Glukosamin inte bättre än placebo i nya studier

1(2) Läkemedel: glukosaminsalter (Artrox, Glucosine, Glukosamin Chephasaar, OsteoEze) Företag: Pharmacia AB, Recip AB, Cephasaar GmbH, Mimer medical. Glukosamin inte bättre än placebo i nya studier Glukosamin har en klen och dåligt visad effekt vid knäledsartros, vilket redogjordes för i ursprungsdokumentet för medlet. Sedan denna genomgång har två nya producentoberoende studier med glukosamin vid knäledsartros publicerats. Ingen av studierna visar någon bättre effekt än placebo. Patienter med knäledsartros som redan använde glukosamin rekryterades till en dubbelblind randomiserad placebokontrollerad studie (n=137). Patienterna erhöll samma dos (glukosaminsulfat) som före studien, dock högst 1500 mg/dag eller placebo. Fler kvinnor än män fick placebo och glukosamingruppen hade större andel röntgenologiskt definierad svår artros (54 % vs 36 %). Primärt effektmått var andelen nya skov under sex månader, sekundära effektmått var tid till första skovet, analgetikakonsumtion, allvarlighetsgrad och funktionella mått på ledfunktion. Glukosamingruppen hade något fler skov jämfört med placebo, men skillnaden var inte statistiskt säkerställd. Inga skillnader i sekundära effektmått påvisades mellan grupperna [2]. I den andra studien rekryterades 205 patienter till en 12-veckors dubbelblind randomiserad studie med glukosaminsulfat 1500 mg/dag eller placebo [3]. Studien påvisade ingen skillnad mellan grupperna avseende smärta (WOMAC-skattning, primärt effektmått) eller fysisk funktion, stelhet och global skattning (WOMAC-skattning, sekundära effektmått). Uppföljningen var helt och hållet internetbaserad, utan efterföljande läkarbesök. Mer än 80 procent av patienterna hade svår artros, vilket kan ha påverkat resultatet. Kvalitetsproblem med studien var att man nödgats byta från kapsel till tablett under pågående studie och att uppföljning via internet inte är validerad. En stor producentoberoende multicenterstudie, GAIT, pågår i USA. Studien beräknas omfatta 1588 patienter med knäledsartros och har fem behandlingsarmar (placebo, glukosamin, kondroitinsulfat, glukosamin i kombination med kondroitinsulfat och celecoxib) [4]. Flera nya biverkningar Det har funnits farhågor att glukosamin kan vara diabetogent. Mindre studier med inadekvat design har antytt att glukosamin inte påverkar glukosspegeln negativt [1, 5]. Större kliniska studier som visar om peroralt tillfört glukosamin försämrar typ 2-diabetes eller kan utlösa sjukdomen hos individer med hereditet för diabetes saknas. Sedan glukosamin övergick från kosttillskott till godkänt läkemedel har över 100 nya biverkningar registrerats i Sverige [6]. Vanligast är hud-, gastrointestinala, neurologiska (huvudvärk, yrsel, ageusi och muskelsvaghet) och allmänna biverkningar (till exempel ödem och trötthet). Sambandsbedömda biverkningar av något allvarligare karaktär såsom ögonbiverkningar (två stycken), leverpåverkan (fyra stycken), luftvägsbiverkningar (tre stycken), hyperkolesterolemi (två stycken), INRpåverkan (en styck), anemi (tre stycken) och ledbiverkningar (tre stycken) har också rapporterats. Förvärrat diabetesläge eller hyperglykemi har rapporterats i åtta fall globalt, varav två inte bedömdes ha samband med glukosamin [7]. Charlotte Asker Birgitta Norstedt Wikner Med Dr ST-läkare Specialistläkare Paul Hjemdahl Professor Avd för klinisk farmakologi Karolinska universitetssjukhuset, Solna Tillägg, publicerat 2005-09-12

