vid läkemedelsallergi

Desensibilisering vid läkemedelsallergi Sonja Werner, Skånes universitetssjukhus, Lund Mekanismer Med desensibilisering menas induktion av tolerans, vilket sker genom tillförsel av initialt små mängder antigen, som successivt och stegvis ökas till terapeutisk dos. Denna kan sedan fortsätta att tillföras i behandsammanfattning Desensibilisering innebär skapande av tolerans mot ett ämne som orsakat överkänslighetsreaktion. För läkemedel kommer detta ifråga när behandlingen är essentiell och inga bra alternativ finns. De molekylära mekanismerna bakom effekten är inte kartlagda men påverkan på mastceller verkar ingå. Framgångsrik desensibilisering mot penicillin har rapporterats sedan länge, liksom mot ASA-intolerans. Det senare tyder på att det inte är en förutsättning för att metoden ska fungera, att överkänsligheten är IgE-förmedlad. Många empiriskt framtagna scheman över successiv doshöjning finns publicerade, men de flesta är inte validerade i några stora studier. Exempel på protokoll för antibiotika och cytostatika ges. Samma princip, med upprepad dubblering, från en låg, säker dos upp till terapeutisk nivå, torde gälla för alla läkemedel som kan bli aktuella för behandling. Förutom penicillin och ASA, som är klassiska, kan andra antibiotika, NSAID-preparat samt olika cytostatika såsom platinaföreningar och taxaner, bli föremål för desensibilisering. CF-patienter är överrepresenterade när det gäller desensibilisering med antibiotika. En grupp farmaka som på sistone blivit aktuell i sammanhanget är biologiska läkemedel som monoklonala antikroppar. Desensibilisering avseende ett specifikt läkemedel kan bli aktuell när överkänslighet föreligger, samtidigt som indikationen att ge läkemedlet är stark och inget bra alternativ finns. Mest etablerad är desensibilisering vid IgE-förmedlad penicillinallergi (1). Att metoden fungerar också vid annan typ av överkänslighet är desensibilisering vid acetylsalicylsyre(asa)-intolerans ett exempel på. En läkemedelsgrupp med ökande behov av desensibilisering är cytostatika och biologiska läkemedel. Dessa medför inte så sällan biverkningar av överkänslighetskaraktär. Samtidigt är indikationen för behandling av maligniteter och kroniskt inflammatoriska tillstånd ofta stark. Det har publicerats många protokoll för läkemedelsdesensibilisering. Figur 1 Penicilliner och cefalosporiner korsreagerar till viss grad. Grunden är den gemensamma betalaktam-ringen. Molekylmodell De bygger på klinisk empiri och de flesta är inte validerade via stora serier. Förutom de grupper som nämns nedan är insulin ibland aktuellt för desensibilisering vid typ1-allergi (2). Allmänt gäller att efter svåra reaktioner av annan karaktär än typ 1, såsom Steven-Johnsons syndrom (SJS) eller toxisk epidermal nekrolys (TEN) är såväl provokation som desensibilisering absolut kontraindikerad. Penicillinets strukturformel kontaktadress: Sonja Werner, allergolog, överläkare Astma & Allergimottagningen Skånes universitetssjukhus, Lund SE 22185 Lund sonja.werner@med.lu.se Betalaktamringen 34 allergi i prakxsis 1/2011

lingssyfte. Den skapade toleransen efter snabbdesensibilisering, som det i regel handlar om vid läkemedelsöverkänslighet, kan vara temporär och upprätthålls endast så länge som medlet ges. Desensibilisering har huvudsakligen visats fungera efter snabba överkänslighetsreaktioner, klassiskt av IgE-typ, men även av annan karaktär, t.ex. vid ASA-intolerans. Sannolikt är mastceller och basofila blodkroppar målceller för desensibilisering. Vid svåra, snabba överkänslighetsreaktioner mot läkemedel frisätts mastcellsmediatorn tryptas (3). Positiv hudtest har visats kunna bli negativ efter desensibilisering (1, 4). Huruvida andra cellulära eller molekylära mekanismer ligger bakom fungerande desensibilisering vid icke-igeorsakad överkänslighet som vid ASA-intolerans är