Antibiotika. sorter doser behandlingstider. Lars Holmström, Mats Erntell STRAMA Halland, Terapigrupp infektion

Antibiotika sorter doser behandlingstider Lars Holmström, Mats Erntell STRAMA Halland, Terapigrupp infektion

Antibiotika (J01 exkl metenamin), Öppenvård, län och riket 2000-2004 DDD/1000 inv och dag (Ej ålders- och könsstandardiserat) Källa: Apoteket AB, Xplain, Öppenvård försäljningsstatistik 18,0 DDD/1000 inv och dag 16,0 14,0 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 2000 2001 2002 2003 2004 0,0 Stockholm Blekinge Kronoberg Uppsala Gotland Kalmar Halland Norrbotten Dalarna Riket

1 000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 - Antibiotika (J01 exkl Hiprex) län och riket 2000-2003 Åldersgrupp 0-6 år, recipen/1000 inv och år Källa: Apoteket AB, Xplain, Öppenvård försäljningsstatistik Recipen/1000 inv i åldersgruppen Skåne Gotland Stockholm Kronoberg Halland Västmanland Blekinge Västra G ötaland Uppsala Södermanland Västernorrland Östergötland Kalmar Jönköping Örebro Gävleborg Värmland Västerbotten Norrbotten Jämtland Dalarna RIKET 2000 2001 2002 2003

450 400 350 300 250 200 150 100 50 - Öppenvårdsförskrivning antibiotika (5-ställig ATC) i Halland, åldersgruppen 0-6 år Källa: Apoteket AB, Xplain, Öppenvård försäljningsstatistik 2000 2001 2002 2003 Recipe/1000 inv PcV (J01CE) Amoxiklav (J01CR) Cefalosporiner (J01DA) Pc utvidg (J01CA) Makrolider (J01FA) Isoxazolyl pc (J01CF) Trimsulfa (J01EE) Trimetoprim (J01EA) Klindamycin (J01FF) Nitrofurantoin (J01XE) Kinoloner (J01MA) Fusidinsyra (J01XC)

80 70 60 50 40 30 20 10 0 Antibiotika J01 och Hiprex (metenamin) Försäljning i öppenvård per åldersgrupp, jan-nov 2003, riket Källa: Apoteket AB, Xplain, Öppenvård försäljningsstatistik DDD/1000 inv och dag 0-4 år 5-9 år 10-14 år 15-19 år 20-24 år 25-29 år 30-34 år 35-39 år 40-44 år 45-49 år 50-54 år 55-59 år 60-64 år 65-69 år 70-74 år 75-79 år 80-84 år 85-89 år 90-94 år 95 - år J01XX05 - Hiprex (metenamin) J01 - antibiotika exkl Hiprex

40 35 30 25 20 15 10 5 0 Andel ApoDos av DDD Antibiotika J01 (exkl Hiprex), jan-nov 2003, riket Källa: Apoteket AB, Xplain, Öppenvård försäljningsstatistik ApoDos All förskrivning exkl ApoDos DDD/1000 inv och dag 85-89 år 90-94 år 95 - år 0-4 år 5-9 år 10-14 år 15-19 år 20-24 år 25-29 år 30-34 år 35-39 år 40-44 år 45-49 år 50-54 år 55-59 år 60-64 år 65-69 år 70-74 år 75-79 år 80-84 år

20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Antibiotika J01 (exkl Hiprex) fyrställig nivå Försäljning i öppenvård per åldersgrupp, jan-nov 2003, riket Källa: Apoteket AB, Xplain, Öppenvård försäljningsstatistik DDD/1000 inv och dag 0-4 år 5-9 år 10-14 år 15-19 år 20-24 år 25-29 år 30-34 år 35-39 år 40-44 år 45-49 år 50-54 år 55-59 år 60-64 år 65-69 år 70-74 år 75-79 år 80-84 år 85-89 år 90-94 år 95 - år J01A - tetracykliner J01C - penicilliner J01D - cefalosporiner J01E - sulfonamider och trimetoprim J01F - makrolider, linkosamider J01M - kinoloner J01X - övriga exkl Hiprex

9,0 8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 Penicilliner Försäljning i öppenvård per åldersgrupp, jan-nov 2003, riket Källa: Apoteket AB, Xplain, Öppenvård försäljningsstatistik J01CA01 - ampicillin J01CA04 - amoxicillin J01CA08 - pivmecillinam J01CE02 - penicillin V J01CF01 - dikloxacillin J01CF05 - flukloxacillin J01CR02 - amoxicillin med enzymhäm DDD/1000 inv och dag 0-4 år 5-9 år 10-14 år 15-19 år 20-24 år 25-29 år 30-34 år 35-39 år 40-44 år 45-49 år 50-54 år 55-59 år 60-64 år 65-69 år 70-74 år 75-79 år 80-84 år 85-89 år 90-94 år 95 - år

