Individualiserad behandling vid ovarialcancer kan bli möjlig

Citera som: Läkartidningen. 2015;112:DLUF Individualiserad behandling vid ovarialcancer kan bli möjlig Flera forskningsgenombrott öppnar nu för individualiserad behandling vid epitelial ovarialcancer. Det gäller till exempel angiogeneshämmare och PARP-hämmare, som är nya läkemedel riktade mot specifika målceller. Kirurgisk radikalitet Total överlevnad, procent 100 75 50 1 10 mm vs 0 mm: >10 mm vs 1 10 mm: log-rank: P<0,0001 Hazard-kvot (95 procents konfidensintervall) 2,70 (2,37 3,07) 1,34 (1,21 1,49) 0 mm PREBEN KJØLHEDE, professor, överläkare, kvinnokliniken, institutionen för klinisk och experimentell medicin, Linköpings universitet preben.kjolhede@liu.se PERNILLA DAHM-KÄHLER, med dr, överläkare, kvinnosjukvården, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg BENGT THOLANDER, med dr, överläkare, onkologiska kliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala ELISABETH ÅVALL LUNDQVIST, professor, överläkare, institutionen för klinisk och experimentell medicin, onkologi, Linköpings universitet 25 0 1 10 mm >10 mm 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 Tid, månader Figur 1. Betydelse av kirurgisk radikalitet för total överlevnad vid epitelial ovarialcancer. Efter: du Bois et al [9] (publiceras med tillstånd från John Wiley and Sons). Epitelial ovarialcancer är den mest dödliga gynekologiska cancersjukdomen och utgör >90 procent av maligna ovarialtumörer. Medelåldern i Sverige är 65 år vid insjuknandet. Stadieindelningen är kirurgisk och görs enligt FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics)-klassifikationen [1] (Tabell I). Majoriteten av kvinnor med epitelial ovarialcancer diagnostiseras med stadium III IV. Syftet med denna artikel är att redovisa de för närvarande använda behandlingsmodaliteterna vid epitelial ovarialcancer. Tubar- och peritonealcancer handläggs, stadieindelas och behandlas på likartat sätt som epitelial ovarialcancer och inkluderas därför i denna översikt. KIRURGISK BEHANDLING Kirurgin vid epitelial ovarialcancer var fram till 1970-talet baserad på explorativ kirurgi för i huvudsak fastställande av diagnos. Det ansågs allmänt inte lönsamt, eller ens kirurgiskt tekniskt möjligt, att ta bort all makroskopisk (inget för ögat synlig) cancer i buken vid avancerad sjukdom, eftersom prognosen ändå var så dålig och risken för postoperativa komplikationer hög. Genombrottet för den kirurgiska utvecklingen kom efter CT Griffiths banbrytande publikation 1975, där han beskrev att överlevnaden i epitelial ovarialcancer var signifikant bättre om man använde kraftfull tumörreducerande kirurgi så att den kvarvarande tumörbördan vid avancerad cancer kunde reduceras till <1,5 cm i den enskilt största diametern [2]. Den radikala extensiva kirurgin hade dock sitt pris i form av hög perioperativ morbiditet och mortalitet [3-5]. Av den anledningen dröjde det flera decennier innan konceptet med radikal kirurgi slog igenom internationellt. Under tiden utvecklades den kirurgiska tekniken och det perioperativa omhändertagandet. Trots bristen på randomiserade kirurgiska studier finns det numera övertygande resultat från stora retrospektiva studier för att rekommendera ultraradikal kirurgi vid avancerad epitelial ovarialcancer [6-15]. Studierna visar att patienter med kvarlämnad tumörbörda med tumörrester <1 cm som största mått har bättre överlevnad än patienter med större kvarlämnade tumörbördor. Den största vinsten i överlevnad har dock kvinnor som blir makroskopiskt tumörfria vid operationen (Figur 1) [9]. Multidisciplinär konferens I dag skräddarsys behandlingen av epitelial ovarialcancer i det enskilda fallet vid en multidisciplinär konferens där specialister inom gynekologisk onkologi, gynekologisk tumörkirurgi, bilddiagnostik och patologi, samt vid behov även andra specialister, deltar. Konferensen föregås av omfattande bilddiagnostisk och klinisk utredning. Kirurgin bör centraliseras till de regionala tumörkirurgiska centra där man har certifierade gynekologiska tumörkirurger och hög operationsvolym [16], eftersom detta förbättrar kirurgins kvalitet och förlänger patientens överlevnad [9, 17-22]. Primär radikal kirurgi och ultraradikal kirurgi Omfattningen av kirurgin är beroende av i vilket stadium sjukdomen diagnostiseras. FIGO-stadium I anses vara tidigt stadium; övriga stadier (FIGO-stadium II IV) klassas som avancerade stadier, som kräver mer omfattande primär kirurgi med målsättning att uppnå makroskopisk radikalitet. Pri- sammanfattat Primärbehandling av epitelial ovarialcancer är radikal kirurgi följd av adjuvant kemoterapi med karboplatin och paklitaxel. Behandlingsplanering vid multidisciplinär konferens och centralisering till tumörkirurgiska centra ger bättre kvalitet på kirurgi och bättre överlevnad. Bevacizumab ges i primärbehandlingen som tillägg vid icke-operabel avancerad epitelial ovarialcancer. Underhållsbehandling med PARP-hämmaren olaparib rekommenderas till patienter som svarat på platinainnehållande kemoterapi för sent återfall av BRCA-muterad höggradig serös epitelial ovarialcancer. Patienter med platinaresistent recidiv bör få tillägg med bevacizumab till kemoterapi. Alla patienter med epitelial ovarialcancer bör, oavsett familjehistoria, erbjudas genetiskt test. läkartidningen nr XX 2015 volym 112 1

