserande strålning i terapeutiskt syfte kan indelas i tre grupper. För det första kan det vara fråga om patienter som har nytta av proceduren. För det andra kan patienter gå med på att delta i sådana procedurer även om de inte har någon direkt nytta av det för egen del och för det tredje har vi de friska frivilliga. (7) Sådan medicinsk och biomedicinsk forskning inkluderar medicinska försök där man använder röntgenmetoder inklusive datortomografi, nya radioaktiva läkemedel eller nya eller modifierade radiodiagnostiska eller radioterapeutiska metoder eller utrustningar. Fysiologiska studier inom dessa kategorier inkluderas också. Medan risker och nyttan med strålning måste tas i beaktande måste man också beakta andra risker eller nytta som uppstår på grund av metoden. (8) Det är Europeiska kommissionens målsättning att samla de existerande riktlinjerna för klinisk, biomedicinsk forskning. Av denna anledning konsulterade kommissionen den grupp av hälsoexperter som upprättats enligt artikel 31 i Euratomfördraget. (9) De aktuella riktlinjerna godkändes av expertgruppen enligt artikel 31 under det sammanträde som hölls den 8 till 9 juni 1998 och hänsyn togs till de anmärkningar som gjorts vid det internationella seminariet om genomförandet av MED i Madrid den 27 april 1998. 4
(10) Dessa riktlinjer riktar sig till remitterande läkare och medicinskt ansvariga läkare, sjuksköterskor, sjukhusfysiker och andra yrkesutövare som deltar i medicinsk och biomedicinsk forskning. De riktar sig också till forskningsetiska kommittéer och behöriga myndigheter. (11) Dokumentet är uppbyggt enligt följande: i inledningen presenteras den bakgrund mot vilken forskningen bedrivs. I kapitlet "Etiska aspekter" ges allmänna riktlinjer för hur man bör bedriva biomedicinsk forskning med användning av joniserande strålning med särskild hänsyn till forskning på barn, psykiskt sjuka, medvetslösa personer samt gravida och ammande kvinnor. Kapitlet om riskbedömning som följer ger en antydan om hur man bör utforma forskningen med hänsyn till dosrelaterade risker för olika kategorier av personer. Slutligen presenteras en lista över definitioner och referensdokument till de här riktlinjerna. (12) Det här dokumentet kommer att finnas tillgängligt på Europeiska unionens alla officiella språk. 6X]DQQH)ULJUHQ Direktör för kärnsäkerhet och civilskydd 5
,1/('1,1* (13) Helsingforsdeklarationen (He96) ställer upp de grundläggande principerna för dem som bedriver biomedicinsk forskning. Dessutom ger den riktlinjer för forskning som kan vara till nytta för patienterna och också forskning som involverar frivilliga. (14) En expertkommitté i Världshälsoorganisationen (WHO77) har publicerat en rapport kallad "Användning av joniserande strålning och radionuklider på människor för medicinsk forskning, utbildning och i icke-medicinska syften". Den handlar om strålning som människor utsätts för i samband med medicinsk forskning, medicinsk undervisning och olika förfaranden som inte står i direkt relation till deras hälsobehov. (15) ICRP har publicerat en rapport (ICRP 62) kallad "Strålskydd inom biomedicinsk forskning". Den täcker etiska aspekter av forskning som involverar joniserande strålning, de risker som omfattas och hur man skall bedöma dem, utformning av forskning och projektutvärdering. (7,6.$$63(.7(5 (16) Syftet för medicinsk och biomedicinsk forskning måste vara att förbättra diagnostik, behandlingsförfaranden och förståelse för etiologi och patogenes för sjukdomar, störningar och tillstånd som rör människor. (17) Sådan forskning måste överensstämma med allmänt vedertagna vetenskapliga principer och grunda sig på adekvat utförda laboratorie- och djurförsök och på ingående kunskaper om den vetenskapliga litteraturen. (18) I behandlingen av sjuka måste dock läkaren kunna använda nya diagnostikmetoder eller terapeutiska åtgärder om det enligt hans eller hennes bedömning ger hopp om att rädda liv, återställa hälsa eller minska lidande. (19) All bestrålning av människor måste ge en nettonytta. För patienter måste nyttan för individen från ett diagnostiskt eller terapeutiskt förfarande vara större än en potentiell skada. I fallet med medicinsk och biomedicinsk forskning måste samhällsnyttan, genom en ökning av kunskapen, uppväga den potentiella skadan på individen. Sådan forskning skall endast bedrivas på frivillig basis i enlighet med Helsingforsdeklarationen (He96). (20) Frivilliga deltagare i forskningen kan delas upp i flera