6 5 4 3 2 1 0 Figure 3.6. Beta-lactamases resistant penicillins (J01CF), out-patient care, per month 2000-2003, different age groups. 0-4 5-9, 10-14, 15-19 20-59 60-79 80 - sep-02 nov-02 jan-03 mar-03 maj-03 jul-03 sep-03 nov-03 jan-04 jan-00 mar-00 maj-00 jul-00 sep-00 nov-00 jan-01 mar-01 maj-01 jul-01 sep-01 nov-01 jan-02 mar-02 maj-02 jul-02 DDD/1000/day

2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 Kinoloner Försäljning i öppenvård per åldersgrupp, jan-nov 2003, riket Källa: Apoteket AB, Xplain, Öppenvård försäljningsstatistik DDD/1000 inv och dag 0-4 år 5-9 år 10-14 år 15-19 år 20-24 år 25-29 år 30-34 år 35-39 år 40-44 år 45-49 år 50-54 år 55-59 år 60-64 år 65-69 år 70-74 år 75-79 år 80-84 år 85-89 år 90-94 år 95 - år J01MA01 - ofloxacin J01MA02 - ciprofloxacin J01MA06 - norfloxacin J01MA12 - levofloxacin J01MA14 - moxifloxacin

Penicillin dosering Odenholt I, Cars O, Östlund A, Erntell M. Penicillin V bör administreras tre gånger dagligen. Läkartidningen 2004 Okt 7;101(41): 3192.

Selektion av resistens Antal hämmade stammar Selektiv Icke-selektiv S R Minimum inhibitory concentration - MIC

VÄRD FARMAKO- KINETIK Absorption Distribution Elimination Immunförsvaret Antibiotika FARMAKO- DYNAMIK Mikroorganism Effekt av antibiotika i infektionsfokus

Dosering - farmakodynamik Bakterieavdödningen är beroende av: Tiden över MIC Koncentration Tid/MIC AUC/MIC

Types of time kill activity in vitro Log CFU/ml 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 3 5 Control 1 x MIC 4 x MIC 8 x MIC 16 x MIC Hours Minimal concentrationdependent killing e.g Beta-lactams

Relationship Between Time Above MIC 90 and Bacteriologic Cure for S. pneumoniae (pink) & H. influenzae (blue) 100 Bacteriologic Cure (percent) 80 60 40 20 Otitis Media Sinusitis 0 0 20 40 60 80 100 Time Above MIC (percent)

Penicillin V Proteinbindning 80% Halveringstid 30 minuter T>MIC för betastreptokocker grupp A (MIC 0.03) 1 g x 2 25% 2 g x 2 29% 1 g x 3 38% 0.5 g x 3 31% 0.5 g x 4 42%

Flukloxacillin - Heracillin Proteinbindning 95% Fri, aktiv serum konc 5% t½ = 1½ tim MIC S. aureus 0,25 mg/l Dosering 750 mg x2 500 mg x 3 750 mg x 3 1 g x 3 T>MIC 29% 38% 44% 56%

Types of time kill activity in vitro Log CFU/ml 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 3 5 Control 1 x MIC 4 x MIC 8 x MIC 16 x MIC Hours Marked concentrationdependent killing e.g. Aminoglycosides Fluoro-quinonoles

Behandlingstider Tonsillit Otit Erysipelas Pnc + HI pneumoni Atypisk pneumoni 10 d pcv 5 d pcv 7-10 d pcv 7-10 d PcV 10 14 d

Akut otitis media, barn 2-15 år 2000 n=311 7% inga antibiotika 2002 n=222 11 % inga antibiotika Antibiotika Inga antbiotika

Akut otitis media: Öppenvårdsbesök och antibiotika behandlingar vid en svensk vårdcentral Antal 160 140 120 Öppenvårds besök 100 Antibiotika behandlingar 80 60 40 20 0 1999 2000 2001 2002 2003

Behandlingstider Tonsillit Otit Erysipelas Pnc + HI pneumoni Atypisk pneumoni Cystit, kvinnor 10 d pcv 5 d pcv 7-10 d pcv 7-10 d PcV 10 14 d Trimetoprim 3 d Furadantin 5 d Selexid 5 d

Cefalosporin en resistens-befrämjare! Enterokocker VRE: Vancomycin resistens E. coli ESBL: Betalaktamaser Staf. aureus - MRSA

Kinolon en resistens-befrämjare! Staf. aureus MRSA Gram-negativa bakterier + kinolon-resistens + ESBL = cefalosporin-resistens Pseudomonas

STRAMA goes global!

