PM Metabola kristillstånd i neonatalperioden

Skånes universitetssjukhus Neonatalkliniken I Pupp, D Papadopoulou, V Fellman, E Eklund Ansvarig: E Olhager klinikchef, S Polberger, bitr klinikchef Datum 2013-04-01 Giltigt t.o.m. 2017-04-01 PM Metabola kristillstånd i neonatalperioden Bakgrund Inborn errors of metabolism är ovanliga och kan vara svåra att diagnostisera. De ger sällan några symptom intrauterint eftersom modern via placenta korrigerar följderna av enzymdefekten. Av 5 kliniska huvudgrupper av inborn errors (intoxikation, reducerad fastetolerans, störd energimetabolism, störd metabolism av komplexa molekyler och störd neurotransmission) är det huvudsakligen 2 som ger akuta metabola kriser hos nyfödda: 1. Intoxikationsrubbninger: Intoxikationen kan vara endogen och proteinberoende (aminosyrarubbningar, organiska acidurier, ureacykelrubbningar) eller bero på defekt oxidation av fettsyror. Intoxikationen kan också vara exogen (galaktosemi, hereditär fruktosintolerans). Typiskt med ett fritt intervall som sedan följs av symptom på förgiftningen som matningssvårigheter, kräkningar, slöhet och koma. Kramper, undertemperatur, hickande andning (vid ureacykel-rubbningar) samt egenartad lukt från barnet kan också observeras. 2. Störd energimetabolism: ofta mitokondriepatier som manifesteras kort efter födelsen. Defekt oxidation av fettsyror är också ett energibristtillstånd. Vid störd energimetabolism (defekter i produktionen och/eller utnyttjandet av energi) förekommer symptom som: hypoglykemi, laktacidos, generaliserad hypotoni, myopati, kardiomyopati, hjärtsvikt, arytmier, leverpåverkan med cholestas och steatos, dysmorfier eller missbildningar. Symptom Hypoglykemi är dominerande symptom vid glykogenoser, glukogenesdefekter, hyperinsulinism och ses också som hypoketotisk hypoglykemi vid fettoxidationsrubbningar. (Observera att hypoglykemi också är ett symptom vid vissa intoxikationsrubbningar och vid t.ex. hypofysinsufficiens). Se även separat PM. Laktacidos är dominerande symptom vid pyruvatkarboxylas-, pyruvatdehydrogenas-, Krebs cykeloch andningskedjedefekter (= mitokondriepatier). Neurologiska symptom Kramper Relativt vanligt symptom vid vissa störningar i bl.a. aminosyreomsättningen (maple syrup urine disease MSUD), non-ketotisk hyperglycinemi NKH, sulfitoxidasbrist, serinsyntesdefekter), GABAmetabolismen, ureacykeldefekter, kofaktorbrister (pyridoxin-beroende kramper, pyridox(am)in 5 - fosfatoxidasbrist, molybdenkofaktorbrist, biotinidasbrist), glukostransportdefekt (GLUT1-brist) och diverse organellsjukdomar (mitokondriepatier, peroxisomala sjukdomar, CDG). Kramperna kan ha olika karaktär, från generaliserade toniska-kloniska anfall och fokala anfall till myo klona anfall och absenser och är ofta åtminstone partiellt terapiresistenta vid standardbehandling (fenobarbiturat eller fenytoin). Debuten varierar beroende på orsak från intrauterint/partumnära (t.ex. pyridoxinberoende kramper) till senare i neonatalperioden (t.ex. CDG).