TABELL I. Förenklad FIGO-stadieindelning för ovarial-, tubar- och primär peritonealcancer (2013) (FIGO = International Federation of Gynecology and Obstetrics). Stadium Tumörutbredning Stadium I Tumören är begränsad till ovarium/ovarier eller tuba/tubor IA Ena ovariet eller tuban IB Båda ovarierna eller tuborna IC IA/IB + kapselruptur pre- eller peroperativt, maligna celler i bukvätska Stadium II Tumören engagerar ovarier, tubor eller primär peritonealcancer med utbredning i bäckenet IIA Utbredning till uterus och/eller tubor och/eller ovarier IIB Utbredning till andra pelvina vävnader Stadium III Tumören engagerar ovarier, tubor eller primär peritonealcancer med spridning utanför bäckenet och/eller metastasering till retroperitoneala lymfkörtlar IIIA1 Enbart verifierade retroperitoneala lymfkörtelmetastaser IIIA2 Mikroskopiska peritoneala tumörer i buken IIIB Metastaser 2 cm i största omfång i buken IIIC Metastaser >2 cm i största omfång i buken Stadium IV Fjärrmetastaser exkluderande peritonealmetastaser IVA Pleuravätska med cytologiskt verifierade maligna celler IVB Parenkymmetastaser och/eller metastaser till organ utanför bukhålan Medikamentell behandling Standard: alkylerare Cyklofosfamid+ cisplatin vs cyklofosfamid+ adriamycin+ cisplatin eller karboplatin Cisplatin+ paklitaxel Studier: GOG#111 [31] OV10 [32] Målriktad terapi-eran Karboplatin+ paklitaxel GOG#158 [33] OVAR-3 [34] 1975 1990 2000 2010 Fertilitetsbevarande kirurgi Cirka 8 procent av epitelial ovarialcancer i FIGO-stadium I diagnostiseras hos kvinnor <40 år. Frågan om fertilitetsbevarande kirurgi är därför viktig. De viktiga frågeställningarna kring prognos avseende cancersjukdomen, risken för återfall vid icke-radikal kirurgi och onkologisk behandling samt graviditetsmöjligheter bör diskuteras ingående med kvinnan och hennes familj. Fertilitetsbevarande kirurgi bör begränsas till kvinnor med mycket starka önskemål om bevarad fertilitet och med epitelial ovarialcancer i tidigt stadium med»gynnsam«histologi. Kirurgin utförs på samma sätt som den radikala kirurgin, dvs som ett konventionellt kirurgiskt stadieindelningsingrepp, frånsett att uterus och minst den ena äggstocken lämnas kvar. Lymfkörtelutrymning utförs i dessa fall även när det finns maligna celler i buksköljvätskan eller om ovarialcystan med cancern har brustit eller brister under ingreppet. Det har inte publicerats några prospektiva studier angående fertilitetsbevarande kirurgi vid epitelial ovarialcancer i tidigt stadium med»gynnsam«histologi. Rekommendation om fertilitetsbevarande kirurgi baseras på en systematisk översikt och retrospektiva studier [25, 26]. Det vetenskapliga underla- Preplatinaeran Platinaeran Taxaneran Angiogeneshämmare PARPhämmare Karboplatin+ paklitaxel+ bevacizumab ICON 7 [59] GOG218 [60] Figur 2. Första linjens medikamentella behandling vid avancerad ovarialcancer i ett historiskt perspektiv. mär kirurgi i tidigt stadium har till syfte att uppnå makroskopisk radikalitet och att fastställa eventuell spridning. Radikal kirurgi omfattar bilateral salpingooforektomi, total hysterektomi, omentektomi, appendektomi och multipla provexcisioner från peritoneum i hela bukhålan inklusive diafragmakupolerna. Dessutom tas buksköljvätska för cytologisk analys vid operationsstart för att detektera förekomst av cancerceller. Spridning till de pelvina och paraaortala lymfkörtlarna förekommer i upp till 10 25 procent i»till synes tidigt stadium«, varför lymfkörtelutrymning görs för att fastställa att det de facto rör sig om tidigt stadium. Mikroskopisk spridning i lymfkörtlarna innebär uppgradering till stadium III (Tabell I). Vid vissa histologiska typer är risken för spridning till lymfkörtlarna så liten i tidigt stadium att lymfkörtelutrymning inte behövs. Många gånger är diagnosen ovarialcancer ett överraskningsfynd vid operation av en till synes lokaliserad och benign ovarialcysta/-förändring. När diagnosen epitelial ovarialcancer verifierats histologiskt görs vanligen radikal kirurgi och stadieindelning vid en andra operation på ett gynekologiskt tumörkirurgiskt centrum. Vid de avancerade stadierna är det främsta syftet att avlägsna all synlig tumörvävnad. Inför operation utreds patienten därför extensivt med bilddiagnostik för att optimalt planera avancerad kirurgi med olika kirurgspecialiteter eventuellt inkopplade. De bilddiagnostiska metoder som används i dag ger god information om större tumörförändringar. Små tumörförändringar på några millimeter syns dock inte på konventionell datortomografi, magnetresonanstomografi (MRT) eller ultraljud, vilket gör det svårt att preoperativt avgöra huruvida ultraradikal kirurgi är möjlig. En kvalificerad värdering görs preoperativt för att skatta kvinnans