Examensarbete. Effekt och biverkningar av adalimumab vid behandling av Ankyloserande spondylit

Examensarbete Effekt och biverkningar av adalimumab vid behandling av Ankyloserande spondylit Författare: Annie Petersson Handledare: Kristina Nilsson-Ekdahl Termin: VT19 Ämne: Farmaci Nivå: Grundnivå

Effekt och biverkningar av adalimumab vid behandling av Ankyloserande spondylit Annie Petersson Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp Linnéuniversitetet, Kalmar Handledare Kristina Nilsson-Ekdahl Professor Institutionen för Kemi och Biomedicin Linnéuniversitetet Kalmar SE-391 82 Kalmar Examinator Marlene Norrby Forskningsingenjör Institutionen för Kemi och Biokemi Linnéuniversitetet Kalmar SE-391 82 Kalmar Sammanfattning Ankyloserande spondylit (AS) är en kronisk inflammatorisk sjukdom som drabbar axialskelettet. Inflammationen som uppstår tros bero på ett överskott av tumörnekrosfaktor (TNF) i kroppen som gör att inflammation och smärta förekommer utan någon direkt anledning. Ungefär 0,5% av befolkningen har AS och det är mer vanligt att män drabbas. Även barn kan drabbas av AS. Adalimumab är en humaniserad monoklonal antikropp och hämmare av cytokinet TNF. Hämmas TNF minskar inflammationen och smärtan i kroppen och progressionen av AS begränsas. Adalimumab ges subkutant via injektion i dosen 40 mg varannan vecka. Syftet med detta litteraturarbete var att undersöka huruvida adalimumab är ett effektivt och säkert läkemedel att använda vid behandling av AS. Artiklarna som undersökts i detta arbete hittades via sökningar i databasen Pubmed och då användes sökorden ankylosing spondylitis adalimumab och ankylosing spondylitis adalimumab safety. Utav resultaten som erhölls från de fem studierna kan det konstateras att adalimumab har god effekt vid behandling av AS jämfört med placebo. De allra flesta värdena som sågs var statistiskt signifikanta. Liknande biverkningar såg från alla studier men de som förekom var av mild grad. Slutsatsen av detta litteraturarbete är att adalimumab är ett effektivt läkemedel att använda vid behandling av AS. Det minskar symtomen och bromsar upp progressionen av AS. Adalimumab är även ett säkert läkemedel då de vanligaste biverkningarna som förekommer är av mild grad. 1

Abstract Ankylosing spondylitis (AS) is chronic inflammatory disease that affects the axial skeleton causing pain and stiffness. The inflammation occurs due to an excess of tumor necrosis factor (TNF) in the body which causes an inflammation without any direct cause. Approximately 0.5% of the population has AS and it s more common that men suffer from this disease. Children can also be affected by this disease. Adalimumab is a humanized monoclonal antibody and inhibitor of the TNF cytokine. If TNF is inhibited the inflammation and the pain in the body will be reduced and the progression of AS will be limited. Adalimumab is given subcutaneously via injection at a dose of 40 mg every other week. The intention with this literature work was to investigate whether adalimumab is an effective and safe drug to use in the treatment of AS. The articles examined in this work were found through searches in the database Pubmed where the words ankylosing spondylitis adalimumab were used. This resulted in 32 articles and four of them were selected. Since the four articles found during the first search were very similar, the searchword safety was added to broaden the information about adalimumab and look more at side effects adalimumab might possibly give. By adding safety the fifth article was found. The results from these five articles in this literature work shows that adalimumab has god effect in the treatment of AS compared with placebo. A majority of the values seen was statistically significant. Similar side effects were seen from all studies but the reported side effects were mild. The conclusion of this literature study is that adalimumab is an effective drug to use in the treatment of AS. It reduces the symptoms and slows the progression of AS. Adalimumab is also a safe drug since the most common side effects that occurs are mild. 2

Förord Detta examensarbete har pågått i 10 veckor och är inom området farmaci. Det är en avslutande del i Farmaceutprogrammet vid Linnéuniversitetet i Kalmar och motsvarar 15 hp. Först och främst vill jag tacka Kristina Nilsson-Ekdahl som ställde upp på att vara min handledare och som hjälp mig genom detta arbete genom att ge goda tips och råd. Sen vill jag tacka min familj och pojkvännen Oscar för stöttning och peppning och som gett en spark i baken när det behövts, inte bara under dessa 10 veckor utan under hela utbildningens gång. Västervik, 2019-03-12 Annie Petersson 3

Förkortningar AS = Ankyloserande spondylit ASAS = Assessments in Ankylosing Spondylitis BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index BASFI = Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index BASMI = Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index CD = Crohns sjukdom CRP = C reaktivt protein DMARD = disease modifying antirheumatic drugs ESR = erytrocytsedimenteringshastighet IL-1 = Interleukin 1 JIA = Juvenil idiopatisk artrit JoAS = Juvenil onset Ankylosernade Spondylit MRI = magnetisk resonanstomografi NSAID = non-steroid antiinflammatory drugs PsA = Psoriasis-artrit PY = patient-år RA = Reumatoid artrit SIR = standardized incidence rates TNF = Tumör nekrosfaktor TNF-R1 = TNF-receptor typ 1 TNF-R2 = TNF-receptor typ 2 VAS = visuell analog skala 4

Innehållsförteckning ABSTRACT... 2 FÖRORD... 3 FÖRKORTNINGAR... 4 INTRODUKTION... 6 ANKYLOSERANDE SPONDYLIT... 6 PATOGENES VID ANKYLOSERANDE SPONDYLIT... 6 UTREDNING OCH DIAGNOSTIK... 7 MÅTT PÅ SJUKDOM... 8 BEHANDLING... 11 Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel... 11 Sjukdomsmodifierande läkemedel... 11 Glukokortikoider... 11 Adalimumab... 12 SYFTE... 12 MATERIAL OCH METOD... 12 RESULTAT... 12 STUDIE 1... 12 Efficacy and Safety of Adalimumab in Patients with Ankylosing Spondylitis: Results of a Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (19)... 12 STUDIE 2... 14 Adalimumab effectiveness for the treatment of ankylosing spondylitis is maintained for up to 2 years: long-term results from the ATLAS trial (20)... 14 STUDIE 3... 16 Adalimumab Significantly Reduces Both Spinal and Sacroiliac Joint Inflammation in Patients with Ankylosing Spondylitis: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo- Controlled Study (21)... 16 STUDIE 4... 18 Double-blind, placebo-controlled randomized trial with adalimumab for treatment of juvenile onset ankylosing spondylitis (JoAS): significant short term improvement (22)... 18 STUDIE 5... 20 Adalimumab: long-term safety in 23 458 patients from global clinical trials in rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis and Crohn s disease (23)... 20 DISKUSSION... 21 SLUTSATS... 25 REFERENSER... 26 5