2(2) Referenser 1. Asker C. Glukosamin: klen effekt i tunn dokumentation. Janus webb. Nya läkemedel 2003-12- 12. 2. Cibere J, Kopec JA, Thorne A, Singer J, Canvin J, Robinson DB et al. Randomized, doubleblind, placebo-controlled glucosamine discontinuation trial in knee osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2004;51:738-45. 3. McAlindon T, Formica M, LaValley, Lehmer M, Kabbara K. Effectiveness of glucosamine for symptoms of knee osteoarthritis: results from an internet-based randmoized double-blind controlled trial. Am J Med. 2004;117:643-9. 4. National Center för Complementary and Alternativ Medicine, NIH. Glucosamine / Chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT) Begins Patient Recruitment. Pressmeddelande 200-12-11, uppdaterat maj 2002. 5. Tannis AJ, Barban J and Conquer JA. Effect of glucosamine supplementation on fasting and non-fasting plasma glucose and serum insulin concentrations in healthy individuals. Osteoarthritis Cartilage. 2004;12:506-11. 6. Svenska biverkningsregistret. Läkemedelsverkets databas Swedis, SweWeb. Uppsala: [hämtat mars 2005]. 7. WHO:s internationella biverkningsdatabas Vigibase. Uppsala: the UMC [hämtat mars 2005]. Tillägg, publicerat 2005-09-12

Läkemedel: glukosaminsalter (Artrox, Glucosine,, Glukosamin Chephasaar, OsteoEze) Företag: Pharmacia AB, Recip AB, Cephasaar GmbH, Mimer medical. Godkänt för försäljning: 2002-10-31 Publicerat på Janus webb: 2003-12-12 expertgruppens utlåtande publicerat 2004-01-12 Utlåtande från expertgruppen för analgetika och reumatologiska sjukdomar Dokumentationen för glukosamin är svag. Det är oklart i vilken utsträckning glukosamin påverkar kliniskt betydelsefulla parametrar som funktionsförmåga eller progress av ledförändringar. Glukosamin kan vara indicerat till vissa patienter som inte svarat på standardbehandling vid artros. Effekt och biverkningar måste fortlöpande utvärderas och preparatet sättas ut vid tveksam nytta av behandlingen. Glukosamin: klen effekt i tunn dokumentation Sammanfattning Tillverkaren av Artrox, glukosaminhydroklorid (GH), har inte utfört någon klinisk studie på substansen. Godkännandet är baserat på en sammanställning av studier i litteraturen med främst glukosaminsulfat (GS). Den rekommenderade underhållsdosen Artrox 625 mg, 1x1 har inte stöd i de studier som ligger till grund för godkännande. I den enda kliniska studien med GH hade substansen ingen statistisk säkerställd lindring av symtom jämfört med placebo. I en av tre korttidsstudier är GS överlägset placebo och i tre studier är glukosamin likvärdigt med ibuprofen. I två långtidsstudier antyds en broskskyddande effekt för GS efter tre år. Jämförande kliniska studier med olika glukosaminsalter har ej återfunnits i litteraturen. Dokumentationen beträffande toxicitet, interaktioner och teratogenicitet är ofullständig eller saknas. Långtidseffekt på glukosmetabolismen är oklar. Biverkningsprofilen är hittills mild. Det saknas alltså väldesignade kliniska studier som entydigt bekräftar att artrospatienter kan ha nytta av glukosamin. Jämförande studier mot paracetamol saknas. Värderingen av Artrox gäller även övriga glukosaminpreparat på marknaden (se nedan). Bakgrund Artrox, glukosaminhydroklorid, godkändes som läkemedel i september 2002. Glukosaminpreparat har tidigare sålts i hälsokostbutiker som kosttillskott. Denna försäljning upphörde den 1 november 2002 och sker nu enbart via Apoteket. Artrox säljs receptfritt (en månads förbrukning) samt på recept (tre månaders förbrukning) och omfattas i det senare fallet av högkostnadsskyddet. Undantag har givits från regeln att ett läkemedel måste vara registrerat i minst två år innan det kan säljas receptfritt över disk [2].