medicinska status (allmäntillstånd, samsjuklighet etc) och tumörutbredningen för bedömning av om hon klarar extensiv bukkirurgi med dess ganska ofta komplexa postoperativa vårdförlopp. Kirurgin och dess omfattning inklusive konsekvenser och risker bör diskuteras noggrant med patienten och hennes anhöriga inför operation. För att uppnå makroskopisk radikalitet vid avancerad sjukdom kan tarmresektion, splenektomi, omfattande peritonealresektion, kolecystektomi och borttagande av förstorade lymfkörtlar samt resektion av diafragma och eventuellt pleura behöva utföras, i undantagsfall även pankreas- eller leverresektion. Vid dessa ingrepp behövs hög kirurgisk kompetens med många års erfarenhet av gynekologisk tumörkirurgi i kombination och samarbete med andra kirurgiska specialiteter. Det postoperativa förloppet är ofta komplicerat med en rapporterad peri- och postoperativ mortalitet på 0,3 5,7 procent och morbiditet på 3,7 59 procent [23, 24], varför högkompetent anestesi- och intensivvård och postoperativ vård behövs. 2 läkartidningen nr XX 2015 volym 112

get är sålunda begränsat, och rekommendationen måste göras individuellt och med försiktighet. Kirurgi vid recidiv Långtidsprognosen för patienter med recidiv av epitelial ovarialcancer är generellt dålig, men utsikterna på kort och medellång sikt har förbättrats avsevärt. Behandling av recidiv sker i huvudsak med kemoterapi. Kirurgi vid recidiv av sjukdomen har ett palliativt syfte för att lindra eller förebygga symtom och i bästa fall förlänga överlevnaden. Det finns begränsat vetenskapligt underlag från retrospektiva studier för att överlevnaden förlängs om man vid ett recidiv kan göra sekundär kirurgi med makroskopisk radikalitet [27]. Studier har visat att sekundär kirurgi kan ge effekt på överlevnaden om det gått >6 månader efter avslutad primärbehandling med kemoterapi [28, 29]. Kvinnor med tumörprogress under pågående kemoterapi eller inom 6 månader efter avslutad kemoterapi har mycket sämre prognos. Det finns ingen påvisad vinst av att göra fler försök till kirurgisk tumörreduktion hos dessa kvinnor om primäroperationen har utförts av erfaren gynekologisk tumörkirurg [30]. Recidiv av epitelial ovarialcancer ger ofta symtom på tarmobstruktion, och avlastande enterostomi, enteroanastomos eller perkutan gastrostomi i palliativt syfte bör då övervägas. Studier av kirurgi vid recidiv behövs för att fastställa vad som är bäst, och flera randomiserade studier pågår [31, 32]. MEDICINSK ONKOLOGISK BEHANDLING Kemoterapi Med undantag för lokaliserad epitelial ovarialcancer i tidigt stadium med»gynnsam«histologi och låg risk för recidiv samt god prognos, vid vilken standardbehandlingen är kirurgi efterföljd av observation, är kemoterapi grundstenen i primär- och recidivbehandling av epitelial ovarialcancer. Platinabaserad kemoterapi med karboplatin och paklitaxel intravenöst är standardkombinationen vid avancerad epitelial ovarialcancer (Figur 2) [33-36]. Studierna har inkluderat alla histologiska undergrupper, men fall av höggradig serös epitelial ovarialcancer har dominerat. Även om känsligheten för kemoterapi skiljer sig mellan höggradig serös och övriga fyra undergrupper (låggradig serös, endometrioid, klarcellig och mucinös) rekommenderas därför, än så länge, samma behandling. I första hand bör dessa patienter erbjudas behandling inom riktade studier. Vid avancerad sjukdom ges 6 cykler med karboplatin och paklitaxel. Med denna behandlingsstrategi är progressionsfri medianöverlevnad ca 20 månader och total medianöverlevnad nära 5 år. Flera studier har de senaste 15 åren utförts för att utvärdera andra platinakombinationer i dubbletter, tripletter och som sekventiell behandling men utan påvisad bättre effekt än kombinationen karboplatin och paklitaxel [37-44]. Doseskalering av kemoterapi (högdosbehandling) har inte varit framgångsrik [45].»Platinabaserad kemoterapi med karboplatin och paklitaxel intravenöst är standardkombinationen vid avancerad epitelial ovarialcancer «Neoadjuvant kemoterapi I selekterade fall vid avancerad sjukdom kan kemoterapi ges före kirurgi, s k neoadjuvant kemoterapi. Vilken roll neoadjuvant kemoterapi har vid avancerad epitelial ovarialcancer debatteras. Två randomiserade studier som jämfört neoadjuvant kemoterapi med primär kirurgi vid stadium III IV har inte påvisat någon skillnad i överlevnad; däremot var allvarlig postoperativ morbiditet respektive mortalitet lägre vid neoadjuvant kemoterapi än vid primär kirurgi [46, 47]. Studierna har dock kritiserats på grund av metodologiska brister, framför allt avseende den kirurgiska skickligheten. I gruppen som genomgick primärkirurgi uppnåddes makroskopisk radikalitet hos i genomsnitt <20 procent. Vid större centra med erfarna tumörkirurger bör, enligt internationell konsensus, andelen som opereras till makroskopisk radikalitet vid primärkirurgi vara minst 50 procent. Det måste samtidig påpekas att nyttan av ultraradikal kirurgi jämfört med»standardkirurgi«inte har studerats inom randomiserade studier, varför resultaten