Gestationella trofoblastsjukdomar (GTD) Equalis Stockholm 2013-09-09 Thomas Högberg, Avd för Cancerepidemiologi, Lunds Universitet 1
Nationellt vårdprogram för GTD Enhetliga riktlinjer för behandlingen av GTD Multidisciplinärt samarbete* Skapa en nationell referensgrupp för GTD Regelbundna telefon/videokonferenser Enhetlig patologisk bedömning Standardisering av hcg-analyser Modeller: Storbritannien, Holland, Frankrike, Schweitz * Labmedicin:Brita Larsson, Ahmed Omran, Linköping 2
Varför upplevs gestationella trofoblastsjukdomar som ett så komplicerat område?? Ovanliga - många olika diagnoser/begrepp Mola hydatidosa (druvbörd) Komplett mola Inkomplett mola Placental site trophoblastic tumor (PSST) Epiteloid trofoblasttumör (ETT) Invasiv mola Choriocarcinom Gestationell trofoblastneoplasi (GTN) eller persisterande trofoblastsjukdom 3
Varför upplevs gestationella trofoblastsjukdomar som ett så komplicerat område?? Ibland osäker morfologisk diagnos ibland saknas t o m sådan Inte glasklart vilka som är maligna tillstånd och vilka som inte är det I praktiken är hcg-värdena utslagsgivande 4
Treatment centres: Charing Cross, London och Sheffield 5
Hur uppstår en mola? 6
Varför är det så farligt med androgent DNA?? Imprinting Enbart manlig imprinting ger upphov till olyckliga egenskaper Hereditär mola (biparental) En sällsynt form med hereditärt betingad utsläckning av maternellt imprintade gener (mutationer i NLRP7 och KHDC3L) 7
Hur vanligt är mola? Sannolikt 120-150/100 000 förlossningar Svenska cancerregistret 1958-2007 (inkl) 5036 molor ~100/år 224 GTN ~5/år Asien högre incidens Asiatisk population i Storbritannien 1,95x högre incidens än non-asiatisk population 8
Diagnos Vanligen vaginal blödning i tidig graviditet UL kan ge misstanke 40-60% av molor tolkas som sådana vid UL, lättare efter 14 veckor PAD-diagnos TH - Equalis - Sep 2013 9
Behandling av mola? Utrymning enligt sedvanliga rutiner (vanligen vacuumexaeres) Sällsynta komplikationer kan inträffa Livshotande blödningar (akut hysterektomi) Hyperthyreotisk kris (ge b-blockare) Respiratorisk insufficiens (intensivvård) Preeklampsi 10
Komplett versus partiell mola Patologiska skillnader, men ofta svårt att få bestämt besked från patologen Komplett mola utan embryo, partiell med embryonala strukturer Komplett mola; diploid, pkip 2 neg Partiell mola; triploid, pkip 2 pos resulterar sällan i GTN och nästan aldrig i choriocarcinom eller placental site trophoblastic tumor Komplett/partiell ~2/3 11
Immunhistologi Immunhistologi mot kvinnligt imprintade proteiner p57kip 2 färgar i inkomplett men inte komplett mola 12
En mola skall uppfattas som en varningssignal! Responsen på denna varningssignal skall vara en uppföljning av S-hCG enligt ett schema S-hCG var annan vecka med början en vecka efter utrymning 13
Uppföljning efter okomplicerad mola Säker preventivmetod (vanligen p-piller) skall användas under uppföljningstiden Normalisering av hcg inom 8 v; följ hcg till 6 månader efter utrymning av molan Normalisering efter mer än 8 veckor; 6 månader efter normaliseringsdatum. De flesta progressioner diagnostiseras inom 6 månader, praktiskt taget alla inom 1 år Efter uppföljningstiden OK med ny graviditet 14
Hur stor är risken för en ny mola, i en kommande graviditet? Ca 1% för den som haft en tidigare mola 15-30% för den som tidigare haft 2 molor Efter tre molor anses chansen för en normal graviditet vara liten och genetisk orsak skall misstänkas Finns det andra risker med en ny graviditet? Nej, noggrann tidig UL-kontroll hcg-kontroller 6 och 10 veckor efter partus 15