2 Övrig neurologi Hypotoni är vanligt vid många metabola sjukdomar och inkluderar dålig sugförmåga, floppiness samt refluxsymptom. Ibland t.ex. vid intoxikationssjukdomar ses en progredierande encefalopati. För att om möjligt förhindra irreversibla skador hos drabbade barn krävs snabba åtgärder och snabb diagnostik. Diagnostiken kan dock ta tid, varför initial behandling enligt nedan kan påbörjas så snart en grundad misstanke på allvarlig metabol sjukdom föreligger. Prover i första hand Följ provtagningsföreskrifter och ange på remiss för P-och U-Aminosyror samt U-Organiska syror, U- acylkarnitiner både noggrann anamnes och pågående medicinering förutom exakt tidpunkt för provtagningen. Det underlättar senare tolkning. Ta vissa prover när barnet visar symptom, t.ex. vid utredning av långdragen hypoglykemi. Provtagningsföreskrifter kan ses via analysportalen under hemsidan för Labmedicin Skåne, http://www.analysportalen-labmedicin.skane.se/ B-Hemoglobin, B-Vita, B-Trombocyter. P-CRP, P-Glukos, P-Natrium, P-Kalium, P-Calcium, P-Klorider, P-Fosfat, Syra-Basstatus, P- Urea, P-albumin, P-ASAT, P-ALAT, P-ALP, P-GT, P-LD, P-Bilirubin (konj/okonj), P-PK, P- CK (vid laktatacidos), P-Ferritin (vid svår leverskada, neonatal hemokromatos), P-Urat (vid kramper, molybdenkofaktorbrist?), U-Ketoner, U-pH, U-glukos. PKU-prov (screenar för närvarande 22 medfödda metabola sjukdomar) kan tas tidigare än 48 timmar vid misstanke på metabol sjukdom. Ange då detta tydligt på PKU-remissen. Det rutinmässiga PKU-provet vid 48 tim ålder skall tas oavsett tidigare provtagning. P-Ammoniumjon. Ospecifik ökning upp till 100-150 mikromol/l kan ses under första levnadsveckan, därefter skall nivån normalt vara < 50 mikromol/l. Ökning ses vid ureacykeldefekter, organiska acidurier och fettsyreoxidationsdefekter. Vid ureacykeldefekter ofta > 500 mikromol/l. Övergående behandlingskrävande hyperammonemi kan ses hos fr.a. prematura barn (Transient hyperammoniemia of the newborn - THAN). P-Laktat analyseras på avdelningens syra-basapparat. Om värdet är högt bekräfta med prov till akutlab. Om patologiskt är värdet oftast 4 mmol/l eller högre. Obs att asfyxi och cirkulationssvikt ger ospecifik ökning av laktatnivån. Obs att normala laktatnivåer inte utesluter mitokondriell sjukdom. Upprepade prov samt bestämning av laktatnivå i likvor kan behövas. U-Organiska syror Skickas till avd. för klinisk kemi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg. Vid misstanke på ureacykeldefekt kan man i detta prov även analysera orotsyra. P-Aminosyror. Skickas med akut transport till avd. för klinisk kemi, Malmö. U-Aminosyror Skickas med akut transport till avd. för klinisk kemi, Malmö. P-Acylkarnitiner. Skickas till avd. för klinisk kemi, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg. I detta prov får man även svar på total-karnitin. Även P-fria fettsyror och P-βhydroxismörsyra kan vara aktuellt vid hypoglykemiutredningar, v.g. se Neonatalföreningens vårdprogram om hypoglykemi. Ev. spara undan för eventuell senare analys eller om barnet riskerar avlida: 2 ml blod i Litium-heparinrör, mintgrön propp, centrifugera och frys plasman (tyrosinemi?). Frys urinprov. För mutationsdiagnostik tas EDTA-blod, lila propp. Senare utredning Nedanstående punkter, ej angivna i ordningsföljd, bör diskuteras med metabolansvarig läkare. 1. U-Orotsyra. Tas vid misstanke på ureacykeldefekt. Skickas antingen till avd. för klinisk kemi, Sahlgrenska universitetssjukhuset eller till centrum för medfödda metabola sjukdomar (CMMS), Karolinska universitetssjukhuset, Solna.