av studierna av neoadjuvant kemoterapi är svåra att tolka och generalisera. I Sverige rekommenderas i dag neoadjuvant kemoterapi vid icke-operabel sjukdom i stadium IIIC IV [16]. Vid god tumörrespons utförs fördröjd primär kirurgi, följd av ytterligare 3 kurer kemoterapi. Syftet med fördröjd primärkirurgi är att uppnå makroskopisk tumörfrihet. Skörhet på grund av ålder, samsjuklighet och allmäntillstånd kan omöjliggöra ett radikalt kirurgiskt ingrepp, och i dessa fall förordas palliativ kemoterapi. Platinafritt intervall och kemoterapi vid recidiv Behandlingsvalet vid recidiv av epitelial ovarialcancer baseras på längden av det behandlingsfria intervallet efter senaste givna platinabaserad kemoterapi fram till recidiv. Ju längre intervall, desto större sannolikhet för att tumören återigen svarar på samma behandling [48]. Platinabaserad kombinationsbehandling ges vid recidiv med behandlingsfritt intervall >6 månader. Karboplatin kan kombineras med paklitaxel [49], gemcitabin [50] eller pegylerat liposomalt doxorubicin [51] med hänsyn till besvär och samsjuklighet. Ett nytt alternativ vid behandlingsfritt intervall >6 månader är kombinationen pegylerat liposomalt doxorubicin och trabektidin [52]. Hos i princip alla patienter med recidiv av epitelial ovarialcancer utvecklas med tiden platinaresistent sjukdom, men i denna situation är sjukdomen påtagligt heterogen vad gäller både kliniskt förlopp och molekylära karakteristika. Vanligen ges då monoterapi med främst pegylerat liposomalt doxorubicin eller veckovis behandling med paklitaxel. Randomiserade studier rapporterar i denna grupp snarlik progressionsfri medianöverlevnad på 3 4 månader och total medianöverlevnad på omkring 12 månader oavsett behandlingsalternativ [53]. Dostät kemoterapi med veckovis paklitaxel Paklitaxel utövar sin maximala celldödande effekt på celler i aktiv celldelning och orsakar cellcykelarrest vid G2/ M- kontrollen. Motivet bakom att ge paklitaxel varje vecka är att utnyttja andra antitumorala mekanismer, t ex antiangiogenes och induktion av apoptos [54, 55]. Flera randomiserade studier har utvärderat dostät paklitaxelbehandling veckovis tillsammans med karboplatin i primärbehandling [56-58]. Resultaten varierar från signifikant förbättrad progressionsfri medianöverlevnad [56] till ingen skillnad [57], möjligen på grund av att olika doser paklitaxel har använts i studierna. I väntan på resultatet av den pågående brittiska 3-armade studien [58] ingår veckovis paklitaxel med karboplatin var 3:e vecka i behandlingsarsenalen vid primärbehandling av epitelial ovarialcancer [16]. Intraperitoneal kemoterapi Genom att ge kemoterapi direkt i bukhålan, intraperitonealt, kan den peritoneala läkemedelsexponeringen ökas många gånger. Adekvat koncentration i cirkulationen bibehålls genom absorption via lymfkärl och sårytor efter peritonektomi. läkartidningen nr XX 2015 volym 112 3

»En helt ny behandlingsstrategi är att kombinera angiogeneshämmare med PARP-hämmare utan kemoterapi.«intraperitoneal behandling förlänger såväl progressionsfri me dianöverlevnad som total medianöverlevnad hos patienter med stadium III med minimal resttumör i buken efter primär kirurgi [59]. Statens beredning för medicinsk och social utvärdering, SBU, framhåller i en kommentar att det fortfarande finns viss osäkerhet om metodens kliniska nytta [60]. En orsak är att inga direkta jämförelser har gjorts med dagens standardterapi, en annan den ökade risken för allvarliga biverkningar och en tredje orsak är osäkerheten om huruvida effekten beror på den intraperitoneala administreringen i sig eller inte. Ytterligare tre randomiserade studier pågår för att besvara denna frågeställning. Hypertermisk intraperitoneal kemoterapi har utvecklats av kirurger vid operation av icke-gynekologisk peritoneal karcinomatos, framför allt vid kolorektal cancer. Hypertermi ökar tumörers blodtillförsel och syresättning, vilket kan öka absorption och känslighet för kemoterapi. Vid hypertermisk intraperitoneal kemoterapi ges uppvärmda cytostatika peroperativt direkt in i bukhålan. De studier som publicerats har främst varit retrospektiva, men flera randomiserade studier pågår [61]. Det finns inga randomiserade studier av epitelial ovarialcancer som visar förbättrad progressionsfri eller total medianöverlevnad, varför hypertermisk intraperitoneal kemoterapi inte rekommenderas utanför studier vid epitelial ovarialcancer [62]. Målriktad terapi Ny kunskap om molekylära karakteristika i de olika histologiska undergrupperna av epitelial ovarialcancer har öppnat för nya läkemedel, riktade mot specifika målmolekyler. Angiogeneshämmare. Angiogenes, nybildning av blodkärl, är viktig för tillväxt och spridning av solida tumörer, särskilt epitelial ovarialcancer. Vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) utsöndras av tumörceller och spelar en viktig roll för angiogenesen. Bevacizumab, en monoklonal antikropp som binder till VEGF-A, har studerats mest vid epitelial ovarialcancer, vid såväl primär- som recidivbehandling. I