Rolf Zetterström och Sofia Ygberg Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar och Astrid Lindgrens Barnsjukhus Karolinska Universitetssjukhuset
Vitaminer Upptäckt år Vitamin Finns i 1910 (Nobelpris 1929) Vitamin B1 (Thiamine) Risskal 1912 (Nobelpris 1929) Vitamin A (Retinol) Torskleverolja, morötter 1920 (Nobelpris 1938) Vitamin B2 (Riboflavin) Kött, ägg 1920 (Nobelpris 1937) Vitamin C (Askorbinsyra) Frukt, grönsaker 1920 (Nobelpris 1928) Vitamin D (Kolekalciferol) Torskleverolja 1922 Vitamin E (Tokoferol) Oraffinerad vegetabilisk olja 1926 (Nobelpris 1934) Vitamin B12 (Kobalamin) Ägg, Lever, kött
Vitaminer Upptäckt år Vitamin Finns i 1929 (Nobelpris 1943) Vitamin K Bladgrönsaker 1931 (Nobelpris 1953) Vitamin B5 (Pantotensyra) Kött, hela korn 1931 Vitamin B7 (Biotin) Kött, mjölkprodukter, ägg 1934 (Nobelpris 1938) Vitamin B6 (Pyridoxin) Kött, mjölkprodukter 1936 Vitamin B3 (Niacin) Kött, ägg, spannmål 1941 Vitamin B9 (Folsyra) Bladgrönsaker
Folsyra 1941 identifierades ett ämne i spenat som fick namnet Folsyra (Mitchell). Folater är samlingsnamn på flera liknande vattenlösliga ämnen. Folsyra bildar vissa kofaktorer som har en viktig roll för att transportera enkolsgrupper (tex methyl = CH3 eller formyl CHO) från och till olika ämnen inklusive aminosyror, puriner (adenin, guanin) och thymin.
Folsyra RDI Sverige 200 μg per dag. För gravida rekommenderas 500 μg per dag på grund av ett ökat behov och risker för fostret vid brist. Huvudkällorna för folsyra i Sverige är matbröd, mjölkprodukter, frukt och grönsaker. Preparat: Folsyra (Folacin) 1 resp 5 mg Folinsyra 15 mg (kalciumfolinat), Extempore-beredningar
Folsyra 200 µg (100)
Heriditär folsyramalabsorbtion Defekt folsyratransportör i tarm och blodhjärnbarriären (SLC46A1) Försenad utveckling, kramper, strokeepisoder, infektionskänslighet, megaloblastanemi Lågt folat i blod och CSF Behandling: Folsyra/folinsyra parenteralt (oralt)
Glutamat formiminotranferasbrist Histidin ->->-> FIGLU -> formiminothf -> 5,10-metenylTHF Mutation i FTDC genen a. Mental retardation, kortikal atrofi, dilaterade ventriklar b. Ej mental retardation men hög FIGLU- och hydantoin-5 propionatutsöndring
Metylentetrahydrofolatreduktasbrist Termolabil polymorfism 665C>T (677C->T) cirka 13-15% av populationen homozygota och nära 50% heterozygota Ännu en vanlig polymorfism 1286A>C (1298A->C) som man fann i ökad frekvens hos kvinnor som fött barn med neuralrörsdefekter Folat i underkant ger förhöjt homocystein. Med folsyrasubstitution normaliseras homocysteinnivåerna. Total MTHFR brist. Betydligt allvarligare klinik. Progressiv encefalopati, kramper, mikrocefali, ataxi, psykiatriska problem, tromboser. Behandlas med betain, metionin, fol(in)syra, B12 eventuellt B6
Cerebral folatbrist Låga nivåer av 5-methyl THF i CNS men normala dito i plasma Mental retardation, epilepsi Mutationer i FOLR1 genen Behandling med folinsyra
Dihydrofolatreduktasbrist Megaloblastisk anemi, neurologiska symptom (mental retardation, epilepsi) Mutationer i DHFR genen Behandling med folinsyra
Kobolamin = B12 1920 1926 Whipple, Minot och Murphy fann att man kunde bota (perniciös) anemi med rå lever / leversaft Nobelpris 1934 Rekommenderat dagligt intag 1-2 ug Preparat: Behepan tablett 1 mg (cyano) Inj Behepan 1 mg/ml (hydroxy)
B12 1 µg (40) B12 15 µg (600)
Stabler SP, NEJM, 2013
Intracellulär B12 metabolism Coelho et al, NEJM, 2008
Vitamin B6 = pyridoxin 1934 Paul Geörgy (substans som botade en hudsjukdom hos möss) Vitamin B6 är nödvändig för nedbrytning och nyframställning av aminosyror, glukos, sfingolipider samt för bildning av viktiga molekyler som syntetiseras av specifika aminosyror (signalsubstanser - dekarboxylaserna). ASAT och ALAT (transaminering).