INTRODUKTION Ankyloserande spondylit Ankyloserande spondylit (AS) kallades förut för Bechterews sjukdom och är en kronisk inflammatorisk sjukdom som drabbar den centrala delen av kroppens skelett, axialskelettet (1) vilket är revbenen, bröstbenet, skallen och kotpelaren (2). AS patienter har oftast inte bara besvär i axialskelettet utan de kan även få inflammation och smärta i fötterna, knäna, armbågarna och höfterna. I vissa fall kan även lungorna, magen och ögonen påverkas och i sällsynta fall kan även hjärtat drabbas (1). Av befolkningen är det ungefär 0,5% som drabbas av AS och det är vanligare att män drabbas än kvinnor och sjukdomsbilden ser olika ut mellan de olika könen. Insjuknandet av AS sker oftast i ungdomen eller tidigt i medelåldern. Även barn kan drabbas av AS (3). AS debuterar ofta som en progressivt ihållande värk i korsryggen. Smärtan kan vara som allra värst under natten. Ett annat tecken på AS är morgonstelhet. Under dagen kan stelheten försvinna men kommer ofta tillbaka under långa stillasittande stunder och under natten. Symtomen för AS kommer sällan akut utan utvecklas med tiden och symtomen kan skifta mellan sida till sida (3). Av de som drabbas av AS har ungefär 20% artrit som första symtom. Två andra vanliga symtom är seninflammation i t ex hälsena och/eller inflammation i iris (3). Patogenes vid ankyloserande spondylit Vad som orsakar AS är inte helt känt, men gener och miljöfaktorer spelar en roll vid utvecklandet av sjukdomen. För att kroppen ska kunna urskilja egna och främmande celler så finns en grupp proteiner som kallas human leukocyte antigens (HLA) (vilket är människans MHC) och som hjälper kroppens immunförsvar. Alla individer har en egen nedärvd kombination av HLA antigener; A, B och C typer och alla dessa kan förekomma på cellernas yta, vilket gör att vi kan ha 6 olika HLA på våra celler. Ungefär 90% av de som har AS har en speciell typ av HLA som kallas HLA-B27 (4). Ca 10% av Sveriges befolkning har HLA-B27 men är inte drabbade av AS (5). Patienter med AS har även ett överskott av tumörnekrosfaktor (TNF) vilket gör att inflammation och smärta uppstår utan att det finns någon uppenbar orsak (1). Även om det finns en ärftlig faktor bakom AS så är sannolikheten att föra vidare AS till sina barn liten (3). För att initiera en autoimmun sjukdom krävs det att gener finns närvarande (bland annat HLA, men även andra) och någon utlösande faktor som t ex ett trauma eller en infektion orsakat av t ex virus eller bakterier (1). 6

När kroppen utsätts för en skada eller ett angrepp svarar kroppen genom att bilda en inflammation. Vid inflammation ökar blodflödet till den drabbade delen som då blir varm, röd, svullen och även smärta kan förekomma (6). Den akuta inflammationsprocessen börjar med att makrofager fagocyterar främmande antigen och visar sedan upp peptider från dem för T-lymfocyter som då aktiveras och ansamlas i det drabbade området. Detta leder till att makrofager börjar frisätta olika cytokiner som t ex TNF och interleukin 1 (IL-1) (7). TNF är en ligand till receptorerna TNF-receptor typ I (TNF-R1) och TNF-receptor typ II (TNF-R2). När TNF aktiveras sker en rad olika signaleringar som leder till celldöd, differentiering och proliferering av ett antal olika celler. Produceras TNF i överskott eller är aktiv för länge kan inflammationen gå över i en kronisk fas såsom sker vid autoimmuna sjukdomar som t ex AS, eller osteoporos och (8). Utredning och Diagnostik Att diagnostisera AS kan var svårt då sjukdomen yttrar sig på lite olika sätt hos varje individ. Läkare kommer dock att be patienten beskriva sina symtom, titta på anamnes, ta blodprover, kolla på den fysiska kapaciteten och ta röntgenbilder (1). De fem kriterierna är (3): - Korsryggssmärta som kommit smygande och är starkast under efternatten. - Morgonstelhet. - Stelhet efter att ha suttit stilla länge. Stelheten och smärtan minskar med fysisk aktivitet. - Symtom som hållit i sig över tre månader. - Ålder under 40 år (gäller män) när besvären började. Blodprover Med hjälp av ett blodprov kan det ses ifall patienten bär på genen för vävnadstypen HLA-B27. Även erytrocytsedimenteringshastigheten (ESR) och CRP fås fram med hjälp av ett blodprov och detta ger information om graden av inflammation i kroppen. Även om patienten har genen HLA-B27 och har ett förhöjt värde på ESR och CRP så behöver inte det betyda att patienten har AS (1). Röntgenbilder För att se ifall lederna i korsryggen samt mellan kotorna stelnat görs ofta en röntgenundersökning. I tidigt stadium av AS är syns dock oftast ingen förändring i ryggen vilket gör att en normal röntgen inte kan utesluta AS (3). Magnetisk resonanstomografi (MRI) har dock börjat användas för att diagnostisera AS och med hjälp av MRI kan inflammation i vävnad och ben upptäckas (1). 7

Mått på sjukdom New York kriterierna innehåller tre punkter som används för att diagnostisera AS; 1. Begränsad rörlighet i ländryggen i alla tre plan (framåt, åt sidorna och sträckning) 2. Historik av smärta eller närvaro av smärta i ländryggskotorna eller i ländryggen 3. Begränsad förmåga att expandera bröstkorgen, mätt vid den fjärde interkostalmuskeln. Van der Linden et al. föreslog 1984 en modifiering av New York kriterierna för att lättare kunna diagnostisera AS i ett tidigare skede i sjukdomen. De modifierade kriterierna innehåller inslag av Rom kriterierna som också används för att diagnostisera AS. De modifierade New York kriterierna ses i tabell I (9). Tabell I. De modifierade New York kriterierna för diagnostik av AS. A. Diagnostik 1. Kliniska kriterier a) Smärta och stelhet i nedre delen av ryggen i mer än 3 månader vilket förbättras med träning men försvinner inte vid vila. b) Begränsad rörlighet i ländryggen i både sagittal- och frontalplan c) Begränsad förmåga till bröstkorgsexpansion jämfört med normalt 2. Radiologiska kriterier Sacroiliit grad 2 tvåsidig eller sacroiliit grad 3-4 ensidig B. Gradering 1. Fastställd AS om det radiologiska kriteriet uppfylls tillsammans med minst ett kliniskt kriterie 2. Troligtvis AS om; a) Tre kliniska kriterier fastställs b) Det radiologiska kriteriet finns men utan några tecken eller symtom för de kliniska kriterierna kan uppfyllas. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) mäter patientens sjukdomsaktivitet. Det är ett självbedömningsinstrument som innehåller 6 frågor som patienten får svara på genom att använda en 1-10 skala där 1 är ingen och 10 är mycket svår (10). Sista frågan som handlar om hur länge morgonstelheten varar svaras genom att bedöma hur många timmar stelheten sitter i; 0, ½, 1, 1 ½, eller 2 timmar (11). Frågorna ses i tabell II. Totalt kan patienten få 10 poäng där 0 är lika med ingen sjukdomsaktivitet och 10 är lika med maximal sjukdomsaktivitet. Får patienten 4 poäng anses sjukdomen vara aktiv (10). 8