en multinationell randomiserad studie visades att kvinnor med avancerad sjukdom som erhållit primärbehandling med tillägg av bevacizumab och därefter monoterapi i 12 månader, hade förlängd progressionsfri medianöverlevnad jämfört med kontrollgruppen [63]. I en högriskgrupp var skillnaden 4,1 månader och för total medianöverlevnad 4,8 månader [64]. I den amerikanska studien GOG218 resulterade motsvarande regim i förbättrad progressionsfri medianöverlevnad men ingen skillnad i total medianöverlevnad [65]. Bevacizumab har godkänts för primärbehandling med karboplatin och paklitaxel följd av underhållsbehandling i 15 månader för patienter med epitelial ovarialcancer i stadium III IV med resttumör efter kirurgi eller inoperabel tumör. Vid recidiv har tillägg av bevacizumab till kemoterapi utvärderats i två studier och visat förbättrad progressionsfri men inte total medianöverlevnad [66, 67]. I båda studierna förekom hög andel oplanerade byten till bevacizumab, vilket försvårar tolkningen av data avseende total medianöverlevnad. Resultaten av dessa fyra studier har inneburit ett genombrott för målriktad terapi och angiogeneshämning vid epitelial ovarialcancer. Risken för de välkända biverkningarna hypertoni, blödning, tromboembolism och gastrointestinala perforationer och fistlar måste beaktas. I flera randomiserade studier rapporteras positiva resultat av angiogeneshämmare riktade mot andra målmolekyler [68-70]. Positiva resultat rapporteras vid behandling med trebananib riktad mot angiopoetin 1 och 2 i kombination med veckovis paklitaxelbehandling vid recidiv [71]. PARP-hämmare. Enkelsträngsbrott på DNA sker ständigt i normala celler, och PARP (poly-[adp-ribos]polymeras) upptäcker och reparerar dessa med»base excision repair«. Om PARP hämmas kan skador som inte repareras omvandlas till dubbelsträngsbrott. Dubbelsträngsbrott repareras huvudsakligen via homolog rekombination (HR). Mutationer i BRCA-generna resulterar i defekt DNA-reparation med homolog rekombination (HRD). Kliniska studier med PARP-hämmare har visat exceptionellt goda resultat vid behandling av patienter med ärftliga BRCA-mutationer. Normala celler med intakt DNA-reparation påverkas inte. PARP-hämmaren olaparib är nyligen godkänd som underhållsbehandling till patienter som svarat på platinainnehållande kemoterapi för sent återfall av BRCA-muterad höggradig serös ovarial-, tubar- eller primär peritonealcancer. Godkännandet baseras på resultaten av en randomiserad fas 2-studie med 265 patienter som svarat på platinabaserad recidivbehandling och därefter erhållit olaparib, eller placebo, som underhållsbehandling [72]. I studien hade 51 procent av patienterna BRCA-mutation. Den bästa effekten av olaparib observerades hos patienter med ärftlig BRCA-mutation, och risken för tumörprogress minskade med 82 procent [73]. Data för analys av total medianöverlevnad är ännu inte klara. Effekt observerades även i gruppen med vildtyps-brca. Resultaten är ett genombrott för individualiserad behandling vid epitelial ovarialcancer. Ytterligare studier krävs för att utvärdera om indikationen kan utvidgas till alla tumörer med HRD. Andra PARP-hämmare som utvärderas i randomiserade studier vid såväl primär- som recidivbehandling av epitelial ovarialcancer är niraparib, veliparib och rucaparib. Andra målriktade behandlingar. En helt ny behandlingsstrategi vid höggradig serös ovarial-, tubar- eller primär peritonealcancer är att kombinera angiogeneshämmare med PARP-hämmare utan kemoterapi. Lovande resultat har rapporterats vid platinakänsligt recidiv [74]. Övriga undergrupper av epitelial ovarialcancer, med mutationer i andra gener än p53 och BRCA, svarar sämre på kemoterapi. Utveckling av målriktade läkemedel för dessa tumörer är av speciellt stort intresse, och flera studier pågår [53, 75, 76]. Vid epitelial ovarialcancer är immunterapi (t ex PD-L1-hämmare) en annan spännande behandlingsstrategi under stark utveckling [77]. n Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Pernilla Dahm Kähler har erhållit arvode för föreläsning från Roche, Merck AB och Astellas Pharma. Bengt Tholander är huvudprövare/prövare i studier från Roche, Glaxo, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, MSD, Amgen och Array BioPharma. Elisabeth Åvall Lundqvist har erhållit arvode för konsultuppdrag och föreläsning från Roche, Boehringer Ingelheim, MSD och AstraZeneca. 4 läkartidningen nr XX 2015 volym 112

