Genetik II Jessica Abbott
Nukleosid Sockergrupp + kvävebas Kvävebaser: Puriner (adenin, guanin) Pyrimidiner (cytosin, thymin i DNA, uracil i RNA)
Basparning A=T G C
Packning av DNA i eukaryot cellkärna Nukleosom Histoner Solenoid Domän Heterokromatin och eukromatin Kromosom, kromatid
Replikation Origin of replication Initieringsprotein Helikas Topoisomeras SSB Primas RNA-primer
Transkription 1. RNA-polymeras Promotor 2. Initiering 3. Elongering 4. Terminering
Translation
Cellcykeln INTERFAS G1 förberedelser inför S-fas S-fas DNA-syntes G2 förberedelser inför mitos G0
M-fas Mitos Profas Metafas Anafas Telofas Cytokines
Meios DNA replikation Meios I Delas homologerna från varandra Meios II Delas systerkromatiderna från varandra
Meios contra Mitos Föregås av DNA replikation 2n, 4c Meios Könsceller Kromosomer parvis Rekombination Resultat: 4 haploida celler Mitos Kromosomer självständigt Resultat: 2 diploida celler
Allel och lokus Allel = variant av samma gen Lokus = platsen på kromosomen där informationen för en viss gen lagras MHC, många varianter Örsnibb, två varianter
Heterozygositet och homozygositet Homozygot = två kopior av samma allel (Homo = lika) eller Heterozygot = två olika alleler (Hetero = olika)
Fenotyp Genotyp = den genetiska koden Fenotyp = den fysiska skepnaden Genotyp Utveckling och miljöpåverkan Fenotyp
Fenotyp Alltid ett resultat av gener i samspel med miljön! Samma genotyp Bra förhållanden Dåliga förhållanden
Mutationer Mutationsfrekvens Mutationsvarians Mutational bias mutationer oftare skadliga än fördelaktiga Evolution av mutationsfrekvens Fitness landscape
Selektion Fixering av fördelaktiga alleler Mutationselection balance
Genetisk drift Viktig: i små populationer för sällsynta alleler för neutrala alleler Flaskhalsar Flaskhals
Effekten av en mutation? En bit saknas Felaktig veckning Aktiviteten försämras
Punktmutation Mutationer
Mutationer Punktmutation: sickle cell anemi
Frameshift Mutationer
Mutationer Frameshift: Huntingtons sjukdom
Mutationer Invertering Duplicering
Mutationer Invertering: In(3R)Payne mel sub
Duplicering Mutationer
Rekombination Leder till snabbare evolution
Rekombination Utnyttjar den stående genetiska variansen
Dominans När heterozygoten har samma fenotyp som ena homozygot
Gröna ögon då? Dominans
Dominans Egentligen flera olika faktorer
Dominanta markörer Ögonfärg kan användas som en dominant markör hos bananflugor X
Dominanta markörer Ögonfärg kan användas som en dominant markör hos bananflugor
Egenskap Typer av genetisk variation 2 Dominant Ingen skillnad mellan heterozygot och dominant homozygot Additativ Heterozygot mittemellan Epistatisk Icke-linjär interaktion mellen flera loci 1 0 2 1 0 2 1 0 aa Aa AA Genotyp
Hur många loci? Ju fler loci desto närmare normalfördelning Polygenisk egenskap = många gener
Polygeniska egenskaper
Pleiotropi När samma gen har effekter på flera olika egenskaper Gen 1 Egenskap 1 1 to 1 mapping Egenskap 2 Gen 2 Egenskap 3 Pleiotropi Egenskap 4
Kvantitativ genetik Beskriver karaktärer vars uttryck är kvantitativt snarare än kvalitativt Använder statisktiska metoder för att dra slutsatser om genetisk variation Kvalitativ variation Kvantitativ variation
Mendeliansk vs. kvantitativ genetik Mendeliansk genetik: Få loci och få alleler, oftast kända Kvalitativa egenskaper (blå eller röd, ja eller nej) Dominans Kvantitativ genetik: Många loci och alleler, oftast okända Kvantitativa egenskaper (storlek, längd) Additativ genetisk varians
Kvantitativ genetik Man kan dela upp den fenotypiska och genetiska variation i olika källor Fenotyp = gener + miljö V P = V G + V E Miljöbetingad varians V P = V A + V D + V I +V E Fenotypisk varians Additativ genetisk varians Dominans varians Epistatisk varians
Heritabilitet Mått på hur mycket av variansen i en egenskap styrs av generna