oklart. Betalaktamantibiotika Alla antibiotika kan ge snabba överkänslighetsreaktioner, som kan förebyggas med desensibilisering. Den genomförs i lugnt skede. Bäst är metoden beskriven för betalaktamer inkluderande cefalosporiner (1, 5, 6) och för vankomycin (7) och kinoloner (8). Penicilliner och cefalosporiner korsreagerar till viss grad. Framförallt gäller detta 1:a och 2:a generationens cefalosporiner (9). Grunden för detta är den gemensamma betalaktamringen (figur 1). Men sensibilisering kan också vara specifikt riktad mot en sidokedja i cefalosporinmolekylen och i sådana fall finns inte någon korsallergi (10). Andra antibiotika med betalaktamring, nämligen monobaktamer och karbapenemer, visar nästan ingen korsreaktivitet (11). Dock finns fallrapport om aztreonamreaktion vid ceftazidimallergi (12). I de flesta fall av penicillinallergi kan man hitta alternativa antibiotika att behandla med, inklusive de andra betalaktamerna cefalosporin, monobaktam eller karbapenem. Efter anafylaxi bör man dock inte bortse Förutom penicillin och acetylsalicylsyra (ASA) kan bl.a. andra antibiotika, icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID-preparat) samt olika cytostatika såsom platinaföreningar och taxaner, bli föremål för desensibilisering. foto: colourbox.com från korsallergirisken och i sällsynta fall, vid absolut behov av behandling med betalaktam företrädesvis penicillin, kan man då genomföra en desensibilisering. Det finns flera publicerade protokoll för detta. Eftersom peroral procedur visats ge mindre biverkningar än parenteral förordas detta (tabell 1, sid 36). Vid cystisk fibros (CF) är det vanligt med överkänslighet på grund av den upprepade antibiotikaexponeringen, särskilt med β-laktamer som de utsätts för. Upp till 30 % utvecklar allergi, och då kan desensibilisering behövas (6, 13), speciellt som resistensproblematik kan begränsa antibiotikavalet. I en studie utfördes 57 desensibiliseringar mot antibiotika hos 21 patienter varav 90 % hade CF. Det rörde sig mest om β-laktamantibiotika. 75 % av kurerna kunde framgångsrikt genomföras. Det var vid symtom av icke-ige typ som man misslyckades (6). I tabell 2 visas exempel på desensibiliseringsschema med ceftazidim, utfört på en CF-patient. ASA / NSAID Upp mot 20 % av astmapatienterna blir ASA- (och därmed också NSAID-) intoleranta med ökad astma och rinitsymtom, som följd. Ännu högre andel reagerar av dem som förutom astma har rinosinuit med polypos samt eosinofili (Samters triad). Efter att en paradoxal refraktärperiod under tre dygn påvisats efter ASAprovokation (14) har peroral desensibilisering provats, särskilt som man med daglig underhållsbehandling konstaterat förbättring av astman och riniten. Olika scheman har föreslagits. Startdos kan vara 30 mg med sedan stegvis dubblering var 90:e minut (14), till en önskad underhållsdos på t.ex. 500 mg. De senaste decennierna har även endonasal och bronkiell tillförsel med lysin-asa testats. Eftersom den kliniska effekten inte varit övertygande har metoderna i praktiken inte fått något större genomslag som astmaoch rinitbehandling. Om man ändå väljer att prova desensibilisering rekommenderas att det sker under allergi i prakxsis 1/2011 35

behandling med leukotrienantagonist, som verkar reducera graden av ASAutlöst bronkobstruktion (16). Desensibilisering kan ibland bli aktuell när man vill ge ASA för kardioprotektion eller NSAID som antiinflammatoriskt medel, och andra läkemedel inte finns som alternativ. Många av dessa patienter har inte haft luftvägsreaktion som biverkan utan urtikaria/angioödem. Ofta, men inte alltid, har man lyckats inducera tolerans och kan fortsätta med den kroniska läkemedelsbehandlingen (17,18). Det är då viktigt att inte göra uppehåll i medicineringen, eftersom intoleransen i så fall kan återkomma. Vid behov av NSAID trots överkänslighet mot en medlem i denna läkemedelsgrupp, prövar