REFERENSER 1. Prat J; FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. Int J Gynaecol Obstet. 2014;124(1):1-5. 2. Griffiths CT. Surgical resection of tumor bulk in the primary treatment of ovarian carcinoma. Natl Cancer Inst Monogr. 1975;42:101-4. 3. Chen SS, Bochner R. Assessment of morbidity and mortality in primary cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma. Gynecol Oncol. 1985;20(2):190-5. 4. Donato D, Angelides A, Irani H, et al. Infectious complications after gastrointestinal surgery in patients with ovarian carcinoma and malignant ascites. Gynecol Oncol. 1992;44(1):40-7. 5. Guidozzi F, Ball JH. Extensive primary cytoreductive surgery for advanced epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 1994;53(3):326-30. 6. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis. J Clin Oncol. 2002;20(5):1248-59. 7. Chi DS, Eisenhauer EL, Lang J, et al. What is the optimal goal of primary cytoreductive surgery for bulky stage IIIC epithelial ovarian carcinoma (EOC)? Gynecol Oncol. 2006;103(2):559-64. 8. Chi DS, Eisenhauer EL, Zivanovic O, et al. Improved progression-free and overall survival in advanced ovarian cancer as a result of a change in surgical paradigm. Gynecol Oncol. 2009;114(1):26-31. 9. du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E, et al. Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and the Groupe d Investigateurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de l Ovaire (GINECO). Cancer. 2009;115(6):1234-44. 10. Eisenhauer EL, Abu-Rustum NR, Sonoda Y, et al. The effect of maximal surgical cytoreduction on sensitivity to platinum-taxane chemotherapy and subsequent survival in patients with advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2008;108(2):276-81. 11. Sehouli J, Savvatis K, Braicu EI, et al. Primary versus interval debulking surgery in advanced ovarian cancer: results from a systematic single-center analysis. Int J Gynecol Cancer. 2010;20(8):1331-40. 12. Wimberger P, Wehling M, Lehmann N, et al. Influence of residual tumor on outcome in ovarian cancer patients with FIGO stage IV disease: an exploratory analysis of the AGO-OVAR. Ann Surg Oncol. 2010;17(6):1642-8. 13. Ang C, Chan KKL, Bryant A, et al. Ultra-radical (extensive) surgery versus standard surgery for the primary cytoreduction of advanced epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(4):CD007697. 14. Elattar A, Bryant A, Winter-Roach BA, et al. Optimal primary surgical treatment for advanced epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(8):CD007565. 15. Chang SJ, Hodeib M, Chang J, et al. Survival impact of complete cytoreduction to no gross residual disease for advanced-stage ovarian cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol. 2013;130(3):493-8. 16. Regionala cancercentrum i samverkan. Äggstockscancer. Nationellt vårdprogram. juni 2015. http://www.cancercentrum.se/sv/ Vardprogram/Aggstockscancer/ 17. Paulsen T, Kjærheim K, Kærn J, et al. Improved short-term survival for advanced ovarian, tubal and peritoneal cancer patients operated at teaching hospitals. Int J Gynecol Cancer. 2006;16(Suppl 1):11-7. 18. Bristow RE, Berek JS. Surgery for ovarian cancer: how to improve survival. Lancet. 2006;367(9522):1558-60. 19. Vernooij F, Heintz AP, Witteveen PO, et al. Specialized care and survival of ovarian cancer patients in The Netherlands: nationwide cohort study. 2008;100(6):399-406. 20. Vernooij F, Heintz AP, Coebergh JW, et al. Specialized and high-volume care leads to better outcomes of ovarian cancer treatment in the Netherlands. Gynecol Oncol. 2009;112(3):455-61. 21. Fagö-Olsen CL, Høgdall C, Kehlet H, et al. Centralized treatment of advanced stages of ovarian cancer improves survival: a nationwide Danish survey. Acta Obstet Gynecol Scand. 2011;90(3):273-9. 22. Harter P, Muallem ZM, Buhrmann C, et al. Impact of structured quality management program on surgical outcome in primary advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2011:121(3):615-9. 23. Pathiraja PN, Garruto-Campanile R, Tozzi R. Diaphragmatic peritonectomy versus full thickness diaphragmatic resection and pleurectomy during cytoreduction in patients with ovarian cancer. Int J Surg Oncol. 2013;2013:876150. 24. Chéreau E, Ballester M, Lesieur B, et al. Complications of radical surgery for advanced ovarian cancer [artikel på franska]. Gynecol Obstet Fertil. 2011;39(1):21-7. 25. du Bois A, Heitz F, Harter P. Fertility-sparing surgery in ovarian cancer: a systematic review. Onkologie. 2013;36(7-8):436-43. 26. Kajiyama H, Shibata K, Mizuno M, et al. Long-term survival of young women receiving fertility sparing surgery for ovarian cancer in comparison with those undergoing radical surgery. Br J Cancer. 2011;105(9):1288-94. 27. Al Rawahi T, Lopes AD, Bristow RE, et al. Surgical cytoreduction for recurrent epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(2):CD008765. 28. Bristow RE, Chi DS. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy and interval surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol. 2006;103(3):1070-6. 29. Salani R, Santillan A, Zahurak ML, et al. Secondary cytoreductive surgery for localized, recurrent epithelial ovarian cancer: analysis of prognostic factors and survival outcome. Cancer. 2007;109(4):685-91. 30. Tebes SJ, Sayer RA, Palmer JM, et al. Cytoreductive surgery for patients with recurrent epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol. 2007;106(3):482-7. 