2 Indikation och dosering Indikationen för glukosamin är symtomlindring vid lätt till måttlig artros. För Artrox rekommenderas en startdos på en tablett två gånger dagligen. Enligt tillverkaren kan dosen reduceras till en tablett dagligen efter det att symtomlindring uppnåtts. En tablett Artrox tablett innehåller 750 mg glukosaminhydroklorid vilket motsvarar 625 mg glukosamin [1]. Farmakologiska data Artrox är en glukosaminhydrokloridberedning. Glukosaminsulfat (GS) och glukosaminhydroklorid (GH) betraktas som likvärdiga på farmaceutiska grunder [11]. Huruvida sulfatet i GS är avgörande för effekt diskuteras emellertid [3]. Jämförande studier med de olika salterna saknas. Glukosamin, 2-amino-2-deoxy-D-glukos, är en kroppsegen substans som ingår i proteoglykaner i brosk. Molekylvikten är 179. Två isomerer existerar och båda är representerade i substansen. Glukosamin utvinns ur kitin från skaldjur [1]. Verkningsmekanismen för glukosamin vid artros är okänd. In vitro-studier har visat att glukosamin kan stimulera proteoglykansyntes [4]. Immunosuppressiva, prostaglandinhämmande och broskskyddande effekter har påvistats i experimentella system [5, 6]. Det finns kliniska data som antyder att GS kan motverka broskdestruktion hos människa [8, 9]. Den tillgängliga informationen om glukosamins farmakokinetik är begränsad. Den absoluta biotillgängligheten är okänd [1]. Distributionsvolymen är ca 5 liter och halveringstiden efter intravenös tillförsel är ca 2 timmar. Cirka 38 procent av intravenös dos utsöndras som oförändrad substans i urinen. 14 C-inmärkt glukosamin distribueras till leder hos försöksdjur [1, 10]. D-glukosamin har låg akut toxicitet. Höga doser (25mg/ml) GH kan ha negativ effekt på cellviabilitet i bovint brosk in vitro [7]. Djurexperimentella data med avseende på allmäntoxicitet vid långtidsadministration, reproduktionstoxicitet, mutagenicitet och karcinogenicitet saknas [1, 11]. Resultat från in vitro och in vivo-studier på djur har visat att glukosamin minskar insulinsekretionen och inducerar insulinresistens, troligen via glukokinashämning i beta-cellerna. Den kliniska relevansen är okänd [1]. I en liten studie påvisades ingen skillnad i HbA1c-nivå efter 90 dagars behandling med GH i kombination med kondroitinsulfat (n=22) jämfört med placebo (n=12) hos äldre patienter med typ 2 diabetes [12]. Inga interaktionsstudier har rapporterats för GH [1]. Samtidigt intag av GS med paracetamol kan sänka serumkoncentrationen av sulfat. Om detta har betydelse för GS effekt eller ökar eliminering av paracetamol är oklart [3]. Kliniska prövningar Till grund för godkännande ligger sex korttidsstudier, en långtidsstudie, en Cochraneanalys och en mindre metaanalys. Endast en studie har använt glukosaminhydroklorid som aktiv substans. Efter godkännande har ytterligare en långtidsstudie publicerats samt en subanalys av den första långtidsstudien. Tillverkaren av Artrox har inte utfört någon egen klinisk prövning. Effektmått som använts är skattning av smärta och funktion enligt Lesquenes eller WOMAC skalorna, VAS-skattning och slätröntgen. I några studier har klinisk undersökning varit del av effektmåttet.