kategorier. Den första inkluderar de patienter vars diagnos eller behandling kan dra nytta av forskningen. I sådana fall skall dos- eller aktivitetsnivåer planeras för varje individ av medicinskt ansvarig och/eller remitterande läkare (MED). För det andra finns de patienter som samtycker till att delta i diagnostiska metoder som inte är till direkt nytta för dem och för det tredje friska frivilliga. Båda dessa kategorier skall underställas dosrestriktioner. (21) Om personen är i stånd att ge sitt medgivande måste han/hon få adekvat information om syften, metoder, nyttan och eventuella risker med studien och eventuellt obehag som den kan medföra. Om personen inte är i stånd att ge sitt medgivande bör samma information ges till representant, myndighet eller vårdnadshavare som har rätt att ge tillstånd till en medicinsk intervention. Informationen bör vara tillräcklig för att ett medgivande skall 6
kunna grundas på en bedömning av och förståelse för relevanta fakta. Lagstiftningen om medgivande varierar i medlemsstaterna. (22) En vägran att delta i forskningen bör aldrig påverka det sätt på vilket patienten behandlas. (23) Forskningsledaren ansvarar för att individen eller representanten, myndigheten eller vårdnadshavaren som nämns i punkt 21 är informerad om att det står individen fritt att inte delta i studien och att medgivandet fritt kan dras tillbaka när som helst utan att något skäl anges. (24) Ingen bör utsättas för medicinsk forskning utan att de eller deras representant har gett sitt fria medgivande efter att ha fått information. Medgivandet bör ges skriftligt och efter tillräcklig betänketid för att kunna begrunda informationen (minst 1 dag) och ställa frågor. Den skriftliga informationen och medgivandehandlingen bör vara så lite tekniska som möjligt och lättförståeliga för den berörda personen eller representanten. (25) Medicinsk och biomedicinsk forskning som involverar joniserande strålning bör endast bedrivas av medicinskt ansvariga enligt MED efter godkännande från etiska kommittéer och/eller behörig myndighet (GEC 97). Godkännande bör endast ges då riskerna bedöms som förutsägbara. Om nackdelarna bedöms vara större än de potentiella fördelarna bör undersökningen upphöra omedelbart. I interventionsradiologi eller radioterapi måste man ta hänsyn till eventualiteten av oavsiktliga deterministiska effekter och vidta åtgärder för att undvika sådana effekter. Vid andra bestrålningar är deterministiska effekter osannolika. (26) Medicinsk forskning om radioterapi på patienter bör endast bedrivas om den enligt den medicinskt ansvarige läkarens och den remitterande läkarens bedömning utgör den bästa behandlingsmetoden för just dessa patienter. (27) Personuppgifter gällande individer som deltar i forskning bör förvaras så att sekretessen säkerställs. (28) För att garantera en opartisk och oberoende syn på behovet av medicinsk och biomedicinsk forskning och en jämvikt mellan sannolika risker och nytta bör alla förslag granskas av en etisk kommitté och/eller behörig myndighet som består av personer som inte är förbundna till projektet och som är oberoende i förhållande till forskarna. Några av dessa personer bör stå utanför den organisation som bedriver forskningen. Den etiska kommittén och/eller behörig myndighet bör granska förslaget och vid behov ge synpunkter på det och ge vägledning till forskningsteamet. Då medlemmar ur den etiska kommittén och/eller behörig myndighet saknar nödvändig teknisk sakkunskap för att på rätt sätt bedöma ett projekt bör man be en lämplig extern expert om råd. (29) Behöriga myndigheter i varje medlemsstat måste inrätta etiska kommittéer och/eller en behörig myndighet i enlighet med nationella förfaranden för att bedöma forskning som bedrivs på människor. Tillstånd i enlighet med nationell lagstiftning och godkännande från en etisk kommitté och/eller behörig myndighet måste båda anskaffas innan forskningen kan starta. (30) Den etiska kommittén och/eller behörig myndighet bör vara särskilt noggranna vid granskning av förfaranden som används för att erhålla ett medgivande och där personen 7