Tabell II. De frågor som ställs i BASDAI. Svaras genom att använda en skala från 1-10, där 1 är ingen och 10 är mycket svår. Sista frågan svaras genom att ange hur många timmar morgonstelheten sitter i, från 0-2 timmar. 1. Hur upplever du din trötthet i allmänhet? 2. Hur upplever du vanligen din nack-, rygg- och höftsmärta? 3. Hur upplever du i allmänhet din smärta/svullnad i andra leder än i nacke, rygg och höfter? 4. Hur upplever du vanligen ditt obehag från områden som ömmar för tryck eller beröring? 5. Hur upplever du vanligen din morgonstelhet efter uppvaknandet? 6. Hur länge efter uppvaknandet varar din morgonstelhet i allmänhet? Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) är ett sätt att mäta patientens grad av kroppslig funktion. Det är ett självbedömningsinstrument där patienten får svara på 10 frågor varav 8 handlar om hur patienten fungerar med sin AS och de två sista frågorna handlar om hur väl patienten klarar av sin vardag. Frågorna ses i tabell III. Patienten får själv sätta en siffra på varje fråga där 1 betyder att uppgiften är lätt medan 10 betyder att uppgiften är omöjlig (12). Totalt kan patienten få 10 poäng, ju högre poäng desto större grad av kroppslig funktionsnedsättning (10). Tabell III. Frågorna som ingår i BASFI. Patienten bedömer sin förmåga att utföra dessa uppgifter genom att använda en skala från 1-10 där 1 är lätt och 10 är omöjligt. 1. Ta på sig strumpor utan hjälp eller hjälpmedel 2. Böjning från midjan för att plocka upp en penna från golvet 3. Nå upp till en hög hylla utan hjälp eller hjälpmedel 4. Ta sig upp från en stol utan armstöd utan att ta stöd med händer eller någon annan hjälp 5. Ta sig upp från golvet, liggandes på rygg, utan hjälp eller hjälpmedel 6. Stå upp utan hjälp i 10 minuter utan att känna sig obekväm 7. Gå 12-15 trappsteg utan att hålla i räcket eller något annat hjälpmedel 8. Titta över sin axel utan att vrida kroppen 9. Utöva fysiskt krävande aktiviteter (tex sporter, städning) 10. Utöva en hel dag med aktiviteter antingen hemma eller på jobbet Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI) används för att mäta patientens rörlighet i det axiella skelettet och för att bedöma kliniska signifikanta förändringar i ryggradsrörligheten. Genomförandet av detta test görs av sjukvårdspersonal och de mäter hur mycket patienten kan rotera halsryggen, i antal grader, till höger och vänster, hur nära patienten kan få sitt öra till väggen när hen står med ryggen mot väggen, hur mycket patienten kan böja sig, vid midjan, framåt och åt sidorna samt hur långt avstånd patienten har mellan malleolerna (de inre fotknölarna). Totalt kan patienten få 50 poäng men summan som patienten får divideras med 5 så det högsta poänget patienten kan får är 10. Ju högre poäng desto sämre ryggradsrörlighet (10). 9

Assessments in Ankylosing Spondylitis (ASAS) working group har utvecklat ASAS som innehåller 6 huvudpunkter som används för att utvärdera tecken och symtom hos patienter med AS. Dessa sex huvudpunkter är; fysisk funktion, smärta, patientens totala bedömning av sin sjukdomsaktivitet, ryggradsrörlighet, stelhet/inflammation i ryggraden och utmattning (fatigue). För varje huvudpunkt finns det rekommenderade instrument som kan användas för bedömning. I tabell IV ses huvudpunkterna och rekommenderade instrument. Patienterna får använda sig av en visuell analog skala (VAS), från 0 till 100, för att sätta en bedömning på hur allvarlig varje punkt är (13). I kliniska prövningar är det dock lättare att använda en sammansatt poäng än att behöva använda flera instrument så därför används väldigt ofta ASAS20 vilket är svarskriterier som bedömer tecken och symtom. Huvudpunkterna i ASAS20 är fysisk funktion, smärta, inflammation (utvärderas som varaktighet av morgonstelhet) och patientens globala bedömning. Förbättring definieras som 20% förbättring och 10 enheter av absolut förändring på en 0-100 skala i var och en av tre huvudpunkterna utan att patienten får en försämring, i liknande mängd, på den fjärde huvudpunkten. Två andra svarskriterier rekommenderas om sjukdomsmodifierade egenskaper vill uppnås; ASAS40 och ASAS5/6. ASAS40 utgår från samma huvudpunkter som ASAS20, det krävs dock en 40% förbättring och 20 enheter av absolut förändring i tre av de fyra huvudpunkterna. ASAS5/6 kriterier innebär 20% förbättring i 5 av 6 huvudpunkter där samma huvudpunkter är med som i ASAS20 plus ryggradsrörlighet och akutfasreaktanter (proteiner som ökar eller minskar i plasma som svar på inflammation. I studierna i detta arbete är det CRP som används och undersöks) (13). Tabell IV. De sex huvudpunkterna i ASAS och rekommenderade instrument för bedömning av punkterna. Huvudpunkt Rekommenderade instrument Fysisk funktion BASFI VAS där 0 = normal fysisk funktion och 100 = allvarliga fysiska begränsningar Smärta Två separata frågor; 1) total smärta i ryggraden pga. AS, 2) smärta i ryggraden under natten pga. AS Patientens totala bedömning av sin Patientens globala VAS där 0 = ingen sjukdomsaktivitet sjukdomsaktivitet och 100 = svår sjukdomsaktivitet Ryggradsrörlighet Fyra instrument: Bakhuvudet till väggen Bröstkorgsexpansion Modifierad Schober test Lateral ländryggsflexion eller BASMI Stelhet/Inflammation i ryggraden Genomsnittet för varaktigheten och intensiteten i morgonstelheten (t ex BASDAI) eller bara morgonstelhetens varaktighet Utmattning (fatigue) Utmattningsfrågor från BASDAI 10