3 Placebokontrollerade korttidsstudier I en dubbelblind multicenter studie randomiserades 252 patienter med knäledsartros till placebo (n=126) eller 1500 mg GS (n=126) dagligen i fyra veckor [11]. Patienterna hade knäledsledsartros stadium I-III röntgenologiskt, minst 4 poäng i Lequesnes index och symtom sedan minst sex månader. Inga andra läkemedel mot artros eller fysioterapi var tillåten. Effekt av GS på smärta och funktion studerades. Responders var patienter med minst tre poängs reduktion i Lequesnes index och positiv utvärdering av prövaren. I ITT-populationen var andelen responders 52 procent med GS och 37 procent med placebo (p=0,016). Den genomsnittliga skillnaden i skattning mellan grupperna var 1 poäng (max 17 poäng = mycket svår artros). Glukosamin tolererades väl, liksom placebo. Biverkningar som rapporterades i glukosamingruppen var epigastralgier, illamående, diarre, huvudvärk, klåda. Bortfallet i GS-gruppen var 4 procent och i placebogruppen 6 procent. En enda studie studerade GH:s effekt på smärta och funktion vid knäledsartros [13]. Patienterna rekryterades via tidningsannonsering. I studien randomiserades 118 patienter till GH 500 mg tre gånger dagligen (n=58) eller placebo (n=60). Två veckor före behandlingsperioden fick patienterna enbart använda paracetamol som smärtlindring. Paracetamol fick användas vid behov under studien. Efter åtta veckor fick alla patienter GH. WOMAC-skattning (endast smärtskalan) vid baseline och efter 8 veckors behandling var primärt effektmått. Vid studiens slut fanns en icke statistitiskt säkerställd trend till bättre skattning enligt WOMAC i GHgruppen. Vid klinisk undersökning av knäleden av två olika läkare (två av medförfattarna), noterades förbättring i glukosamingruppen jämfört med placebo efter fyra veckor. Ingen skillnad i paracetamolförbrukning fanns mellan grupperna. 83 patienter gick in i den öppna delen av studien som varade i åtta veckor. 77 procent av patienterna fortsatte att ta GH efter studiens slut. 12 procent av både placebo- och GH-patienterna hade milda GIbesvär såsom flatulens, uppkördhet och buksmärtor. I en välgjord randomiserad dubbelblind studie undersöktes GS:s effekt jämfört med placebo vid knäledsartros [14]. Patienter med måttlig till svår artros behandlades med 1500 mg glukosamin (n=40) dagligen eller placebo (n=40) i sex månader. Primär effektvariabel var global smärtskattning. Sekundära effektvariabler var bl.a. WOMAC och McGill smärtskattning. Ingen skillnad i analgesi eller analgetika-konsumtion påvisades mellan grupperna. Jämförelser med ibuprofen I denna studie randomiserades 200 patienter med måttlig till svår knäledsartros till 1200 mg ibuprofen dagligen (n=99) eller 1500 mg GS (n=100) dagligen under fyra veckor [15]. Studien utfördes dubbelblint vid två reumatologiska centra. Inklusionkriteria var minst tre månaders symptom och ett Lequesnes index på minst 7 poäng. Patienterna utvärderades en gång i veckan. Responders var patienter med minst två poängs reduktion i Lequesnes index om baseline-poängen var 12 eller högre, eller minst en poängs reduktion om baseline-poängen var <12 poäng. Patienterna måste även erhålla positivt omdöme vid klinisk undersökning. Sjukgymnastik samt farmakoterapi mot andra sjukdomar än artros var tillåtna. Patienterna i ibuprofen-gruppen tenderade att svara snabbare på behandling, men vid studiens slut fanns ingen skillnad i andel responders (52% responders med ibuprofen vs 48% med glukosamin, p=0,67).