man dock vanligen i första hand att ge COX2- hämmare, som majoriteten tål. Cytostatika och monoklonala antikroppar Problem med cytostatikaöverkänslighet har tilltagit parallellt med ökad överlevnad för cancerpatienter som behandlas med upprepade kurer, vilka ofta ger biverkningar inklusive överkänslighetsreaktioner. Det är vanligt att det inte finns någon alternativ behandling för cancern. Desensibilisering kan då möjliggöra terapi. Det är särskilt vissa preparat som ger reaktioner, i synnerhet platinaföreningar och taxaner men även monoklonala antikroppar. Platinapreparat såsom cisplatin och karboplatin används vanligen vid gynekologisk tumör, särskilt ovarialcancer, och adeno-lungcancer. IgEförmedlad allergi mot platinaämnen är ett fenomen känt sedan tidigare, som orsak till astma hos raffinaderiarbetare (19). Sensibilisering kan ske oberoende av exponeringsväg, såväl via inandning som via injektion. Förutom mot cisplatin och karboplatin har reaktioner mot oxaliplatin rapporterats allt oftare (20) med klassiska allergisymtom som rodnad, klåda, urtikaria, buksmärtor, respiratoriska och kardiovaskulära symtom, d.v.s. anafylaxi, som kan bli livshotande. I regel kommer dessa reaktioner först efter multipla kurer (21). En hög andel är då positiva vid hudtest tydande på typ 1-allergi. Taxaner används också mot ovarialcancer och i övrigt mot bl.a. bröstcancer och lungcancer, icke småcellig. En hög incidens överkänslighetsreaktioner har rapporterats men frekvensen har minskat med premedicinering med antihistamin och kortison (22). I regel uppstår reaktionen mycket snabbt, inom sekunder eller minuter och redan vid första eller andra infusionstillfället, till skillnad från platinagruppen, och detta talar mot IgE-mekanism. De flesta svarar på behandling med vätskeinfusion, adrenalin, antihistamin och kortison. Efter lindriga till måttliga reaktioner kan mer intensiv premedicinering och långsammare infusionstakt minska eller förhindra ny reaktion. Särskilt gäller detta taxaner och i övrigt doxorubicin och rituximab. För platinapreparat är effekten av dessa åtgärder mindre pålitlig och man kan aldrig räkna med fullt skydd. Inte heller hjälper det säkert att byta till ett alternativt preparat i samma farmakologiska grupp eftersom det finns hållpunkter för korsreaktivitet. Byte från karboplatin till cisplatin eller oxaliplatin efter överkänslighetsreaktion har lett till dödsfall (23). Tabell 1A Desensibilisering med penicillin. Penicillin, oralt desensibiliseringsprotokoll Modifierat efter Sullivan TJ (5) Steg Penicillin (mg/ml) Mängd (ml) Dos (mg) Kumulativ dos (mg) 1* 0.5 0.1 0.05 0.05 2 0.5 0.2 0.1 0.15 tabell 2 Desensibilisering med ceftazidim. Fulldos 1000 mg MG/ML MG ATT IN. I VARJE FLASKA Lösning 1 250 ml 0.040 10 Lösning 2 250 ml 0.400 100 Lösning 3 250 ml 3.969 992.13 3 0.5 0.4 0.2 0.35 4 0.5 0.8 0.4 0.75 5 0.5 1.6 0.8 1.55 6 0.5 3.2 1.6 3.15 7 0.5 6.4 3.2 6.35 8 5 1.2 6 12.35 9 5 2.4 12 24.35 10 5 5 25 49.35 11 ** 50 1 50 100 12 50 2 100 200 13 50 4 200 400 14 50 8 400 800 Observationstid efter sista dosen 2 tim. Ge därefter full, terapeutisk dos och fortsätt planerad behandling * Intervall mellan doserna 15 minuter. ** fr.o.m. steg 11 30 min ** Fr.o.m. steg 11 kan som alternativ tabl väljas: ½ 1 2-4 tabl à 125 mg t.ex., ger doserna 62,5-125 250 500 mg. Steg Lösning ml /tim Tid (min) Dos (mg) Kumulerad dos(mg) 1 1 2 15 0.02 0.02 2 1 5 15 0.05 0.07 3 1 10 15 0.10 0.17 4 1 20 15 0.20 0.4 5 2 5 15 0.50 0.9 6 2 10 15 1.00 1.9 7 2 20 15 2.00 3.9 8 2 40 15 4.00 7.9 9 3 10 15 9.9 17.8 10 3 20 15 19.8 37.6 11 3 40 15 39.6 77.2 12 3 75 185 922.8 1000 Total tid 350 min ( 5 tim, 50 min) Tabell 1b Spädningsschema, PcV 50 mg/ml 5 mg/ml 0,5 mg/ml. A. 2 ml pc 50 mg/ml + 18 ml 0,9 % NaCl ger 20 ml pc 5 mg/ml B. 2 ml pc 5 mg/ml + 18 ml - ger 20 ml pc 0,5 mg/ml 36 allergi i prakxsis 1/2011