31. AGO Study Group. Study comparing tumor debulking surgery versus chemotherapy alone in recurrent platinum-sensitive ovarian cancer (DESKTOP III). https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01166737 32. van de Laar R, Zusterzeel PL, Van Gorp T, et al. Cytoreductive surgery followed by chemotherapy versus chemotherapy alone for recurrent platinum-sensitive epithelial ovarian cancer (SOCceR trial): a multicenter randomised controlled study. BMC Cancer. 2014;14:22. 33. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med. 1996;334(1):1-6. 34. Piccart MJ, Bertelsen K, James K, et al. Randomized intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results. 2000;92(9):699-708. 35. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 2003;21(17):3194-200. 36. Du Bois A, Lück HJ, Meier W, et al; Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group. A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer. 2003;95(17):1320-9. 37. Kristensen GB, Vergote I, Stuart G, et al. First-line treatment of ovarian cancer FIGO stages IIB-IV with paclitaxel/epirubicin/carboplatin versus paclitaxel/carboplatin. Int J Gynecol Cancer. 2003;13(Suppl 2):172-7. 38. Vasey PA, Jayson GC, Gordon A, et al. Phase III randomized trial of docetaxel-carboplatin versus paclitaxel-carboplatin as first-line chemotherapy for ovarian carcinoma. 2004;96(22):1682-91. 39. Du Bois A, Weber B, Rochon J, et al. Addition of epirubicin as a third drug to carboplatin-paclitaxel in first-line treatment of advanced ovarian cancer: a prospectively randomized gynecologic cancer intergroup trial by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologishe Onkologie Ovarian Cancer Study Group and the Groupe d Investigateurs Nationaux pour l Etude des Cancers Ovariens. J Clin Oncol. 2006;24(7):1127-35. 40. Pfisterer J, Weber B, Reuss A, et al. Randomized phase III trial of topotecan following carboplatin and paclitaxel in first-line treatment of advanced ovarian cancer: a gynecologic cancer intergroup trial of the AGO-OVAR and GINECO. J Natl Clin Inst. 2006;98(15):1036-45. 41. Bookman MA, Brady MF, McGuire WP, et al. Evaluation of new platinum-based treatment regimens in advanced-stage ovarian cancer: a phase III trial of the gynecologic cancer intergroup. J Clin Oncol. 2009;27(9):1419-25. 42. Du Bois A, Herrstedt J, Hardy- Bessard AC, et al. Phase III trial of carboplatin plus paclitaxel with or without gemcitabine in first-line treatment of epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol. 2010;28(27):4162-9. 43. Hoskins P, Vergote I, Cervantes A, et al. Advanced ovarian cancer: phase III randomized study of sequential cisplatin-topotecan and carboplatin-paclitaxel vs carboplatin-paclitaxel. 2010;102(20):1547-56. 44. Pignata S, Scambia G, Ferrandina G, et al. Carboplatin plus paclitaxel versus carboplatin plus pegylated liposomal doxorubicin as first-line treatment for patients with ovarian cancer: the MITO-2. randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2011;29(27):3628-35. 45. Ledermann JA. Lessons learned from a decade of clinical trials of high-dose chemotherapy in ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2008;18(Suppl 1):53-8. 46. Vergote I, Trope CG, Amant F, et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med. 2010;363(10):943-53. 47. Kehoe S, Hook J, Nankivell M, et al. Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHOR- US): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2015;386(9990):249-57. 48. Friedlander M, Trimble E, Tinker A, et al. Clinical trials in recurrent ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2011;21(4):771-5. 49. Parmar M, Ledermann J, Colombo N, et al. Paclitaxel plus platinumbased chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO- OVAR-2.2 trial. Lancet. 2003;361(9375):2099-106. 50. Pfisterer J, Plante M, Vergote I, et al. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC-CTG, and the EORTC GCG. J Clin Oncol. 2006;24(29):4699-707. 51. Pujade-Lauraine E, Wagner U, Åvall-Lundqvist E, et al. Pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin compared with paclitaxel and carboplatin for patients with platinum-sensitive ovarian cancer in late relapse. J Clin Oncol. 2010;28(20):3323-9. 52. Monk BJ, Herzog TJ, Kaye SB, et al. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin (PLD) versus PLD in recurrent ovarian cancer: overall survival analysis. Eur J Cancer. 2012;48(15):2361-8. 53. Luvero D, Milani A, Ledermann JA. Treatment options in recur- läkartidningen nr XX 2015 volym 112 5