4 Sex procent av GS-patienterna och 35 procent av ibuprofen-patienterna fick biverkningar (p<0,001). Biverkningar för GS var milda GI-besvär, klåda och yrsel. En procent (GS) respektive 7 procent (ibuprofen) av bortfallet var relaterat till biverkningar (p=0,035). Författarna drog slutsatsen att glukosamin har en långsamt verkande symptomlindrande effekt likvärdig med ibuprofen, men med bättre biverkningsprofil. I en annan dubbel-blind korttidsstudie randomiserades 178 patienter med knäledsartros till GS 1500 mg (n=88) eller 1200 mg ibuprofen (n= 90) dagligen i fyra veckor [15]. Utvärdering avseende smärta vid vila, belastning och palpation gjordes efter två och fyra veckors behandling samt två veckor efter avslutad behandling. Det är inte beskrivet hur blindningen gick till. Ingen skillnad avseende smärtlindring påvisades mellan GS och ibuprofen. efter två och fyra veckor. Bägge preparaten reducerade smärtan signifikant i förhållande till baseline (57% GS och 51 procent ibuprofen, p<0,0001). Hydrops minskade (p<0,0001) och ledfunktionen förbättrades likvärdigt i bägge grupperna. En kvardröjande effekt efter usatt medicinering noterades för bägge preparaten. Milda GI-besvär, dåsighet och illamående rapporterades för GS. I en studie jämfördes GS med ibuprofen vid käkledsartros [16]. Fyrtio kvinnor och fem män randomiserades dubbelblint till antingen GS 1500 mg dagligen eller ibuprofen 1200 mg dagligen i 90 dagar. Per protokollanalys utfördes (n=21 GS, n=18 ibuprofen). Responskriterium var 20 procent förbättring avseende smärta enligt CAS (modifierad VAS). Sekundära effektvariabler var utvärdering genom smärta vid belastning, smärtfri maximal öppning av munnen och smärtutvärdering enligt Brief Pain Inventory (BPI) samt muskelömhet. Utvärdering skedde vid baseline och efter nittio dagar. Paracetamol-användning registrerades tom dag 120. 71 procent av GS-patienterna och 61 procent av ibuprofenpatienterna var responders med avseende på smärtreduktion (p=0,73). GS-gruppen uppvisade en signifikant förbättring beträffande smärta vid belastning och konsumerade mindre paracetamol dag 90-120 jämfört med ibuprofen-gruppen. Fyra patienter i ibuprofengruppen och två ur glukosamingruppen avbröt på grund av biverkningar. Studien saknar ITT-analys. En GS-patient avbröt på grund av yrsel. Långtidsstudier I en dubbelblind studie randomiserades 212 patienter med mild till måttlig knäledsartros till placebo (n=106) eller 1500 mg GS (n=106) under tre år [8]. Primär effektvariabel var medelförändringen i knäledspringans storlek. Utvärdering skedde genom slätröntgen av knäleden och mätning av ledspringans storlek (en surrogatvariabel för broskdegeneration) efter ett och tre år. Symptomskattning utfördes även enligt WOMAC. Patienterna fick ta paracetamol, diklofenac, piroxicam eller proglumetacin vid smärta och noterade intag i dagböcker. Efter ett år påvisades endast en trend till GS fördel utan statistisk signifikans (p=0,21). Efter tre år visade intention-to-treat och per protokoll analys att glukosamin-patienternas ledspringas storlek i medeltal var oförändrad medan placebogruppen uppvisade progressiv broskdegeneration (0,24 mm i medelskillnad p=0,043, ITT-analys). GS-gruppens symptom förbättrades jämfört med placebo-gruppen (placebo, 9,8% högre poäng=försämring, GS 11,7% lägre poäng i skattning=förbättring, p=0,02, ITT-analys). Grupperna hade lika stor analgetika konsumtion. Det förelåg ingen korrelation mellan skattning och artrosgradering enligt röntgen.