Upp mot 20 % av astmapatienterna är överkänsliga mot acetylsalicylsyra och därmed också mot icke-steroida antiinflammatoriska medel, med ökad astma och rinitsymtom, som följd. Desensibilisering kan vara en framkomlig väg när läkemedelsbehandlingen är oundgänglig och något alternativ inte ges. foto: colourbox.com Det är en grannlaga uppgift att handlägga denna typ av reaktioner. Nära samarbete mellan onkolog- och allergiteam är nödvändigt. Noggrann värdering av anamnesen och standardiserad utredning är indicerad före ev. desensibilisering och denna kräver van personal med beredskap till snabb, adekvat behandling av överkänslighetsreaktion. Det finns flera protokoll för utredning inklusive hudtest publicerade, liksom för desensibilisering Tabell 3. Desensibilisering med karboplatin i.v. (500 mg) Från Castells MC et al (25). Steg Lösn.nr (ml/h) (min) Volym (ml) dos (mg) Kumulerad dos (mg) 1 1 2 15 0.5 0.01 0.010 2 1 5 15 1.25 0.025 0.035 3 1 10 15 2.5 0.05 0.085 4 1 20 15 5 0.10 0.185 5 2 5 15 1.25 0.25 0.435 6 2 10 15 2.5 0.50 0.935 7 2 20 15 5 1.00 1.935 8 2 40 15 10 2.00 3.935 9 3 10 15 2.5 4.43 8.36 10 3 20 15 5 8.86 17.2 11 3 40 15 10 17.7 34.9 12 3 75 210 262.5 465.0 500.0 (24). I ett nyligen publicerat stort material på 413 patienter används ett schema för snabb desensibilisering (6 timmar) i 12 steg (tabell 3). Det utnyttjades för såväl platinasubstanser, taxaner, doxorubicin som rituximab med god effekt (25). Samma schema kan i princip användas även med andra parenterala läkemedel, och som den uppmärksamme läsaren noterar är det tidigare i denna artikel applicerat på ceftazidim enligt tabell 2. Totaltid = 375 min (6.25tim), varav 165 min (2.75 tim) till högsta dosen. Lösning 1 (steg 1 4) är 1:100-spädning av lösning nr 3, lösning 2 (steg 5 8) är 1:10-spädning och koncentrationen för lösning 3 (steg 9-12) räknades fram genom att subtrahera den kumulerade dosen given t.o.m. steg 8, från måldosen. För paklitaxel justerades volymen för lösning 3 när koncentrationen blev högre än mättnadspunkten för läkemedlet (< 1.2 mg/ml). Steg 1 11 tog 15 min var och dosen ökade 2- till 2.5- faldigt för varje steg. Steg 12 förlängdes för att uppnå måldosen. Till sist ytterligare några ord om monoklonala antikroppar. Överkänslighetsreaktioner mot dessa är ett nytt fenomen i takt med att patienter med cancer och med inflammatoriska sjukdomar som reumatoid artrit och inflammatorisk tarmsjukdom behandlas. Reaktioner är rapporterade mot rituximab, anti-tnfα antikroppar, trastuzumab m.fl. IgE-antikroppar har nyligen påvisats mot bl.a. infliximab (26). Vid reaktion av snabballergisk typ kan desensibilisering provas vid behov även mot dessa medel, t.ex. med 12-stegsschemat enligt ovan (25). Slutsats Desensibilisering mot läkemedelsallergi är en framkomlig väg framför allt efter snabba överkänslighetsreaktioner, i de fall läkemedelsbehandlingen är oundgänglig och något alternativ ej gives. De flesta farmaka torde kunna bli föremål för desensibilisering. Principen är att starta med suballergen dos och sen stegvis dubblera dosen upp till måldos. Effekten förefaller vara bäst vid IgE-förmedlad reaktionstyp, sämre vid fördröjda överkänslighetsreaktioner. Behandlingen är kontraindicerad efter svåra biverkningar av ickeanafylaktisk typ, t.ex. SJS och TEN. allergi i prakxsis 1/2011 37