3 2. P-Långkedjiga fettsyror. Tas vid misstanke på Zellwegers syndrom eller neonatal adrenoleukodystrofi. Skickas till centrum för medfödda metabola sjukdomar (CMMS), Solna eller Neurokemi, Sahlgrenska. 3. Pyruvatdehydrogenas- (PDH)-bestämning i trombocyter och pyruvat/laktat-kvot i blod eller likvor. Analys vid laktacidos för att differentiera PDH-brist från annan mitokondriell defekt. Analyseras på Sahlgrenska sjukhuset, C-lab. Provet måste tas på samma plats som analysen utförs. 4. Hudbiopsi för fibroblastodling för diagnostik av bl.a. mitokondriella defekter, rubbningar i fettsyreomsättningen eller för annan framtida diagnostik. Tas sterilt i lokalbedövning (Xylocain 10 mg/ml utan adrenalin s.c.). Obs EMLA kräm får ej användas. Lyft ett litet hudveck (i regel på överarmens insida) i hudens sprickriktning med steril pincett ca 4-5 mm långt och 2 mm brett och skär av med skalpell. Tejpas med Steri-strip. Sutur brukar inte behövas. Alternativt kan stansbiopsi göras men ofta svårare att adaptera hudkanterna. Prov kan även tas postmortalt helst inom ett dygn, men kan fungera upp till 3 dygn. 5. Muskelbiopsi och leverbiopsi. Dessa undersökningar görs endast postmortalt i Lund, annars på Sahlgrenska universitetssjukhuset alternativt Karolinska universitetssjukhuset, Solna. Tas vid misstanke på mitokondriell sjukdom eller andra specifika enzymdefekter. I de enstaka fall då barnet inte anses flyttbart till annat sjukhus kan dock öppen biopsi utföras på barnoperation i generell anestesi, men då bör ansvarig läkare planera omhändertagandet av proven med ansvarig på patologavd. (oftast Elisabeth Englund 73438) samt ansvarig BMA (73437 eller 73430). Prov tas för analys av 1/ histologi 2/ elektronmikroskopisk undersökning samt 3/ specifika mitokondriella undersökningar, vilka utförs på Sahlgrenska universitetssjukhuset samt forskningslab BMC, Lund (Vineta Fellman 0733-498003). Prov för analys av biokemiska markörer/enzymer och mutationer måste frysas omgående i flytande kväve. Prov för ljusmikroskopi fixeras i formalin, och prov för elektronmikroskopi fixeras i glutaraldehyd. Alla tillbehör till provtagningen kan erhållas från Patologiska klin, Lund dit samtliga prover sedan skickas. Därifrån vidarebefordras sedan proverna till Patologiska klin på Sahlgrenska universitetssjukhuset. Hudbiopsi tas alltid samtidigt. Om barnet avlider bör provtagning ske så snart som möjligt post mortem från lever, muskel samt eventuellt hjärta, se ovan. 6. Lumbalpunktion vid kramper/encefalopati av oklar genes: Celler, glukos, laktat, protein inkl. isoelektrisk fokusering (IEF), aminosyror, homovanillinsyra (HVA), 5-HIAA, pyridoxal 5 -fosfat och metyltetrahydrofolat. Allmänna principer - behandla brett före specifik diagnos Behandlingen av metabola kristillstånd följer väsentligen två grundstrategier: A. Åtgärder för adekvat energiförsörjning B. Åtgärder för toxinelimination Vid symptom av intoxikationstyp: 1. Undvik ge faktorer som kan ge toxinanhopning före ett metabolt block (protein, fett, galaktos, fruktos). 2. Motverka katabolism genom att ge adekvat energiförsörjning (> 100 kcal/kg, initialt som glukos, ev. med tillägg av insulin i.v. och glukospolymer p.o). 3. Försök aktivera ett defekt enzym genom att ge cofaktorer enligt nedan. 4. Ge karnitin (eliminerar toxiska metaboliter och faciliterar transport av fettsyror över mitokondriemembranet).