5 Studien behäftades med ett stort bortfall; 36 procent i glukosaminsulfat-gruppen och 33 procent i placebo-gruppen (p=0,77). Biverkningar, ingen effekt och lost-to-follow-up angavs som skäl för bägge behandlingsgrupperna. Biverkningsfrekvensen var likvärdig mellan grupperna. 17 procent av placebo- och 20 procent av glukosamingruppen gick ur studien på grund av biverkningar. Milda GI-biverkningar dominerade. Fasteglukos var något lägre i GS-gruppen vid studiens slut. Det har ifrågasatts om slätröntgen är en optimal metod för bedömning av broskdegeneration vid osteoartros [9]. Symptom och röntgenbild korrelerar dåligt vid artros, vilket även denna studie visade. I en separat subanalys av samma studie granskades de variabler som kunde vara prediktiva för broskdegeneration [19]. Patienter i placebogruppen som hade mindre uttalad broskdegeneration vid baseline (indirekt mätt genom ledspringans vidd med röntgen) uppvisade större broskdestruktion (minskning av ledspringan) efter tre år jämfört med patienter med ett sämre utgångsläge (p=0,01). En icke-statistiskt säkerställd tendens till bromsad broskdestruktion i GS-gruppen med bäst utgångsläge i jämförelse med motsvarande placebosubgrupp noterades (p=0,1). Kön, ålder och Body Mass Index var inte prediktiva faktorer. I ytterligare en studie randomiserades 202 patienter med lätt till måttlig knäledsartros till 1500 mg (n=101) GS eller placebo (n=101) dagligen i tre år [10]. Denna dubbelblinda studie hade samma design som den föregående med skillnaden att röntgenutvärdering skedde varje år. Symptomskattning enligt WOMAC och Lequesnes utfördes. Paracetamol tilläts vid behov. Progressiv röntgenologisk minskning av ledspringan noterades för placebogruppen under de tre åren studien pågick. GS-gruppens ledspringa var oförändrad (p=0,001). WOMAC-skattningen i glukosamingruppen var 3,1 poäng lägre än placebogruppen efter tre år (p=0,01). Placebogruppens Lequesnes-index efter tre år var i medeltal -0,82 (-1,1 till -0,51, 95% CI). För glukosamingruppen var motsvarande 1,7 (-2,2 till 1,2, 95% CI). Analgetika-konsumtionen var lika stor i bägge grupperna. Även i denna studie noterades ett stort bortfall, (placebo 46%, GS 35%, p=0,15). Orsak till bortfall var biverkningar, ovilja att fortsätta, ingen effekt och patienter som inte kunnat följas upp. Milda GI-biverkningar, hudutslag och luftvägsbiverkningar rapporterades. Tre patienter i placebogruppen och en patient i glukosamingruppen utvecklade diabetes. Tabell 1. Förändring i total WOMAC-poäng efter tre år jämfört med baseline i de två långtidsstudierna. Studie Placebo Glukosaminsulfat Differens Studie 8) 9,8% - 11,7% 21,6%* Studie 10) -16% - 26% 10,0%** Medelförändring i total WOMAC-poäng i ITT-populationen. I WOMAC ingår frågor om smärta, funktion och stelhet [24]. * p=0,02, **p=0,01 Referenser: 8) Reginster et al. 2001,The Lancet, 357, p. 251 10) Pavelka et al. 2002, Archives of Internal Medicine, 162, p.2113

6 Metaanalyser En Cochraneanalys som inkluderade sexton randomiserade kontrollerade studier med glukosamin har utförts [21]. Tretton studier jämförde glukosamin med placebo och alla studier utom en, den enda med GH [18], fann en fördel för glukosamin. De ovan beskrivna långtidsstudierna var ej inkluderade. Fyra studier jämförde glukosamin med NSAID. Två av dessa studier fann att glukosamin var bättre och två studier fann att substansen var lika bra som NSAID. Författarna drog slutsatsen att fler och bättre studier krävs för att bekräfta glukosamins effekt och toxicitet. Majoriteten av studierna har använt samma glukosaminpreparation (GS), varför det är svårt att uttala sig om andra glukosaminsalters effekt. En annan metaanalys sammanställde studier med kondroitinsulfat och glukosamin [22]. Sex studier med glukosamin granskades. Författarna konkluderade att effekten av dessa bägge substanser varierar från moderat till stor, men att studierna var