Vitamin B6 = pyridoxin De viktigaste B6-källorna i svensk kost är bönor, kött, fågel, potatis och mjölkprodukter. Pyridoxamine-P, Pyridoxal-P och Pyridoxine Aktivt B6 = pyridoxalfosfat Rekommenderat dagligt intag 1-2 mg Preparat: Pyridoxin 40 mg (pyridoxin recip) Pyridoxin APL 150 mg/ml
A-vitamin 250 µg (31) D3 7,5 µg (150) E-vitamin 10 mg (83) B1 0,7 mg (64) B2 0,8 mg (57) Nikotinamid (B3) 9 mg (56) B6 0,8 mg (57) Folsyra 200 µg (100) B12 1 µg (40) C-vitamin 60 mg (75) Biotin 15 µg (30) Pantotenat 2,5 mg (42) Järn 7,5 mg (54) Zink 7 mg (70) Koppar 0,45 mg (45) Jod 75 µg (50) Mangan 0,5 mg (25) Krom 25 µg (63) Selen 30 µg (55) Molybden 50 µg (100) Kalcium 120 mg (15) Magnesium 58 mg (15) B2 2 mg (143) B12 15 µg (600) Järn 12 mg (86) Zink 12 mg (120) Jod 150 µg (100) Selen 50 µg (91) Kalcium 50 mg (31)
B6 relaterade encefalopatier och epilepsier pyridoxin pyridoxal pyridoxamine kinas kinas kinas pyridoxin-p PNPO pyridoxal-p PNPO pyridoxamine-p P6C från lysine-katabolism (pipekol) pipekol P6C aaasa aaaa som co-faktor i intracellulära processer (P5C från prolin-katabolism )
Klinik Diagnostik Behandling PDE Ofta refraktära neonatala kramper Encefalopati Ofta även asfyxi Varierande MR och EEG (avv) Hög pipekolsyra ALDH7A1 sekvensning (NB: ALDH4A1, TNSALP) pipekol P6C aaasa aaaa Pyridoxin 100 mg iv, sedan 30 mg/kg/dag i 3 dagar. Sedan titreras dosen på individuell basis. Dosen ska dubblas vid feber. pyridoxin pyridoxin-p PNPO pyridoxal-p PLP-DE Ofta neonatala Generellt sjuka Ofta även asfyxi/ perinatal stress EEG med burst-suppression PRE, FRE Late onset (upp till 3 åå) Refraktära kramper Partiella responders Låg dos responders Låga PLP nivåer systemiskt och i CNS Låg PNPO aktivitet PNPO sekvensning Avvikande U-org, biogena aminer pyridoxin-p PNPO Allmän metabol WES pyridoxal-p co-faktor i intracellulära processer Pyridoxalfosfat 30 mg/kg/dag pyridoxal-p co-faktor i intracellulära processer Calciumfolinat (3 mg/kg/dag) Pyridoxin individuell dos
Laboratoriediagnostik Kemlab Blodstatus inklusive indices S-kobolamin B-Folat, FS-folat Speciallab P-homocystein /metionin P/S - Metylmalonat U-organiska syror (MMA, hyd-5-prop), P-pipekolsyra, HoloTC, P-pyridoxal-5-fosfat
Referenser Lippincotts Illustrated Reviews: Biochemistry (6th ed) Saudebray Van den Berghe Walter Inborn Metabolic Diseases Vademecum Metabolicum (3rd ed) Rosenblatt DS and Watkins D. Inborn errors of cobalamin absorbtion and metabolism. Am J Med Genet (sem med genet) 2011 Watkins D and Rosenblatt DS. Update and new concepts in vitamin responsive disorders of folate transport and metabolism. J Inherit Metab Dis 2011 Baumagartner MR. Vitamin responsive disorders: cobalamin, folate, biotin, vitamins B1 and E. Handbook of clinical neurology, 2013 http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/themes/medicine/carpenter/