D a la rn a 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Figure 4.1. PRP proportion 2001, 2002, 2003. K ro n o b e rg K a lm a r G o tla n d B le k in g e H a lla n d 2001 2002 2003 County U p p s a la S to ckholm N o rrb o tte n PRP proportion (%)

Sales of different classes of antibiotics expressed as DDD/1000 inhabitants and day to outpatients 1997 in the 15 EU countries. DDD/1000 inhabitants and day 40,00 35,00 30,00 25,00 20,00 15,00 10,00 5,00 others macrolides and lincosamides J01F quinolones J01M trimethoprim J01EA tetracyclines J01A cephalosporins J01D narrow spectrum penicillins J01CE penicillins with extended spectrum J01CA 0,00 France Spain Portugal Belgium Luxemburg Italy Greece Finland Ireland England Austria Germany Sweden Denmark Netherlands Cars O, et al. Lancet 2001; 357:1851 1853

DDD per 1000 inh. per day 35 30 25 20 15 10 5 0 Figure 3.12. Total out-patient antibiotic use in 26 European countries 2001. FR GR LU IT PL PT BE SK BG IS IE FI HU ES CZ HR SI SE NO EE UK LV DE DK AT NL Others J01B+J01G+J01X J01DF+J01DH Sulfonamides and trimethoprim J01E Quinolones J01M Macrolides, Lincosam., Streptogramins J01F Tetracyclines J01A Cephalosporins J01DA Penicillins J01C

14 12 10 8 6 4 2 0 Figure 3.5. Swedish counties, beta-lactamase resistant penicillins (J01CF), DDD/prescription, 2000-2003. The counties are sorted after the highest use 2003. DDD/prescription Örebro Gotland Uppsala Jämtland Västmanland N orrbotten Västra Götaland Stockholm Halland Skåne Södermanland Gävleborg Värmland Blekinge Dalarna Kalmar Kronoberg Jönköping Västernorrland Västerbotten Östergötland RIKET 2000 2001 2002 2003

Hur har man utvecklat doserings regimer tidigare? Helt farmakokinetiskt inriktat Oftast har man inte tagit hänsyn till protein bindningen Betraktat alla antibiotika som en klass Jämn konc över tid? - höga toppar? Men- patienten vill väl bara ta antibiotika en el två ggr per dag!

Figure 4.6. MRSA in Europe 2003, invasive isolates. Data from EARSS (www.earss.rivm.nl). Denmark (671) Netherlands Sweden (1854) Finland (727) Estonia (98) Czech rep. Slovakia (267) Slovenia (299) Austria (747) Hungary (858) Germany (225) Poland (166) Luxembourg (95) Spain (1391) Belgium (1141) Bulgaria (157) Croatia (360) Italien (394) Ireland (1109) Malta (122) Israel (368) England (1877) Portugal (1033) Romania (85) Greece (321) 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00 % MRSA

Figur 1. Antibiotikaanvändningen i Sverige, 1993-2002, öppenvård 20 18 DDD/1000/inh/day all ages DDD/1000/inh/day 0-6 years 16 14 DDD/1000/inh/day 12 10 8 6 4 2 0 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

Antibiotikagrupper öppenvård i Hallands län per kvartal 2000-2004 Källa: Apoteket AB, Xplain, Öppenvård-försäljning 6 DDD/1000 inv och dag 5 4 3 2 1 Tetracykliner (J01AA) Pc med utvidgat spektrum (J01CA) Penicillinaskänsliga pc (J01CE) Penicillinasstabila pc (J01CF) Kombinationer av pc (J01CR) Cefalosporiner (J01DA) Trimetoprim (J01EA) Sulfonamider+trimetoprim (J01EE) Makrolider (J01FA) Linkosamider (J01FF) Fluorokinoloner (J01MA) Nitrofuranderivat (J01XE) 0 2000-KV1 KV2 KV3 KV4 2001-KV1 KV2 KV3 KV4 2002-KV1 KV2 KV3 KV4 2003-KV1 KV2 KV3 KV4 2004-KV1 KV2 KV3