behäftade med kvalitetsproblem och trolig övertolkning av effekten. Biverkningar Glukosamin har en mild biverkningsprofil, men underlaget i kontrollerade långtidsstudier är litet. De vanligaste biverkningarna är huvudvärk, dåsighet, dyspepsi, hudutslag, pruritus och erytem [1]. Försämrad astma har rapporterat i några få fall [22, 23, 24]. Luftvägs- och urinvägsinfektioner har rapporterats [10]. I Läkemedelsverkets biverkningsregister finns hittills sju rapporter som berör Artrox. En total smakförlust och en intraokulär biverkning med troligt samband till läkemedlet återfinns bland dessa. Ödem i ansikte och perifert har rapporterats till WHO:s databas för glukosamin (totalt 25 rapporter). Fem rapporter om hyperglykemi finns i WHO. En rapport finns i Läkemedelsverkets register (diabetesläge förvärrat) som ej bedömts ha samband. Interaktioner Inga interaktionsstudier har utförts [1]. Teoretiskt kan interaktion mellan GS och paracetamol föreligga [3]. Då eventuella interaktioner med andra läkemedel inte kan uteslutas bör glukosamin kombineras med andra läkemedel med försiktighet [1]. Kontraindikationer Överkänslighet mot glukosamin eller något hjälpämne. Överkänslighet mot skaldjur. Behandling av barn under 18 år, gravida och ammande [1]. Graviditetsdata Djur- och humanstudier saknas vad gäller effekter på graviditet, embryonal-/fosterutveckling och utveckling efter födsel. Glukosamin skall därför ej användas under graviditet och amning [1].

7 Hälsoekonomiska aspekter Kostnaden för ett års förbrukning av glukosaminpreparat oavsett producent ligger omkring 2500 kr (Artrox 2464 kr) och tre års förskrivning 7500 kr (Artrox 7392 kr) (2003). Till detta kommer kostnader för analgetika. NNT=11 för att förebygga broskdegeneration ( 0,5 mm) under tre år [10]. Från januari -03 till juni -03 har kostnaden i Stockholms län för försäljning av glukosamin via recept stigit till knappt 2 miljoner kr/månad och till cirka 0,5 miljoner kr/månad för receptfri försäljning [26]. Övriga glukosaminpreparat på marknaden Enligt Läkemedelsverket bygger godkännandena för alla glukosaminläkemedel på svenska marknaden på samma bibliografiska dokumentation. Värderingen av Atrox gäller således även OsteoEze (glukosaminhydroklorid), Glukosamin Chepasaar (glukosaminhydrokloridmagnesium-sulfatkomplex) och Glucosine (glukosaminsulfat-natriumklorid). Doseringen skiljer dock mellan de olika preparaten. Charlotte Asker Birgitta Norstedt Wikner Paul Hjemdahl Med Dr ST-läkare Specialistläkare Verksamhetschef Avd för klinisk farmakologi, Karolinska sjukhuset Referenser 1. Läkemedelsverket. Produktresumé Artrox. 2. Hoffer LJ, Kaplan LN, Hamadeh MJ, Grigoriu AC and Baron M. Sulfate could mediate the therapeutic effect of glucosamine sulfate. Metabolism 2001, 50;7: 767-770. 3. Mobasheri A, Vannucci SJ, Bondy CA, Carter DS, Innes JF, Arteaga MF, Trujillo E, Ferraz I, Shakibaei M and Marin-Vasallo P. Glucose transport and metabolism in chondrocytes: a key to understanding chondrogenesis, skeletal development and cartilage degradation in osteoarthritis. Histol Histopathol 2002, 17:1239-1267. 4. Ma L, Rudert WA, Harnaha J, Wright M, Machen J, Lakomy R, Qian S, Lu L, Robbins PD, Trucco M and Giannoukakis N. Immunosuppressive effects of glucosamine. J Biol Chem 2002, 277;42:39343-39349. 5. Fenton JI, Chlebek-Brown KA, Caron JP and Orth MW. Effect of glucosamine on interleukin-1- conditioned articular cartilage. Equine Vet J Suppl 2002, 34:219-23. 6. De Mattei M, Pellati A, Pasello M, de Terlizzi F, Massari L, Gemmati D and Caruso A. High doses of glucosamine-hcl have detrimental effects on bovine articular cartilage explants cultured in vitro. Osteoarthritis and Cartilage, 2002, 10:816-825. 7. Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, Lee RL, Lejeune E, Bruyere O, Giacovelli G, Henrotin Y, Dacre JE and Gosset C. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet 2001, 357:251-256.