kan stå i beroendeförhållande till forskaren eller om det är fråga om att medgivandet har erhållits efter påtryckningar eller efter betalning. Forskningsledaren måste klargöra sådana förhållanden. Under sådana omständigheter kan forskningskommittén/den etiska kommittén och/eller behörig myndighet rekommendera att en läkare som inte är involverad i undersökningen försöker erhålla medgivandet. (31) På grund av bestrålningens eventuella genetiska effekter och på grund av den långa latensperiod som förbinds med somatisk påverkan bör personerna om möjligt vara över 50 år. Man bör också notera att när det gäller terminalvårdspatienter är de långsiktiga strålningsriskerna minimala. (32) Antalet individer som deltar i ett forskningsprojekt bör begränsas till det minimum som behövs för att uppnå nödvändig information med tillräcklig noggrannhet. (33) Den administrerade aktiviteten eller individuella bestrålningen bör vara så låg som rimligen är möjligt för att erhålla adekvat information. Alternativa tekniker som inte omfattar joniserande strålning måste alltid övervägas. (34) Gravida kvinnor bör inte tillfrågas att delta i några forskningsprojekt som innebär bestrålning av det ofödda barnet, om inte graviditeten i sig är oumbärlig för forskningen eller den terapeutiska forskningen kan vara livsavgörande för modern. Där det finns eller kan finnas utsöndring i mjölken bör inte ammande kvinnor ingå i forskning som använder radioaktiva läkemedel utom när problem som berör amning utreds och när det inte existerar några alternativa tekniker. I båda situationerna måste den förväntade nyttan väga betydligt tyngre än eventuella skador på barnet. (35) Eftersom ett medgivande måste ges frivilligt och med tillbörlig förståelse för karaktären och konsekvenserna av vad som föreslås bör forskning som involverar barn eller psykiskt sjuka eller störda undvikas. Vidare kan inte medvetslösa patienter ge sitt medgivande. I alla dessa fall är det de som är ansvariga för individerna som kan vara i stånd att samtycka till ett deltagande i enlighet med nationell lagstiftning. Det är särskilt viktigt att riskerna är tillräckligt små och att den förväntade nyttan för dessa patienter i allmänhet eller individuellt väger betydligt tyngre än risken. Detta gäller i synnerhet barn för vilka strålriskfaktorerna kan vara 2 eller 3 gånger högre än för vuxna. (36) Forskare bör söka relevant information angående tidigare strålningsdoser för att identifiera individer som vid upprepade tillfällen deltar i forskningsprojekt som utsätter dem för risker inklusive sådana från joniserande strålning. Förut existerande och förväntade risker skall båda förklaras. (37) Innan forskaren utför undersökningar som involverar joniserande strålning, i syfte att utröna om en frivillig person uppfyller kriterierna för medverkan, bör han/hon försöka erhålla tidigare diagnostisk information eller medicinska journaler som är relevanta för den planerade undersökningen. (38) Medicinskt ansvarig läkare måste föra ett sekretessbelagt register över enskilda personer som ingår i varje forskningsprojekt så att alla frågor angående strålningsdoser till individer kan analyseras. 8
5,6.8336.$771,1* $OOPlQW (39) Risker vid medicinsk och biomedicinsk forskning kan indelas i risker som relateras till strålningen och andra risker, till exempel komplikationer i samband med interventionella förfaranden vid interventionell radiologi och läkemedlens farmaceutiska verkningar eller deras biverkningar. (40) Pålitliga uppskattningar av de sannolika doser som används inom medicinsk och biomedicinsk forskning måste göras. Den absorberade dosen eller genomsnittsdosen i specifika organ och den effektiva dosen bör uppskattas. Effektiv dos kan användas som generell indikator på sannolika skador från strålning för en genomsnittsindivid i befolkningen och som komparator för strålningsrisken från andra forskningsprojekt. Den effektiva dosen från diagnostikmetoder kan vara betydande, till exempel från datortomografi eller fluoroskopi med långa genomlysningstider och måste utvärderas på rätt sätt. (41) För radioterapeutiska förfaranden och för utdragen interventionell radiologi där deterministiska effekter kan uppstå bör doserna för de mest kraftigt bestrålade vävnaderna utanför behandlingsvolymen (target) också uppskattas eftersom effektiv dos är en olämplig storhet för att bedöma risken för deterministiska effekter. Vidare kan sådan strålning vara cancerframkallande. En sjukhusfysiker bör rådfrågas för beräkning av dosen. (42) Intern dosberäkning är nödvändig vid användning av radioaktiva läkemedel. För vissa radioaktiva läkemedel är biokinetiska modeller och publicerade data tillgängliga som gör det möjligt att härleda genomsnittsdoser för olika organ och effektiva doser från kunskapen om den administrerade aktiviteten (ICR 53 & ICR 62). Man måste emellertid ta hänsyn till att organens funktion kan vara störd vid sjukdom. Vad gäller nya radioaktiva läkemedel kan dosimetrin grunda sig på djurförsök men bör testas i pilotforskningsprojekt på människor (för vilka också kraven i punkt 28 gäller) innan någon större undersökning planeras. Även när man använder radioaktiva substanser som spårämnen bör ändå den absorberade dosen uppskattas. Dosimetriberäkningen bör alltid göras och tas i beaktande så att alla risker är kända och inte avfärdas otillbörligt. 