Behandling AS kan behandlas både genom icke farmakologisk behandling som träning och psykologisk terapi och genom farmakologisk behandling (1). Det allra viktigaste är dock att röra på sig och träna kroppen och ryggen aktivt (3). Målet för de båda typerna av behandling är att minska patientens stelhet, inflammation, smärta och se till att patienten behåller sin mobilitet så länge som möjligt (1). Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel En patient med AS behandlas i första hand med ett NSAID-preparat (Non-steroid antiinflammatory drugs) (1). NSAID-preparat verkar genom att hämma kroppens egen produktion av prostaglandiner som bildas vid skada och inflammation i kroppen (14). I och med detta minskar inflammationen och även smärtan men det botar inte AS (1). NSAID-preparat är effektiva men biverkningar förekommer som t ex magbesvär och risk för blödning, inte minst om det tas tillsammans med ett blodförtunnande läkemedel som t ex waran och Xarelto. Exempel på NSAID-preparat är ibuprofen, acetylsalicylsyra, och diklofenak (14). Sjukdomsmodifierande läkemedel Sjukdomsmodifierande läkemedel, Disease Modifying Antirheumatic Drugs eller DMARD, är en grupp läkemedel som på något sätt påverkar mekanismerna som orsakar sjukdomen vid de inflammatoriska reumatiska sjukdomarna (15). Det är inte så vanligt att DMARD-preparat används för att behandla AS men det finns bevis på att dessa läkemedel är effektiva mot den perifera artriten som många AS patienter drabbas av (1). Exempel på DMARD är metotrexat och sulfasalazin. Metotrexat är en folsyraantagonist och motverkar då aktivering av folsyra. Folsyra krävs för en normal celltillväxt och att nya celler ska bildas. Metotrexat verkar som cytostatika, antiinflammatoriskt och immunsuppressivt (16). Glukokortikoider Glukokortikoider har en immunsuppressiv och en antiinflammatorisk effekt. När glukokortikoider ges i terapeutiska doser inhiberas de flesta olika typerna av inflammatoriska responser. Olika inflammatoriska responser kan orsakas av fysiska eller kemiska stimuli, av patogener eller av immunförsvar som kan ses vid autoimmuna sjukdomar (7). Glukokortikoider verkar på många olika sätt men dels genom att hämma aktivering av neutrofiler, mastceller och makrofager och dels genom att hämma produktion och frisättning av många cytokiner som t ex IL-6 och TNF (7). Exempel på glukokortikoider är prednisolon och betametason (17). 11

Adalimumab Adalimumab är en human monoklonal antikropp och hämmare av cytokinet TNF. Hämmas TNF kan inte TNF utöva sina effekter och då minskar inflammationen i kroppen (1). Adalimumab ges i dosen 40 mg och administreras subkutant via injektion, som singeldos, varannan vecka (18). Användandet av adalimumab för behandling av AS, reumatoid artrit, ulcerös koli, psoriasis m fl. har visat sig vara effektiv i flera studier. Biverkningar förekommer dock och de mest rapporterade biverkningarna är infektioner som t ex nasofaryngit, sinuit och övre luftvägsinfektioner. Reaktioner på injektionsstället, huvudvärk och muskuloskeletal smärta är också vanliga rapporterade biverkningar. Allvarliga biverkningar har också rapporterats då adalimumab påverkar kroppens immunsystem och då således försvaret mot infektioner (18). SYFTE Syftet med detta litteraturarbete var att ta reda på huruvida den humana monoklonala antikroppen adalimumab är ett effektivt och säkert läkemedel för att behandla den reumatiska sjukdomen ankyloserande spondylit. MATERIAL OCH METOD För att kunna genomföra detta litteraturarbete gjordes sökningar i databasen Pubmed. Sökorden som användes var ankylosing spondylitis adalimumab. Detta gav 622 träffar. För att få ett färre antal träffar valdes enbart kliniska studier (clinical trail) och detta resulterade i 51 artiklar. Tillslut valdes fyra artiklar, efter läsning av många abstrats, varav tre var placebo-kontrollerade och en studie var en uppföljningsstudie till en annan. Då de fyra artiklarna som hittades vid första sökningar var väldigt lika varandra så breddades undersökningen genom att innefatta fokus på eventuella biverkningar. Genom att lägga till sökordet safety till tidigare sökord hittades den femte studien. RESULTAT Studie 1 Efficacy and Safety of Adalimumab in Patients with Ankylosing Spondylitis: Results of a Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (19) Van der Heijde, D et al., 2006 12

Syftet med studien var att undersöka effektiviteten och säkerheten av adalimumab vid behandling av AS. Studien var randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad och genomfördes i 43 center i Belgien, Frankrike, Tyskland, Italien, Nederländerna, Spanien, Sverige, Storbritannien och USA. Till denna studie screenades 347 personer. Både män och kvinnor deltog i studien men majoriteten av deltagarna var män. Deltagarna inkluderades om de var 18 år, diagnostiserad för AS enligt de modifierade New York kriterierna, hade aktiv AS definierad som uppfyllelse av minst 2 av 3 kriterier: (a) BASDAI poäng 4, (b) ryggsmärta enligt VAS 4 och (c) morgonstelhet i 1 timme. Deltagarna fick också delta i studien om de hade en välkontrollerad psoriasis, uveit, inflammatorisk tarmsjukdom och artrit. De fick också delta om de behandlats med ett eller flera DMARD utan framgång. Om deltagarna hade en välkontrollerad behandling, 4 veckor innan studiens start, med sulfasalazin, metotrexat, prednison eller ett NSAID-preparat fick de delta i studien. Deltagare exkluderades om de tidigare behandlats med en TNFhämmare, cyklosporin, azatioprin, DMARD som inte nämnts ovan eller fått intraartikulär injektion (injektion i en led) av kortikosteroid inom 4 veckor innan studiens början. Deltagare exkluderades också om de hade aktiv tuberkulos, nyligen behandlats med antibiotika för infektion, led av hjärt-, njur-, nerv-, psykisk-, endokrin-, metabol- eller leversjukdom, led av multipel skleros eller hade historik av cancer. Av de som screenades randomiserades 315 patienter till behandling av antingen adalimumab eller placebo. 107 personer fick placebo och 208 personer fick 40 mg adalimumab subkutant varannan vecka under studiens gång som pågick i 24 veckor. Den primära utfallsvariabeln var andelen deltagare som uppfyllde ASAS20 vid vecka 12. De sekundära utfallsvariablerna var andelen deltagare som uppfyllde ASAS5/6 och ASAS40. Utöver dessa utfallsvariabler undersöktes också BASDAI, bröstkorgsomkretsen, entesit (inflammation där senor och ligament binder till ben) och nattlig smärta. Under studiens gång blev deltagarna undersökta för att se adalimumabs säkerhet och effekt vid vecka 2, 4, 8, 12, 16, 20 och 24. De deltagare som inte uppnått ASAS20 vid vecka 12, 16 eller 20 blev behörig till early-escape med adalimumab som öppen behandling. En intention-to-treat analys gjordes. Resultat Totalt var det 296 deltagare som avslutade studien. Från placebo-gruppen var det sex deltagare som avbröt deltagande på grund av biverkningar, deltog inte i uppföljning, övriga orsaker eller så drogs samtycket till studien in. Från adalimumab-gruppen var det tretton deltagare som hoppade av på grund av samma anledningar som de från placebogruppen. Majoriteten av de som deltog var män och de flesta var bärare av HLA-B27 genen. Vid baseline var det ingen större skillnad mellan det två grupperna. 13