4 5. Vid hyperammonemi. Börja omedelbart med scavengers enligt nedan. Vid ammoniumnivåer över > 400 mikromol/l skall hemodialys (Prisma) initieras omgående. Barnet har då i regel cerebral påverkan (koma, respiratorbehov). Utbytestransfusion rekommenderas ej p.g.a. risk för proteinbelastning. Peritonealdialys anses idag inte längre vara ett alternativ till hemodialys. MSUD med kraftigt förhöjda leucinnivåer kan också bli aktuell för hemodialys, speciellt om barnet har uttalade encefalopatiska symptom. 6. Förebygg infektioner. Metabola kristillstånd ökar risken för sepsis och infektioner, vilka också medför ökad katabolism. Initial behandling utan diagnos Samtliga läkemedel utom L-Glycin lagerhålls på Neonatalkliniken i Lund. Doserings- och spädningsschema finns som bilaga till PM:et. Vid frågor kontakta Sjukhusapoteket i Lund må-fre 8-16, tel 046-171748. Övrig tid kontaktas jourfarmaceut via sjukhusväxeln alternativt Apoteket Scheele, Stockholm, tel 010-4476100. Licensansökan krävs i vissa fall. Apoteksbakjour nås via SUS, Malmö 040-331000, se apotekets hemsida www.apoteketfarmaci.se. 1. Ge enbart i.v. Glukos (100-200 mg/ml) med elektrolyter. Det är viktigt att skapa positiv energibalans. Undvik övervätskning, ge hellre glukos 150-200 mg/ml. Glukos 200 mg/ml måste ges i central infart (PK, CVK). Öka glukosintaget till dess att lindrig hyperglykemi uppnåtts (P-glukos 7-9 mmol/l). Insulin i.v. i låg dos (0,01-0,03 E/kg/h) kan vara indicerad om man inte kan ge tillräckliga glukosmängder utan hyperglykemi (P-Glukos > 10 mmol/l). Glukospolymer kan även tillföras peroralt via sond. Proteinfri nutrition bör endast ges under 2 dygn, annars risk för proteinmalnutrition. Om patienten visar sig ha laktacidos (misstanke på mitokondriepati) måste glukostillförseln minskas till 3-5 mg/kg/min, och fett 1-4 g/kg/d kan tidigt adderas. Följ laktatnivåer. 2. Korrigera metabol acidos med Tribonat 0,5 mmol/ml (2 ml/kg). Skall ges med försiktighet, ofta räcker partiell korrektion. 3. Ge cofaktorer (angivna dygnsdoser). Inj. Behepan (kobolamin, vit. B 12 ) 1 mg/ml. Dos 1 mg x 1 i.m. (metylmalonsyreuri). Inj. Pyridoxin (vit. B 6 ) 150 mg/ml (kramper). Spädes enligt spädningschema till 30 mg/ml. Initial dos 100 mg i.v. Dosen kan upprepas. Diskutera med barnneurolog. Kapsel Pyridoxal-5-fosfat 30 mg. Dos 10 mg/kg x 3 p.o. Ges vid fortsatt misstanke på pyridoxalfosfatbrist där man inte haft effekt av i.v. pyridoxin. Kan ses vid pyridox(am)in 5 -fosfatoxidasbrist (PNPO). Inj. Biotine (vit B 7 ) 5 mg/ml. Dos 10 mg x 2 i.v. Inj. Carnitene (karnitin) 200 mg/ml. Dos 50 mg/kg x 4 långsamt i.v. Inj. Vitamin B 1 (tiamin) 50 mg/ml. Dos 100 mg x 2 i.v. (långsam ). (Maple Syrup Urine Disease, MSUD.) 4. Vid encefalopati som inte förbättras på behandling enligt ovan, överväg starta procedur för toxinelimination (hemodialys).