Referenser 1. Sullivan TJ. Antigen-specific desensitization of patients allergic to penicillin. J Allergy Clin Immunol 1982; 69(6): 500 8. 2. Heinzerling L, Raile K, Rochlitz H, Zuberbier T, Worm M. Insulin allergy: clinical manifestations and management strategies. Allergy. 2008; 63(2): 148 55. 3. Schwartz LB, Metcalfe DD, Miller JS, et al. Tryptase levels as an indicator of mast-cell activation in systemic anaphylaxis and mastocytosis. N Engl J Med 1987; 316 (26):1622 6. 4. Lee CW, Matulonis UA, Castells MC. Carboplatin hypersensitivity: a 6-h 12-step protocol effective in 35 desensitizations in patients with gynecological malignancies and mast cell/ige-mediated reactions. Gynecol Oncol 2004; 95(2): 370 6. 5. Sullivan TJ. Drug allergy, Middleton E, Reed CE, Ellis EF, et al, editors. Allergy: principles and practice. 4th edition. St. Louis (MO): Mosby; 1993. p.1740. 6. Turvey SE, Cronin B, Arnold AD, et al. Antibiotic desensitization for the allergic patient: 5 years of experience and practice. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92(4): 426 32. 7. Lin RY. Desensitization in the management of vancomycin hypersensitivity. Arch Intern Med 1990; 150(10): 2197 8. 8. Gea-Banacloche JC, Metcalfe DD. Ciprofloxacin desensitization. J Allergy Clin Immunol 1996; 97(6): 1426 7. 9. Kelkar PS, Li JT. Cephalosporin allergy. N Engl J Med 2001; 345(11): 804 9. 10. Romano A, Mayorga C, Torres MJ, et al. Immediate allergic reactions to cephalosporins: cross-reactivity and selective responses. J Allergy Clin Immunol 2000; 106(6): 1177 83. 11. Romano A, Viola M, Gueant-Rodriguez RM, et al. Imipenem in patients with immediate hypersensitivity to penicillins. N Engl J Med 2006; 354(26): 2835 7. 12. Frumin J, Gallagher JC. Allergic crosssensitivity between penicillin, carbapenem, and monobactam antibiotics: what are the chances? Ann Pharmacother 2009; 43: 304 15. 13. Burrows JA, Toon M, Bell SC. Antibiotic desensitization in adults with cystic fibrosis. Respirology 2003; 8(3):359 64. 14. Zeiss CR, Lockey RF. Refractory period to aspirin in a patient with aspirin-induced asthma. J Allergy Clin Immunol 1976; 57(5): 440 8. 15. Macy E, Bernstein JA, Castells MC, et al. Aspirin challenge and desensitization for aspirin-exacerbated respiratory disease: a practice paper. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98(2): 172 4. 16. White AA, Simon RA, Stevenson DD. Leukotriene modifying drugs prevent severe asthma during aspirin challenges in AERD. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 97: 688 93. 17. Silberman S, Neukirch-Stoop C, Steg PG. Rapid desensitization procedure for patients with aspirin hypersensitivity undergoing coronary stenting. Am J Cardiol 2005; 95(4):509 10. 18. Pfaar O, Klimek L. Aspirin desensitization in aspirin intolerance: update on current standards and recent improvements. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6(3):161 6. 19. Cleare MJ, Hughes EG, Jacoby B, Pepys J. Immediate (type I) allergic responses to platinum compounds. Clin Allergy 1976; 6:183 95. 20. Kim BH, Bradley T, Tai J, Budman DR. Hypersensitivity to oxaliplatin: an investigation of incidence and risk factors, and literature review. Oncology 2009; 76(4): 231 8. 21. Leguy-Seguin V, Jolimoy G, Coudert B, et al. Diagnostic and predictive value of skin testing in platinum salt hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 2007; 119(3): 726 30. 22. Markman M, Kennedy A, Webster K, et al. Paclitaxel-associated hypersensitivity reactions: experience of the gynaecologic oncology program of the Cleveland Clinic Cancer Center. J Clin Oncol 2000; 18(1): 102 5. 23. Dizon DS, Sabbatini PJ, Aghajanian C, et al. Analysis of patients with epithelial ovarian cancer or fallopian tube carcinoma retreated with cisplatin after the development of a carboplatin allergy. Gynecol Oncol 2002; 84(3): 378 82. 24. Robinson JB, Singh D, Bodurka-Bevers DC, et al. Hypersensitivity reactions and the utility of oral and intravenous desensitization in patients with gynecologic malignancies. Gynecol Oncol 2001; 82(3): 550 8. 25. Castells MC, Tennant NM, Sloane DE, et al. Hypersensitivity reactions to chemotherapy: outcomes and safety of rapid desensitization in 413 cases. J Allergy Clin Immunol 2008; 122(3): 574 80. 26. Vultaggio A, Matucci A, Nencini F, et al. Antiinfliximab IgE and non-ige antibodies and induction of infusion-related severe anaphylactic reactions. Allergy 2010.