3ODQOlJJQLQJDYIRUVNQLQJHQ (43) Under planläggningsfasen måste berättigandet av användningen av joniserande strålning utarbetas av forskningsteamet under ledning av forskningsledaren. Teamet skall omfatta personer med passande akademisk utbildning, erfarenhet från klinisk verksamhet och forskning och kunskap om strålsäkerhet. Kliniskt ansvar för enskilda personer samt metoder och förfaranden i enlighet med vedertagen medicinsk praxis måste garanteras. (44) Varje projekt bör föregås av en bedömning av förutsägbara risker jämfört med den förutsebara nyttan för den enskilda personen eller för andra. Omsorgen om den enskilda personens intressen måste alltid komma före samhällets och vetenskapens intressen. (45) All utrustning och alla förfaranden som används i medicinska och biomedicinska forskningsprojekt skall underställas rigorösa kvalitetssäkringskrav. 9
3URMHNWXWYlUGHULQJ (46) Målsättningar, grundläggande metoder, berättigande, optimering och detaljerade planer bör utvärderas av den etiska kommittén och/eller behörig myndighet innan projektet startar. (47) All medicinsk och biomedicinsk forskning bör publiceras för att garantera att informationen får en allmän spridning. Detta är särskilt viktigt för forskning som innebär exponering för joniserande strålning för att förebygga onödig bestrålning av andra frivilliga som deltar i liknande studier. Studier med negativa resultat bör om möjligt också publiceras. I en publicering måste resultatens noggrannhet återspeglas och forskning som inte uppfyller riktlinjerna som har fastställts i Helsingforsdeklarationen (He96) bör inte genomföras och inte heller accepteras för publicering. Anonymiteten för de deltagande frivilliga försökspersonerna måste bevaras.,qghoqlqjlulvnndwhjrulhu*uxqgdgsn,&5 (48) Indelningen av projekt baserad på den strålningsdos som varje enskild person erhåller ger stöd vid planering av forskningen och hjälper även forskningskommittéer/etiska kommittéer och/eller behörig myndighet. Detta visas i tabell 1. (49) Kategori I: Effektiva doser mindre än 0,1 msv (vuxna) Denna kategori innebär en risk (total skada från bestrålningen) i storleksordningen en på en miljon eller mindre för normala personer. Denna risknivå anses obetydlig. Det krävs endast en mindre nytta som grund för ett godkännande av liknande undersökningar och den skulle inkludera de undersökningar som endast förväntas "öka kunskapen". (50) Kategori IIa: Effektiv dos i området 0,1-1 msv (vuxna) Denna kategori innebär risker i storleksordningen en på hundra tusen. För att sådana risker skall vara berättigade bör nyttan av ett forskningsprojekt rimligtvis relateras till "ökad kunskap som leder till bättre hälsa". (51) Kategori IIb: Effektiv dos i området 1-10 msv (vuxna) Denna kategori innebär risker för den bestrålade individen i storleksordningen en på tio tusen. Graden av nyttan för samhället från studier i denna kategori bör vara "måttlig". Nyttan kan förväntas vara "direkt ämnad att ställa diagnos, bota eller förebygga sjukdom". (52) Kategori III: Effektiva doser större än 10 msv (vuxna) Här bedöms riskerna för den bestrålade individen vara större än en på tusen. Risken är måttlig vid ett enda bestrålningstillfälle men kan anses ligga på gränsen till oacceptabel vid fortsatt eller upprepad bestrålning. För att sådana undersökningar skall vara berättigade i den här kategorin borde nyttan vara "betydande och vanligtvis direkt relaterad till livräddning eller förebyggande eller lindrande av allvarlig sjukdom". Doserna måste hållas under tröskeln för deterministiska effekter utom då dessa är nödvändiga för den terapeutiska effekten. 10
(53) Tabell 1 gäller för vuxna under 50 år. För var och en av ovanstående kategorier kan doserna ökas med en faktor mellan 5 och 10 för personer från 50 år och uppåt. Om ett godkännande mot all förmodan skulle ges för forskning på barn skulle nog motsvarande dos minskas med en faktor mellan 2 och 3. 11