5 Specifik behandling efter sannolik diagnos Hyperammonemi Allmänt Starta omgående farmakologisk behandling med Argininhydroklorid, Natriumbensoat och Ammonaps (natriumfenylbutyrat) vid ett P-ammoniumvärde på > 200 mikromol/l. Vid nivåer > 400 mikromol/l skall hemodialys startas, se ovan. Farmakologisk behandling 1. Argininhydroklorid och Natriumbensoat finns som färdigberedda lösningar och kan fås direkt från apoteket. Båda infusionerna kan ges i samma infart. Arginin ska om möjligt ges i centralvenös infart. Risk för nekros vid extravasering. Laddningsdos: Inf. vätska Argininhydroklorid 100 mg/ml. Dos: 250-400 mg/kg. Ges under 1-2 tim. Inf. vätska Natriumbensoat 100 mg/ml. Dos: 250 mg/kg i.v. Ges under 1-2 tim. T. Ammonaps (natriumfenylbutyrat) 250 mg/kg p.o. Ges i sond. Kontinuerlig infusion: Inf. vätska Argininhydroklorid 100 mg/ml. Dos: 240 mg/kg/dygn (10 mg/kg/tim). Ges i centralvenös infart, se ovan. Inf. vätska Natriumbensoat 100 mg/ml. Dos: 240 mg/kg/dygn (10 mg/kg/tim). Beroende på vilken specifik diagnos som erhålls kan Argininhydroklorid-dosen senare behöva ändras (ökas till 600 mg/kg/dygn vid Argininsuccinatsyntetas-brist (ASS) och Argininosuccinatylas-brist (ASL) brist). Vid konstaterad ureacykeldefekt kan Natriumbensoat-dosen höjas till 500 mg/kg/dygn. 2. T. Ammonaps (natriumfenylbutyrat) 500 mg. Underhållsdos 250-500 mg/kg/dygn p.o. uppdelat på tre doser Ges i sond. Löses i vatten. 4. T. Carbaglu (cargluminsyra) 200 mg. Dos: 200 mg/kg/dygn p.o. uppdelat på 2-4 doser. Ges i sond. Löses i vatten. Laktacidos Natriumdikloracetat 100 mg/ml. Se separat spädningsschema. Laddningsdos 50 mg/kg ges som intravenös infusion under 30 min. Maximal effekt kan förväntas efter upp till 10 tim. Effekten är dosberoende. Natriumdikloracetat kan sedan ges som 50 mg/kg uppdelat på 2-3 doser per dygn alternativt som kontinuerlig infusion 2 mg/kg/tim. Specifika cofaktorer Mixtur Riboflavin (vit B 2 ) 20 mg/ml. Dos 150 mg/dygn uppdelat på 3 doser (50 mg x 3) (fettsyreoxidationsrubbningar, mitokondriella sjukdomar). Kaps L-Glycin. Dos 250 mg/kg/dygn p.o. uppdelat på 3 doser (Isovaleriansyraemi - barnets lukt, svettlukt). Tillverkas i individuell styrka. Kontakta sjukhusapoteket. Lagerhålls ej på Neonatalklin. Referenser 1. Saudubray JM, Nassogne MC, de Lonlay P, Touati G. Clinical approach to inherited metabolic disorders in neonates: an overview. Semin Neonatol 2002;7:3-15. 2. Ogier de Baulny H et al. Management and emergency treatment of neonates with suspicion of inborn errors of metabolism. Semin Neonatol 2002;7:17-26. 3. Schaefer F, Straube E, Oh J, Mehls O, Mayatepek E. Dialysis in neonates with inborn errors of metabolism. Nephrol Dial Transplant 1999;14:910-18. 4. Saudubray, van den Berghe. Walter Inborn metabolic Diseases 2011. 5. Hyland, K. Inherited disorders affecting dopamine and serotonin: Critical neurotransmitters derived from aromatic amino acids. J. Nutr 2007;137;568S-72S. 6. Rahman S, Footitt EJ, Varadkar S, Clayton PT. Inborn errors of metabolism causing epilepsy. Dev Med Child Neurol 2012 (Epub ahead of print). 7. Häberle J et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis 2012;7:32