8 8. Gandy SJ, Dieppe PA, Keen MC, Maciewics RA, Watt I & Waterton JC. No loss of cartilage volume over three years in patients with knee osteoarthritis as assessed by magnetic resonance imaging. Ostetoarthritis and Cartilage, 2002, 10, 929-937. 9. Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M, Machacek S, Giacovelli G and Rovati L. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis. A 3-year randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 2002, 162:2113-2123. 10. Setnikar I, Rovatli LC. Absorption, distribution, metabolism and excretion of glucosamine sulfate. A review. Arzneimittelforschung 2001, 51;9:699-725. 11. Läkemedelsverkt. Läkemedelsmonografi Artrox. 12. Scroggie DA, Albright A and Harris MD. The effect of glucosamine-chondroitin supplementation on glycosylated hemoglobin leves in patients with type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2003, 163:1587-1590. 13. Noack W, Fischer M, Förster KK, Rovati LC and Setnikar I. Glucosamine sulfate in osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis and Cartilage, 1994, 2:51-59. 14. Houpt JB, McMillan R, Wein C and Paget-Dellio SD. Effect of glucosamine hydrochloride in the treatment of pain of osteoarthritis of the knee. J Rheum 1999, 26:2423-2430. 15. Hughes R and Carr A. A randomized, double-blind, placebo controlled trial of glucosamine sulphate as a analgesic in osteoarthritis of the knee. Rheum 2002, 41:279-284. 16. Müller-Fassbender H, Bach GL, Haase W, Rovati L and Setnikar I. Glucosamine sulfate compared to ibuprofen in osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis and Cartilage 1994, 2:61-69. 17. Qui GX, Neng Gao S, Giacovelli G, Rovati L and Setnikar I. Efficacy and safety of glucosamine sulfate versus ibuprofen in patients with knee osteoarthritis. Arzneim Forschung 1998, 48:469-474. 18. Thie N, Narasimha GP and Major P. Thie NM, Prasad NG, Major PW. Evaluation of glucosamine sulfate compared to ibuprofen for the treatment of temporomandibular joint osteaoarthritis: a randomized double blind controlled 3 month clinical trial. J Rheum 2001, 28:1347-1355. 19. Bruyere O, Honore A, Ethgen O, Rovati LC, Giacovelli G, Henrotin YE, Seidel L and Reginster JYL. Correlation between radiographic severity of knee osteoarthritis and future disease progression. Results from a 3-year prospective, placebo-controlled study evaluating the effect of glucosamine sulfate. Osteoarthritis and Cartilage 2003, 11:1-5 20. Towheed TE, Anastassiades TP, Shea B, Houpt J, Welch V and Hochberg MC. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Library, Issue 3, 2001. Oxford. 21. McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP and Felson DT. Glucosamine and chondroitin for treatment of ostearthritis. A systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA 2000, 283;11:1469-1475. 22. Läkemedelsverkets biverkningsregister 23. WHO:s biverkningsregister 24. Tallia AF and Cardone DA. Asthma exacerbation associated with glucosamine-chondroitin supplement. JABFP 2002, 15;6:481-484. 25. Bellamy N, Buchanan W W, Goldsmith CH, Campbell J and Stitt LW. Validation study of WOMAC: A health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to anti-rheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee. J Rheum 1988, 15;12:1833-1840. 26. Göransson P. Omotiverat snabb ökning för nytt läkemedel vid artros? Rapport från Läkemedelsepidemiologiskt Centrum.