Vid vecka 12 var det 55 deltagare som randomiserats till placebo som valde earlyescape till öppenbehandling med adalimumab. Från adalimumab-gruppen var det 54 deltagare som valde early-escape. Endast 29 deltagare, av 107, som randomiserats till placebo genomförde 24 veckor med placebo-behandlingen. Av de 208 deltagare som randomiserats till adalimumab var det endast 81 stycken som genomförde de 24 första veckorna med adalimumab-behandlingen. Vid vecka 12 hade 58.2% av de som behandlats med adalimumab uppfyllt ASAS20 medan bara 20.6% i placebo-gruppen uppfyllt ASAS20 vilket är en skillnad på 37.6% (p < 0.001: 95% KI 27.4 till 47.8). Adalimumab-gruppen uppnådde en klinisk respons redan efter 2 veckor från studiens start. Vid vecka 24 hade 44.7% i adalimumab-gruppen förbättrat sitt ASAS5/6 med minst 20% medan bara 12.1% av de som behandlats med placebo uppnått samma resultat (p < 0,001: KI 23.4 till 41.4). Vid vecka 24 hade även 39.4% i adalimumab-gruppen ett bättre ASAS40 jämfört med bara 13.1% från placebo-gruppen (p < 0.001: KI 17.1 till 35.6). Vid vecka 12 hade även 45.2% av de som fick adalimumab förbättrat sitt BASDAIvärde med 50% medan bara 15.9% i placebo-gruppen uppnått detta resultat. Detta är skillnad på 29.3% (p < 0.001: 95% KI 19.6 till 39.0). Förbättringen i BASDAI fortsatte fram till studiens slut vid vecka 24 då 42.3% av de som behandlats med adalimumab hade en förbättring i BASDAI med 50% medan 15.0% av de som behandlats med placebo hade en förbättring i BASDAI med 50%. Under studiens gång rapporterades flera biverkningar och reaktioner på injektionsstället från adalimumab-gruppen än vad det gjorde från placebo-gruppen. Fler deltagare i adalimumab-gruppen (31.7%) drabbades av infektioner än de som behandlades med placebo (21.5%). Nasofaryngit (inflammation i svalg) och huvudvärk var de behandlingsframkallade biverkningarna som rapporterades mest. Vid vecka 24 var det 6 deltagare från adalimumab-gruppen som rapporterade 6 olika allvarliga biverkningar såsom huvudskada, bröstsmärta, överkänslighet mot adalimumab, knäskålsfraktur, bröstsmärta som inte orsakats av hjärtat och ökad nivå av leverenzymer. Endast den deltagare som fick en allergisk reaktion mot adalimumab hoppade av studien. Studie 2 Adalimumab effectiveness for the treatment of ankylosing spondylitis is maintained for up to 2 years: long-term results from the ATLAS trial (20) Van der Heijde, D et al., 2008 Denna studie är en uppföljningsstudie till studie 1 (19) och syftet med studien var att ta reda på om effekten av adalimumab kvarstår vid långtidsbehandling, i detta fall 2 år, av AS. 14

I studie 1 (19) så randomiserades 208 deltagare till att få 40 mg adalimumab subkutant varannan vecka och 107 deltagare fick placebo. Från studiens start till vecka 24 var studien dubbelblindad. Den primära utfallsvariabeln var ASAS20 och deltagare som inte uppfyllde ASAS20 vid vecka 12, 16 eller 20 fick välja mellan att fortsätta med det läkemedlet det fick till vecka 24, övergå till öppen behandling med adalimumab eller hoppa av från studien. Efter 24 veckor övergick studien till att alla deltagare fick öppen behandling med adalimumab varannan vecka i upp till 4.5 år. Klinikbesök skedde var sjätte vecka under den blindade perioden och sedan vid vecka 30, 40, 52, 64, 76, 88 och 104. Information samlades in från det att den sista patienten varit på sitt första besök i studien och två år framåt. Data samlades in från varje patient och från det att de fått sin första dos av adalimumab, eftersom vissa deltagare först fick placebo har inte alla deltagare behandlats med adalimumab i två år när data till denna studie samlades in. Data från de patienter som först fick placebo är inte inräknat i denna studie, data samlades endast in från det att en patient fått sin första dos av adalimumab. Resultat Antalet deltagare som fick åtminstone en dos av adalimumab, antingen under den blindade perioden eller den öppnabehandlingen, var 311. Av de 311 deltagarna var det 261 medverkande som fick öppen behandling med adalimumab under tiden som insamling av information till denna studie gjordes. Av de 311 deltagarna var det 218 stycken (70%) som fick adalimumab i 21 månader. Sjuttiotvå deltagare uppfyllde inte ASAS20, under den randomiserade kontrollerade perioden av studie 1, och övergick till att få adalimumab 40 mg varje vecka. Av de 72 deltagarna var det 53 stycken som fick behandling varje vecka i 1 år och 2 stycken som behandling varje vecka i 2 år när denna analys gjordes. Vid 2 års behandling med adalimumab var det 64.5% deltagare som uppfyllde ASAS20, 50.6% uppfyllde ASAS40 och 58.9% uppfyllde ASAS5/6. Förbättringar i BASDAIvärdet såg också efter 2 år där 43.8% av deltagarna fick en förbättring efter 3 månader, 58.3% fick förbättring efter 6 månader, 60.5% fick förbättring efter 1 år och 70.5% fick förbättring efter 2 år. Under två års behandlingen med adalimumab sågs också en fortsatt förbättring i CRPkoncentrationen och BASMI-värdet. Bland de deltagarna som fick adalimumab varje vecka, 53 stycken, var det 34% som uppfyllde ASAS20, 15.1% som uppfyllde ASAS40 och 15.1% som halverade sitt BASDAI-värde vid 1 år. 15

De biverkningar som rapporterades under de två första åren var liknande de som rapporterades under korttidsbehandlingen med adalimumab (studie 1). De tre vanligaste biverkningarna som rapporterades var nasofaryngit, övre luftvägsinfektioner och huvudvärk. Sex stycken allvarligare infektioner rapporterades där tre fall möjligtvis kunde bero på adalimumab. En deltagare fick en adalimumab-relaterad allergisk reaktion. Inga fall av tuberkulos, hjärtsvikt, lupusliknande symtom eller sjukdomar med demyelisering rapporterades. En 56-årig man diagnostiserades med icke-hodgkin lymfom, efter 176 dagars behandling, som möjligtvis kunde ha med adalimumab att göra. Tre andra fall av malignitet rapporterades varav två fall var icke-melanom hudcancer. Studie 3 Adalimumab Significantly Reduces Both Spinal and Sacroiliac Joint Inflammation in Patients with Ankylosing Spondylitis: A Multicenter, Randomized, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (21) Lambert, G. W. R et al., 2007 Syftet med studien var att se vilket av adalimumab eller placebo som effektivast minskar inflammationen i ryggraden och sacroiliacalleden (SI-leden) hos patienter med AS. Studien var placebokontrollerad, randomiserad, dubbelblindad och genomfördes på flera olika center. I studien deltog 82 stycken män och kvinnor men majoriteten av deltagarna var män. Medelåldern var 40-41 år och de flesta var HLA-B27 positiva. Deltagarna inkluderades i studien om de var 18 år, diagnostiserad för AS enligt de modifierade New York kriterierna och behandlats med 1 NSAID-preparat eller 1 DMARD-preparat utan framgång. Om deltagaren haft en stabil behandling med sulfasalazin, metotrexat, hydroxykloroquin, prednison och/eller NSAID-preparat i fyra veckor innan studiens början kunde dessa läkemedel fortsätta att tas under studiens gång. Deltagarna randomiserades så att 38 stycken fick 40 mg adalimumab subkutant varannan vecka och 44 stycken fick placebo varannan vecka i 24 veckor. Vid vecka 24 fick alla deltagare gå över till en öppen behandling med adalimumab i upp till fem år. Vid vecka 2, vecka 4 och var fjärde vecka fram till vecka 24 blev deltagarna undersökta. Deltagare som inte uppnådde ASAS20 vid vecka 12, 16 eller 20 blev erbjudna att övergå till öppenbehandling med adalimumab, så kallad early-escape behandling. En MRI undersökning av ryggraden och SI-leden gjordes vid vecka 12 och vecka 52 för att se om inflammationen i lederna minskat efter behandling med adalimumab. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) är ett poängsystem som gör att gradering av inflammation i ryggraden och i SI-lederna är möjlig. Mätningen av inflammation kan göras i tre dimensioner och intensiteten i benmärgsödem ses. SPARCC-poäng för ryggraden är som minst 0 och som mest 108, SPARCC-poäng för 16