Heritabilitet Mått på hur mycket av variansen i en egenskap styrs av generna Heritabilitet ( Narrow-sense heritability ) h 2 = V A V P Additative genetisk varians Fenotypisk variation = gener + miljön
Parent-offspring regression Heritabilitet
Stamtavlor Heritabilitet och andra parametrar kan estimeras från informationen in en stamtavla
Stamtavlor Genetisk släktskap halveras för varje generation 50% 50% 25%
Stamtavlor Helsyskon har i genomsnitt 50% av genomet gemensamt Kusiner 12,5% 50% 12,5%
Stamtavlor Kan även skilja ibland mellan effekten av könskromosomerna och autosomerna X-länkad recessiv allel Färglokus på X
Animal model Stora stamtavlor Många hopp mellan generationer Kan användas till att estimera genetiska parametrar i naturliga populationer
Länkade gener Loci på olika kromosomer ärvs helt oberoende av varandra Loci på samma kromosom ärvs tillsammans
Länkade gener Större sannolikhet för recombination mellan B och C än mellan A och B Map units = % rekombinerade gameter
Linkage mapping
QTL QTL = quantitative trait locus Använder markörer till att hitta relevanta loci Behövs många markörer
QTL QTLs för benskörhet
SNP SNP = single nucleotide polymorphism Kan användas som markörer Hittas genom sekvensering
Sekvensering Olika långa fragment Kort sekvens Färgmarkerade nukleotider
Sekvensering TGACCAAAATATGCGAT TTCGAAATCGCGTTGACCA TGACCAAAATAT AAATCGCGTTGACCAAAATA ATCGGTTCGAAATCGC Korta sekvenser ( contigs ) CGATATGGCCAG AATATGCGATATGGCCAG...ATCGGTTCGAAATCGCGTTGACCAAAATATGCGATATGGCCAG... Färdig sekvens
Genuttryck DNA transcriberas tilll mrna mrna translateras till protein Protein veckas och skickas vidare
Genuttryck Mutationer i kodande sekvenser = ändrad protein
Genuttryck Mutationer i kodande sekvenser = ändrad protein Mutationer i regleringssekvenser = produktion av högre eller lägre koncentration av samma protein
Egenskap Konc. protein Genuttryck Olika alleler kan resultera i olika uttrycksnivåer Svårt att mäta proteinnivåer direkt, så man kan mäta mrna istället 2 8 1 4 0 aa Aa AA Genotyp 0 aa Aa AA Genotyp
Bygg en chip med komplementär DNA Isolera mrna från prov och tillsätt markör mrna binder till DNA på chip Ju mer mrna desto mer markör Markörintensitet = indirekt mått på uttryck Microarray data
Fenotyp Alltid ett resultat av gener i samspel med miljön! Samma genotyp Bra förhållanden Dåliga förhållanden
Fenotyp G x E När samspelet mellan genotyp och miljö skiljer sig mellan genotyper Gen. 2 Gen. 1 Reaktionsnormer Miljöegenskap
Fenotyp G x E Genetisk variation, ingen miljöpåverkan: Miljöpåverkan, ingen genetisk variation: Skillnader i plasticitet: Rangordningsskifte: Miljöegenskap
Hur kan vi använda den här kunskapern? Kvantitativ genetik: Är en egenskap genetiskt betingad? Vad är den relativa betydelsen av interaktioner mellan gener, eller mellan gener och miljön? QTL analys: Hur många loci spelar in? Fysiska lokalisering på kromosomerna?
Hur kan vi använda den här Sekvensering: kunskapern? Vilka gener är möjliga kausala varianter? Genuttryck och experiment: Vad är det för mekanism som ger upphov till fenotypiska skillnader?
Astma Inflammatoriskt syndrom som påverkar luftvägarna Drabbar ca. 10% av populationen
Heritabilitet Land Ålder h 2 Danmark 12-41 0.73 Sverige 46-85 0.63 Sverige 7-9 0.69 Norge 18-25 0.75 Norge 18-35 0.71 Finland 28-80 0.34 Finland 16 0.79 Nederländerna 5 0.91 Nederländerna 25 0.75 England 4 0.68 Australien 18-88 0.68 USA 32 0.53 Italien 8-17 0.92
Heritabilitet P = 0.02
Miljöpåverkan Ökar risken Sänker risken
Ratio kvinnor:män Könsskillnader
QTL och SNP Ca. 25 kända loci Ju fler alleler desto större risk
Kausala varianter Oftast kopplad till inflammation och allergier Testande av mekanism hos människor och möss
G x E
Astmarisk G x S Olika varianter på TLSP-genen har könsspecifika effekter SNP rs1837253: SNP rs2289276: Män Kvinnor aa Aa AA Genotyp aa Aa AA Genotyp