rent ovarian cancer: latest evidence and clinical potential. Ther Adv Med Oncol. 2014;6(5):229-39. 54. Milross CG, Mason KA, Hunter NR, et al. Relationship of mitotic arrest and apoptosis to antitumor effect of paclitaxel. J Natl Cancer Inst. 1996;88(18):1308-14. 55. Belotti D, Vergani V, Drudis T, et al. The microtubule-affecting drug paclitaxel has antiangiogenic activity. Clin Cancer Res. 1996;2(11):1843-9. 56. Katsumata N, Yasuda M, Isonishi S, et al. Long-term results of dose-dense paclitaxel and carboplatin versus conventional paclitaxel and carboplatin for treatment of advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer (JGOG 3016): a randomised, controlled, open-label trial. Lancet Oncol. 2013;14(10):1020-6. 57. Pignata S, Scambia G, Katsaros D, et al. Carboplatin plus paclitaxel once a week versus every 3 weeks in patients with advanced ovarian cancer (MITO-7): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(4):396-405. 58. Chan J, Brady M, Penson R, et al. Every 3 weeks vs. dose dense weekly paclitaxel combined with carboplatin +/ bevacizumab in advanced epithelial ovarian, peritoneal or fallopian tube cancer [presentation]. 18th ESGO (European Society of Gynecologic Oncology) meeting, Liverpool, 19 22 okt 2013. Int J Gynecol Cancer. 2013;23(8 Suppl 1). 59. Jaaback K, Johnson N, Lawrie TA. Intraperitoneal chemotherapy for the initial management of primary epithelial ovarian cancer. Coch rane Database Syst Rev. 2011;(11):CD005340. 60. Statens beredning för medicinsk utvärdering. SBU kommenterar. Cytostatika i bukhålan (intraperitonealt) vid äggstockscancer (ovarialcancer). 28 aug 2012. http://www.sbu.se/sv/publicerat/kommentar/cytostatika-i-bukhalan-intraperitonealt-vid-aggstockscancer-ovarialcancer/ 61. Bakrin N, Classe JM, Pomel C, et al. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in ovarian cancer. J Visc Surg. 2014;151(5):347-53. 62. Chiva LM, Gonzalez-Martin A. A critical appraisal of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in the treatment of advanced and recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2015;136(1):130-5. 63. Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med. 2011;365(26):2484-96. 64. Oza AM, Perren TJ, Swart AM, et al. ICON7: Final overall survival results in the GCIG phase III randomized trial of bevacizumab in women with newly diagnosed ovarian cancer [presentation]. European Cancer Congress, Amsterdam, 27 sep 1 okt 2013. 65. Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al. Gynecologic Oncology Group. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med. 2011;365(26):2473-83. 66. Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol. 2012;30(17):2039-45. 67. Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, et al. Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: the AURELIA open-label randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2014;32(13):1302-8. 68. Ledermann J, Perren T, Raja F, et al; ICON6 Collaborators. Randomised double-blind phase III trial of cediranib (AZD 2171) in relapsed platinum sensitive ovarian cancer: results of the ICON6 trial [abstract]. European Cancer Congress, Amsterdam, 27 sep 1 okt 2013. Eur J Cancer. 2013;49(Suppl 3):LBA10. 69. du Bois A, Floquet A, Kim JW, et al. Incorporation of pazopanib in maintenance therapy of ovarian cancer. J Clin Oncol. 2014;32(30):3374-82. 70. du Bois A, Kristensen G, Ray-Coquard I, et al. AGO-OVAR12: a randomized placebo-controlled GCIG/ENGOT-intergroup phase III trial of standard frontline chemotherapy +/ nintedanib for advanced ovarian cancer [presentation]. 18th ESGO (European Society of Gynecologic Oncology) meeting, Liverpool, 19 22 okt 2013. Int J Gynecol Cancer. 2013;23(8 Suppl 1):LBA1. 71. Monk BJ, Poveda A, Vergote I, et al. Anti-angiopoietin therapy with trebananib for recurrent ovarian cancer (TRINOVA-1): a randomised, multicentre, doubleblind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(8):799-808. 72. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med. 2012;366(15):1382-92. 73. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15(8):852-61. 74. Liu JF, Barry WT, Birrer M, et al. Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2014;15(11):1207-14. 75. Coward JI, Middleton K, Murphy F. New perspectives on targeted therapy in ovarian cancer. Int J Womens Health. 2015;7:189-203. 76. Mabushi S, Kuroda H, Takahashi R, et al. The PI3K/AKT/mTOR pathway as a therapeutic target in ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2015;137(1):173-9. 77. Schwab CL, English DP, Roque DM, et al. Past, present and future targets for immunotherapy in ovarian cancer. Immunotherapy 2014;6:1279-93. summary Epithelial ovarian cancer (EOC) is the most lethal gynecologic malignancy in developed countries. Several promising steps toward individualized therapy have been taken recently due to increased knowledge of molecular biology. Multidisciplinary conferences for treatment planning and the centralization to tertiary surgical centers improve quality of surgery and survival. The primary treatment of EOC is radical surgery followed by adjuvant chemotherapy with carboplatin and paclitaxel. Bevacizumab added to the chemotherapy and used as maintenance treatment is standard in the primary treatment of patients with residual tumor or inoperable patients. The PARP inhibitor olaparib is recommended as maintenance treatment of women with platinum sensitive relapsed BRCA mutated high-grade serous EOC who have responded to platinum-based chemotherapy. BRCA testing should be offered to women with EOC. In platinumresistant recurrence addition of bevacizumab to chemotherapy should be considered. 6 läkartidningen nr XX 2015 volym 112