SI-lederna är som minst 0 och som mest 72. Den primära utfallsvariabeln för studien var andelen deltagare som uppfyllde ASAS20 vid vecka 12. Den sekundära utfallsvariabeln var andelen deltagare som förändrade sitt SPARCC-poäng från studiens början till vecka 52. Resultat I studien medverkade 82 deltagare där majoriteten var män. Fyrtiofyra deltagare fick placebo och 38 stycken fick 40mg adalimumab subkutant varannan vecka. Studiens första 24 veckor var dubbelblindad medan resten av tiden, till vecka 52, var öppenbehandling med adalimumab. Vid vecka 12 var det 18 deltagare från adalimumab gruppen som uppfyllde ASAS20 medan 20 deltagare inte gjorde det. Däremot hade 10 av de som inte uppfyllt ASAS20 vid vecka 12 uppfyllt ASAS20 vid vecka 52. Vid baseline var medelvärdet på SPARCC-värdet liknande i båda grupperna för både ryggraden och SI-lederna. I adalimumab-gruppen fanns det en deltagare, och i placebogruppen fanns det tre deltagare, som hade ett SPARCC-värde på 0 när det kom till ryggraden. Gällande värdet på SPARCC för SI-lederna hade 14 stycken i adalimumabgruppen och 15 stycken i placebo-gruppen ett SPARCC på 0. Efter studiens första 12 veckor hade SPARCC-värdet för ryggraden minskat mer bland de som behandlats med adalimumab (median förändring på -6.3) än de som fick placebo (median förändring på -0.5) (p <0.001). De som behandlats med adalimumab sänkte sitt SPARCC-värde för ryggraden med 53.6% (medelvärde) medan de som fått placebo ökade sitt värde med 9.4% (medelvärde) vid vecka 12 (p < 0.001). SPARCC-värdet för SI-lederna sjönk med 52.9% (medelvärde) för de som behandlats med adalimumab och med 12.7% (medelvärde) för det som behandlats med placebo (p < 0.017). Vid vecka 24 fick alla deltagare 40 mg adalimumab och vid vecka 52 var SPARCCvärdet för ryggraden jämförbar mellan adalimumab- och placebo-gruppen. Samma förändring av SPARCC-värdet för SI-lederna sågs mellan de två grupperna. Vid vecka 12 hade SPARCC-värdet minskat med en median på -0,5 för de som behandlats med adalimumab jämfört med de som behandlats med placebo är median förändringen var 0.0. Inga deltagare lämnade studien på grund av biverkningar. Från placebo-gruppen var det 2 deltagare som lämnade studien på grund av utebliven effekt. 17

Studie 4 Double-blind, placebo-controlled randomized trial with adalimumab for treatment of juvenile onset ankylosing spondylitis (JoAS): significant short term improvement (22) Horneff, G et al., 2012 Syftet med studien var att undersöka huruvida adalimumab är ett effektivt läkemedel att använda vid behandling av AS hos ungdomar under 16 år, juvenil onset ankyloserande spondylit (JoAS). Denna studie utfördes i flera olika center, var randomiserad, dubbelblindad, parallellgrupp fas III studie och pågick i 12 veckor. Både flickor och pojkar deltog i studien och deras medelålder var 15 år. Deltagarna inkluderades om de var mellan 12 och 17 år samt vägde minst 30kg. Saknades diagnos för JoAS gjordes en diagnostik där två tillstånd krävdes; (I) tvåsidig aktiv sacroiliit som bekräftats genom MRI ELLER ensidig aktiv sacroiliit bekräftad med MRI och aktiv perifer sjukdom i de nedre extremiteterna (höft, knä och ankel) OCH (II) minst en utav följande tre kriterier: (A) begränsad rörlighet i ländryggen i tre olika plan, (B) smärta och historik av smärta i nedre delen av ländryggskotorna och/eller (C) begränsad bröstkorgsexpansion. Aktiv sjukdom definierades som ryggradsinflammation och minst ett av följande tre kriterier: (a) smärta i ryggen på minst 3 poäng, (b) patientens globala bedömning av sjukdomen på minst 3 poäng och (c) ett BASFI värde på minst 3. Deltagarna fick också delta om de hade en stabil dos av ett NSAID-preparat eller om de hade en dos av kortikosteroider som inte var mer än 0.2 mg prednison/ kg kroppsvikt om dagen och max 10 mg/dag. Intraartikulär injektion och injektion i vävnad mellan muskel och ben med en kortikosteroid fyra veckor innan studiens start var ej tillåtet. Deltagare exkluderades också om personen administrerat eller planerat att administrera etanercept, infliximab, adalimumab, salter av guld, antimalaria medel, sulfsalazine, azatioprin, penicillamin, leflunomid, cyklosporin A, intravenöst immunoglobulin samt metotrexat fyra veckor innan studiens början. Även deltagare med historik av någon typ av kronisk sjukdom som t ex lever-, njur- eller hjärtsjukdom exkluderades. Till studien screenades 32 deltagare och dessa randomiserades också. Sjutton deltagare fick adalimumab och 15 deltagare fick placebo. Från vardera grupp hoppade en deltagare av, av samma anledning, och anledning var utebliven effekt. De som fick adalimumab fick läkemedlet varannan vecka och i dosen 40 mg. Vid vecka 12 fick alla 30 deltagare övergår till en öppenbehandling med adalimumab som pågick ytterligare 12 veckor. Totalt var deltagarna med i studien i 24 veckor. Den primära utfallsvariabeln var andelen deltagare som uppfyllt ASAS40 vid vecka 4, 8 och 12. Den sekundära utfallsvariabeln var andelen deltagare som uppfyllt ASAS20, PedACR30 och PedACR70 vid vecka 4, 8 och 12. 18