7DEHOO.DWHJRULHUI UJUDGHUDYQ\WWDRFKPRWVYDUDQGHULVNQLYnHUI UIULVNDYX[QDXQGHUnU (grundat på ICR62) Samhällsnytta Risknivå som motsvarar nyttan Riskkategori (total risk - se text) Motsvarande intervall för effektiv dos (vuxna) (msv) b Låg Obetydlig Kategori I ~ 10-6 eller mindre < 0,1 Intermediär till måttlig Mindre till intermediär Kategori II IIa IIb ~ 10-5 0,1-1 ~ 10-4 1-10 Betydande Måttlig Kategori III ~ 10-3 eller mer > 10 a a Skall hållas under deterministiska trösklar utom vid terapeutiska försök. b Dessa siffror kan ökas med en faktor från 5 till 10 för personer över 50 år. Vid forskning på barn bör siffrorna minskas med en faktor mellan 2 och 3. 12
'(),1,7,21(5)5c10(' (54).OLQLVNWDQVYDU ansvar för medicinsk bestrålning av personer, vilket vilar på den medicinskt ansvarige, i synnerhet när det gäller berättigande, optimering, klinisk utvärdering av resultatet, samarbete med andra specialister och personalen om praktiska aspekter när så är lämpligt, inhämtande av information om tidigare undersökningar vid behov, tillhandahållande av befintlig radiologisk information och/eller journaler till andra medicinskt ansvariga och/eller remitterande läkare vid behov, och när så är lämpligt, information om den fara som patienter och andra personer utsätts för vid joniserande strålning. (55) 6MXNKXVI\VLNHU: en expert på strålningsfysik och strålningsteknik med tillämpning på bestrålning, inom detta direktivs räckvidd, vars utbildning och kompetens är erkänd av de behöriga myndigheterna och som vid behov handlar eller ger råd om patientdosimetri, om utveckling och användning av komplexa metoder och utrustning, om optimering, kvalitetssäkring, inklusive kvalitetskontroll samt om frågor som rör strålskydd när det gäller bestrålning inom detta direktivs räckvidd. (56) 0HGLFLQVNWDQVYDULJ: läkare, tandläkare eller annan person som är yrkesverksam inom sjukvården som har behörighet att ta kliniskt ansvar för medicinsk bestrålning av personer i enlighet med nationella krav. (57) 5HPLWWHUDQGHOlNDUH: läkare, tandläkare eller annan person som är yrkesverksam inom sjukvården och som har behörighet att till en medicinskt ansvarig remittera personer för medicinsk bestrålning i enlighet med nationella krav. (58) 'RVUHVWULNWLRQ: begränsning av framtida doser för personer från en närmare bestämd källa, begränsningen används på planeringsstadiet vid optimering av strålskyddet. 13
5()(5(16(5 GEC 97 HE 96 ICR 53 Guidelines and Recommendations for European Ethics Committees. Leuven: European Forum for Good Clinical Practice, 1997. Recommendations Guiding Medical Doctor in Biomedical Research Involving Human Subjects. Adopted by the Eighteenth World Medical Assembly, Helsinki, Finland 1964; and revised by the 48th World Medical Assembly, South Africa, October 1996 Radiation dose from radiopharmaceuticals. ICRP Publication 53. Annals of ICRP. Oxford: Permagon Press, 1987. ICR 62 Radiological Protection in Biomedical Research. ICRP Publication 62. Annals of ICRP. Oxford: Permagon Press, 1992. MED PAD WHO77 Rådets direktiv 97/43/Euratom av den 30 juni 1997 om skydd för personers hälsa mot faror vid joniserande strålning i samband med medicinsk bestrålning och om upphävande av direktiv 84/466/Euratom EGT L 180, 22-27, 1997 Rådets direktiv 84/466/Euratom av den 3 september 1984 om fastställande av grundläggande strålskyddsåtgärder för personer som genomgår medicinsk undersökning eller behandling. EGT L 265, 1-3, 1984 WHO:s rapport om användning av joniserande strålning och radionukleider på människor för medicinsk forskning, utbildning och i icke-medicinska syften (Use of ionising radiation and radionuclides on human beings for medical research, training and non medical purposes). Technical report series 611. Geneva: World Health Organisation, 1977. 14
6$00$1)$771,1* I direktivet om medicinsk bestrålning (97/43/Euratom) har räckvidden för medicinska bestrålningar breddats till att omfatta bland annat medicinska och biomedicinska forskningsprogram. Det innefattar alla situationer där friska frivilliga bestrålas eller ytterligare strålning ges till patienter utöver den som krävs för deras kliniska undersökning och behandling. Om forskning bedrivs måste den följa ett antal etiska kriterier som anges i riktlinjerna. Riskbedömning är viktig för planering av forskning och utvärdering av projekt. I riktlinjerna görs en indelning i riskkategorier beroende på strålningsdos och den frivilliga personens ålder. 15