Spädningsschema och dosering för läkemedel vid I Pupp, K Bergentz, M Hjertsson Metabola kristillstånd i neonatalperioden Neonatalklinken SUS Preparat Varunamn Administration Förpackning styrka Stamlösning Spädes med Bruksfärdig lösning Övrigt Dosering i mg alt mikrog/ kg respektive ml/kg Argininhydroklorid Cargluminsyra Arginin infusion 100 mg/ml, 200 ml Carbaglu Per oralt Kapsel 200 mg Karnitin Carnitene infusion 200 mg/ml, 5 ml Löses med sterilt vatten Laddningsdos: 250-400 mg/kg = 2,5-4 ml/kg, ges under 1-2 tim 10 mg/kg/h = 0,1 ml/kg/h 200 mg/kg/dygn delat på 2-4 doser OBS! Skiljer sig från nutritionsdos. 50 mg/kg x 4 = 0,25 ml/kg x 4 Kobolamin Vitamin B 12 Behepan I.m. 1 mg/ml, 1 ml L-Glycin Per oralt Individuell styrka oavsett vikt. Beställs till var patient av Apoteket 1 mg x 1 = 1 ml x 1 250 mg/kg delat på tre doser Natriumbensoat Natriumfenylbutyrat Ammonaps infusion Per oralt 100 mg/ml, 100 ml Tablett 500 mg Löses med sterilt vatten Laddningsdos: 250 mg/kg = 2,5 ml/kg ges under 1-2 tim 10 mg/kg/h = 0,1 ml/kg/h Löses med 5 ml sterilt vatten = 100 mg/ml Laddningsdos: 250 mg/kg = 2,5 ml 250-500 mg/kg/dygn = 2,5 5 ml/kg/dygn delat på 3 doser

Spädningsschema och dosering för läkemedel vid I Pupp, K Bergentz, M Hjertsson Metabola kristillstånd i neonatalperioden Neonatalklinken SUS Preparat Varunamn Administration Förpackning styrka Stamlösning Spädes med Bruksfärdig lösning Övrigt Dosering i mg alt mikrog/ kg respektive ml/kg Natriumdikloracetat Pyridoxal- 5-fosfat Pyridoxin Vitamin B6 Löses med 3 ml sterilt vatten Sterilt vatten Pyridoxinhydroklorid infusion Per oralt 100 mg/ml, 50 ml Kapsel 30 mg 150 mg/ml, 2 ml Glukos 50 mg/ml 5 ml Natriumdikloracetat 500 mg blandas med 20 ml Glukos 50 mg/ml = 20 mg/ml (totalt 25 ml) Hållbar 12 tim Laddningsdos: 50 mg/kg = 2,5 ml/kg ges under 30 min. 2 mg/kg/h = 0,1 ml/kg/h kontinuerligt eller 50 mg/kg = 2,5 ml/kg delat på 2-3 doser på ett dygn 10 mg/ml 10 mg/kg x 3 = 1 ml/kg x 3 1 ml Pyridoxin (150 mg) blandas med 4 ml Sterilt vatten = 30 mg/ml (totalt 5 ml) Bieffekt apné, hypotoni 100 mg x 1 = 3,3 ml x 1 Dosen kan upprepas Tribonat Tribonat Vitamin B1 Tiamin 0,5 mmol/ml 50 mg/ml, 2 ml Vitamin B2 Riboflavin Per oralt Mixtur 20 mg/ml Vitamin B7 Biotine 5 mg/ml, 1 ml Ges långsamt, 5-10 min oavsett vikt oavsett vikt oavsett vikt 1 mmol/kg = 2 ml/kg 100 mg x 2 = 2 ml x 2 50 mg x 3 = 2,5 ml x 3 10 mg x 2 = 2 ml x 2