Det gjordes en intention-to-treat analys (ITT-analys) och en per-protocol analy (PPanalys) för att se ifall större avvikelser från studieprotokollet påverkade resultatet. Då inge större skillnader sågs mellan ITT-analysen och PP-analysen användes ITTanalysen. Resultat Till studien var målet att rekrytera 50 deltagare, detta kunde dock inte uppnås så rekryteringen stoppades tidigare på grund av utgångsdatumet på studieläkemedlet. Totalt deltog 30 deltagare i studien. Sexton stycken fick adalimumab och 14 stycken fick placebo. Både flickor och pojkar deltog under studiens gång som pågick totalt i 24 veckor, 12 veckor var dubbelblindad och 12 veckor var öppen behandling. Under de 12 första veckorna, då studien var dubbelblindad, uppfyllde 41% av de som fick adalimumab ASAS40 vid vecka 4, vid vecka 8 uppfyllde 53% ASAS40 och vid vecka 12 uppfyllde 53% ASAS40. I placebogruppen uppfyllde 20% ASAS40 vid vecka 4, 33% vid vecka 8 och 33% vid vecka 12 (p = 0.05). Se tabell V för en sammanfattning. Tabell V. Sammanfattning av andelen deltagare som uppnådde ASAS40 vid vecka 4, 8 och 12. ASAS40 Vecka 4 Vecka 8 Vecka 12 Adalimumab 41% 53% 53% Placebo 20% 33% 33% Vid vecka 12 sågs även en sänkning av BASDAI, BASFI, ESR, CRP och den poängsatta ryggsmärtan i adalimumab-gruppen. BASDAI-värdet sjönk från 4.3 2.1 till 1.5 1.4 (-66%, p < 0.001 ). BASFI-värdet sjönk från 3.8 1.8 till 2.0 2.3 (-47%, p < 0.02) och den poängsatta ryggsmärtan sjönk från 5.5 1.7 till 2.8 2.9 (-48%). Sänkning av dessa värden sågs även i placebogruppen där BASDAI-värdet sjönk från 5.0 2.2 till 3.8 3.0 (-25%), BASFI-värdet sjönk från 4.2 2.3 till 3.3 2.6 (-20%) och den poängsatta ryggsmärtan sjönk från 6.2 1.4 till 4.3 2.4 (-31%). Under de 12 första veckorna av studien rapporterades 27 biverkningar från 10 av de 17 deltagare som fick adalimumab. Från placebo-gruppen rapporterades 29 biverkningar från 10 av de 15 deltagarna. Majoriteten av biverkningarna som rapporterades kategoriserades som infektioner och infestationer och som allmänna sjukdomar och administrerings reaktioner. I den öppna behandlingsstudien rapporterades 19 biverkningar från 10 av de 16 deltagarna som hela tiden fått adalimumab och 29 biverkningar rapporterades från 7 av de 14 deltagarna som behandlats först placebo och sedan adalimumab. Även här kategoriserades majoriteten av biverkningar som infektioner och infestationer. Det rapporterades även in allvarligare biverkningar 19

under studiens gång, tre fall i adalimumab-gruppen (blindtarmsinflammation och inflammation i senor) och ett fall i placebo-gruppen (inflammation i magslemhinnan) under de 12 första veckor samt fyra fall under öppenbehandlingsperioden (yrsel, allmän smärta, inflammation i tjocktarm samt inflammation i njurarna). Studie 5 Adalimumab: long-term safety in 23 458 patients from global clinical trials in rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis and Crohn s disease (23) Burmester, GR et al., 2013 Syftet med studien var att undersöka hur säkert adalimumab är under en längre tids behandling vid olika sjukdomar. Information från 71 olika kliniska studier där adalimumab använts för behandling av reumatoid artrit (RA), juvenil idiopatisk artrit (JIA), AS, psoriasisartrit (PsA), psoriasis och Crohns sjukdom (CD) samlades in. De kliniska studierna var av olika typer däribland randomiserade kontrollerade studier, studier med öppen behandling och långsiktiga förlängningsstudier. Studierna genomfördes i Europa, Nordamerika, Sydamerika, Asien, Australien, Nya Zeeland och Sydafrika. Säkerhetsbedömningen av adalimumab inkluderade alla typer av biverkningar från det att deltagarna fick sin första dos adalimumab och upp till 70 dagar efter de att de fick sin sista dos. Dödlig, omedelbart livshotande, nödvändig vård på sjukhus eller förlängd sjukhusvård som kunde ge ständig eller påtaglig funktionsnedsättning klassades som allvarliga biverkningar. Antalet fall rapporterades som 100 patient-år (PYs). Förhållandet mellan observerat och förväntat antal cancerfall beräknades med hjälp av standardised incidence rates (SIRs). Resultat Fram till och med 6 november 2010 så administrerades adalimumab till 23 458 patienter vilket var en 23% ökning av antalet patienter som fick adalimumab jämfört med tidigare gjord studie. Detta representerade 36 730.5 PYs vilket var en 43% ökning av antalet rapporterade PYs jämfört med en tidigare genomförd studie. Majoriteten av de som fick adalimumab behandlades för RA (14 109 stycken). Den mest rapporterade biverkningen bland de sex olika behandlingsområdena var allvarliga infektioner. Flest fall rapporterades från de som behandlats för RA och Crohns sjukdom. Bland de som behandlades för RA var cellulit (>0.2 fall/100 PYs) och lunginflammation (0.7 fall/100 PYs) de vanligaste infektionerna. Bland de som behandlades för JIA var blindtarmsinflammation (0.5 fall/100 PYs) och bältros (0.3 fall/100 PYs) vanligast. Bland de som behandlades för PsA var urinvägsinfektion (0.4 fall/100 PYs) vanligast. Bland de som behandlades för psoriasis var cellulit (0.3 fall/100 20

PYs) vanligast och bland de som behandlades för CD var mag-tarmkanal abscess (1.6 fall/100 PYs), gastroenterit (0.3 fall/100 PYs) och lunginflammation (0.4 fall/100 PYs) vanligast. Inga allvarliga infektioner överskred 0.2 fall/100 PYs bland de som behandlades för AS. Risken att drabbas av en infektion var likvärdig för alla deltagarna. De vanligaste infektionerna som rapporterades och som ledde till att deltagarna slutade att administrera adalimumab var lunginflammation (6.6%), bakteriell artrit (2.8%), magtarmkanal abscess (2.6%) och cellulit (1.7%). Inga fall av aktiv tuberkulos sågs bland de som behandlades för JIA och AS. Fall av aktiv tuberkulos, bland alla indikationer, vid kliniska studier av adalimumab var 0.2 fall/100 PYs. Bortsett från tuberkulos och candidiasis rapporterades 20 allvarliga fall av opportunistiska infektioner vid behandling med adalimumab. Fjorton av dessa fall rapporterades från de som behandlades mot RA, fyra fall från de som behandlades för CD och två fall från de som behandlades mot JIA. Inga allvarliga opportunistiska infektioner rapporterades från de som behandlades mot AS, PsA eller psoriasis. De vanligaste opportunistiska infektionerna som rapporterades var candidiasis i esofagus, aspergillos, blodförgiftning, koccidioidomykos, cytomegalovirusinfektion, bältros och nocardiainfektioner. Sett över alla sex indikationer var antalet fall av malignitet 0.7 fall/100 PYs, hit räknades inte lymfom och icke-melanom hudcancer (NMSC). Hos patienter med JIA och som behandlats med adalimumab i över 6 år förekom inga fall av malignitet. Dödsfall rapporterades från varje grupp/indikation, förutom de med JIA, men antalet dödsfall var ändå lägre än förväntat. I figur 4 i artikeln (23) redovisas antalet dödsfall som standardized mortality rate vilket innebär antalet observerade dödsfall under studiens gång jämfört med förväntade dödsfall bland den allmänna befolkningen. Standardised death rates är justerat för normal dödlighet givet ålder och kön. Eftersom antalet dödsfall var lägre än förväntat så kan inte denna artikel ge några bevis på att behandling med adalimumab ger en ökad mortalitet. Inga kvinnliga deltagare som behandlades för AS dog. DISKUSSION Ankyloserande spondylit (AS) är en kronisk inflammatorisk sjukdom som drabbar axialskelettet. Inflammationen som uppstår tros bero på ett överskott av TNF i kroppen som gör att inflammation och smärta förekommer utan någon direkt anledning. Hämmas TNF minskar inflammationen och smärtan i kroppen och progressionen av AS begränsas. Adalimumab ges subkutant via injektion i dosen 40 mg varannan vecka. 21

Syftet med detta litteraturarbete var att undersöka huruvida adalimumab är ett effektivt och säkert läkemedel att använda vid behandling av AS. Studiedesign För att få ett så trovärdigt och korrekt resultat som möjligt i kliniska studier bör studierna vara randomiserade och blindade. Att en studie är randomiserad innebär att de som ska delta i studien fördelas slumpmässigt till de olika behandlingar som ska jämföras. Om randomisering görs minskar också risken för förväxlingsfaktorer. Att en studie är dubbelblindad innebär att varken deltagarna, forskarna eller behandlande läkare vet vilken behandling som varje patient får. Detta minskar risken för bias. I detta litteraturarbete var tre av de fem studierna både dubbelblindade och randomiserade (24). Studie 1 (19) Studien jämförde adalimumab med placebo. Deltagarna i adalimumab-gruppen fick 40 mg adalimumab subkutant varannan vecka i 24 veckor. Studien genomfördes på 43 olika center i Europa och USA och totalt deltog 315 stycken patienter där majoriteten var vita män. Den primära utfallsvariabeln var andelen deltagare som uppnått ASAS20 vid vecka 12 och vid vecka 12 hade 58.2% av de som fått adalimumab uppnått ASAS20 jämfört med 20.6% av de som fick placebo. Efter 24 veckors behandling hade de som behandlats med adalimumab förbättrat sitt BASFI-, BASDAI- och BASMI-värde betydligt mer än de som behandlats med placebo och många svarade även på ASAS40 och ASAS5/6. Resultaten som erhölls i denna studie var statistiskt signifikanta. Fler biverkningar rapporterades av de som behandlats med adalimumab än av de som behandlats med placebo. Biverkningar som rapporterades var t ex reaktion på injektionsställe, nasofaryngit och huvudvärk. Behandling av AS med adalimumab ger bättre BASDAI-, BASFI- och BASMI-värden och många uppfyller ASAS20, ASAS40 och ASAS5/6. Adalimumab är ett bra behandlingsalternativ för de som ska behandlas för AS och är även ett relativt säkert läkemedel då de biverkningar som rapporterades var av mild grad. Studie 2 (20) Studie 2 var en uppföljningsstudie till studie 1 så det var samma deltagare i denna studie. Syftet med studien var att ta reda på om adalimumab hade en långvarig effekt vid behandling av AS. Efter 24 veckor i studie 1 så övergick alla deltagare till att få 40 mg adalimumab varannan vecka och efter två år var det 255 deltagare som fortfarande fick adalimumab. Informationen samlades in från varje deltagare från det att de fick sin första dos adalimumab så vissa deltagare hade exponerats för adalimumab en längre tid eftersom vissa behandlats med placebo under de första 24 veckorna i studie. Efter 2 års behandling med adalimumab uppfyllde 64.5% av deltagarna ASAS20, 50.6% uppfyllde 22

ASAS40 och 58.9% uppfyllde ASAS5/6. Förbättring i BASDAI och BASMI sågs också efter 2 års behandling. Överlag var adalimumab väl tolererat. De vanligaste biverkningarna som rapporterades av 5% av deltagarna var nasofaryngit, övre luftvägsinfektion och huvudvärk. Sex allvarliga fall av biverkningar rapporterades varav en hoppade av studien pga. Allergisk reaktion för adalimumab. Inga fall av tuberkulos, demyeliniseringssjukdom, lupusliknande symtom eller dödsfall rapporterades. Resultatet visade att behandling med adalimumab under en 2 års tid fortfarande gav effekt. BASDAI- och BASMI-värden upprätthölls och förbättrades samt att ASAS20, ASAS40 och ASAS5/6 uppfylldes av många. Adalimumab går bra att använda under en längre tid och biverkningarna som kan fås är oftast av mild grad. Studie 3 (21) Studien jämförde adalimumab med placebo för att ta reda på vilken behandling som förbättrade inflammationen i ryggraden och SI-lederna som många AS-patienter drabbas av. Trettioåtta deltagare randomiserades till att få adalimumab och 44 stycken fick placebo. Den primära utfallsvariabeln var andelen deltagare som uppfyllde ASAS20 efter 12 veckor men förbättringen i SPARCC var det som redovisades i första hand. Vid baseline hade alla deltagare likvärdiga SPARCC-värden men vid vecka 12 hade de som fått adalimumab minskat sitt SPARCC-värde, gällande ryggraden, mer än de som fått placebo (-6.3 jämfört med -0.5). Denna minskning i SPARCC-värdet behölls ända fram till vecka 52. De som behandlats med adalimumab sänkte sitt SPARCC-värdet för ryggraden med 53.6% (medelvärde) medan de som behandlats med placebo ökade SPARCC-värdet med 9.4% (medelvärde) SPARCC-värdet för SI-lederna sänktes med 52.9% (medelvärde) bland de som behandlats med adalimumab och med 12.7% (medelvärde) bland de som behandlats med placebo. Resultatet av denna studie visar att adalimumab även förbättrar och minskar den inflammation som uppstår i ryggraden och SI-lederna hos patienter med AS. En nackdel med denna studie var att andelen deltagare som uppfyllde ASAS20 vid vecka 12 inte redovisas tydligt, det var trots allt den primära utfallsvariabeln i denna studie. Detta beror kanske till stor del att studieledarna fick bra resultat när det gäller SPARCCvärdena och de värdena vill de lyfta fram för att visa att de fått fina resultat i sin studie. Majoriteten av resultaten som erhölls var statistiskt signifikanta. Studie 4 (22) Studien jämförde adalimumab med placebo vid behandling av juvenil onset AS. Det var en fas III studie som gjordes på flera olika center och där totalt 32 deltagare medverkade där medelåldern var 15 år. Sjutton deltagare fick adalimumab och 15 deltagare fick placebo. Studien pågick i 24 veckor varav de 12 första veckorna var dubbelblindad och 23