Om hcg under uppföljning av en mola inte sjunker som förväntat GTN 16
Kriterier för diagnos och utredning av GTN 4 lika S-hCG-värden under 3 veckor (+10%): dag 0, 7, 14 och 21 >10% stegring av S-hCG, 2 konsekutiva värden under 2 veckor; dag 0, 7 och 14 S-hCG >20 000 IU/L 4 veckor efter utrymningen och ingen klart fallande tendens Histologisk verifikation av choriocarcinom Fjärrmetastaser till hjärna, lever eller GI (för lungmetastaser enbart >2 cm på lungrtg) Kraftiga vaginala blödningar eller GI/intraperitoneala blödningar 17
Gestationell trofoblastneoplasi (GTN) eller persisterande trofoblastsjukdom (PTD) Är samlingsbegrepp som är oberoende av med vilka kriterier diagnosen satts GTN kan vara invasiv mola, choriocarcinom eller PSTT/ETT. Ibland kan man vare sig kliniskt, röntgenologiskt eller histopatologiskt verifiera förekomsten av tumör, det enda kliniska tecknet är hcg-stegringen 18
Hur ofta uppstår GTN? Flam avhandl. 1991 6% av patienterna med mola utvecklade GTN och behandlades med kemoterapi Joneborg opubl resultat 2013 9% av patienterna med mola utvecklade GTN och behandlades med kemoterapi Charing Cross 15% efter komplett mola och 0,5-1% efter partiell mola 19
GTN utredning Utredning skall startas omedelbart när diagnosen GTN satts #Lungröntgen (för metastasräkning) #Dopplerultraljud av bäckenet MR skalle, CT thorax-buk-bäcken #S-hCG. För högriskpatienter eller patienter med stora (>2 cm) eller multipla (>3 st) lungmetastaser även hcg i cerebrospinalvätska Rutinlab (blodvärden, leverprover, njurprover och elektrolyter) Urin och faeces-hb; vidare utredning vid positiva prov Thyroideaprover, hyperthyreos kan förekomma #För lågriskpatienter är S-hCG, lungröntgen och Dopplerultraljud tillräckligt 20
Var finns eventuella metastaser? Lungor 80% Vagina 30% Pelvis 20% Hjärna 10% Lever 10% GI, njure, mjälte <5% 21
Riskgruppering Lågrisk <6 (~95%), högrisk >6 (lungrtg för att räkna met.) 22
Behandling av GTN Lågrisk (singeldrogbehandling) Metotrexat (50 mg i.v./i.m. d 1, 3 5,7 kalciumfolinat 15 mg i.v./i.m./p.o. d 2, 4, 6, 8, alt. 10 mg p.o. i fem dagar med 14 dagars cykellängd) Vid svikt gå över till actinomycin-d Högrisk (kombinationskemoterapi) EMA-CO (etoposid, metotrexat, actinomycin-d cyclofosfamid, vincristin) Behandlingen monitoreras med S-hCG 23
Arbetsark för S-hCG-monitorering Kriterium Halvering av S- hcg-värdet före varje cykel-start 24
CL Start mtx 2005-04-12 10 5 10 4 10 3 10 2 Färdigbehandlad 2005-07-24 10 1 2005-05-01 2005-08-01 Datum Nov. 7, 2006
Patientfall Mtx p o, tillägg av dactinomycin P W 1972 Oct. 27, 2006 10 5 10 4 Start mtx Tillägg av actinomycin 10 3 10 2 1-sta värde <5 10 1 2006-04-01 2006-05-01 2006-06-01 2006-07-01 2006-08-01 2006-09-01 26
KL Nov. 14, 2006 5 4 3 2 10 4 7 5 4 3 2 10 3 7 5 4 3 2 10 2 7 5 4 3 2 EMA1 CO3 CO1 EMA2 CO2 EMA3 EMA4 EMA5 PSTT EP1 Op 10 1 7 5 4 3 2 CO4 CO5 10 0 2006-07-02 2006-08-13 2006-09-24 2006-11-05 2006-12-17 Datum
Metoder att förutsäga kemoresistens Det börjar dyka upp mer sofistikerade metoder för att bedöma hcg-kurvan Population kinetic modelling of hch elimination curves hittills bästa metoden för tidig prediktion av kemoresistens (You et al. BJC 2013; 108:1810) En prospektiv studie, som bygger på ett on-line program som använder modellen för prediktion av kemoresistens, planeras av EOTTD 28
Behandlingsresultat Lågrisk 100% komplett remission ( Flam avhandl 1991 n=78, Charing Cross 2000-2009 N=618) Högrisk Flam avhandl. 1991 8 gick i komplett remission, 3 dog i sjukdomen Charing Cross 1979-95 N=151 85% 5-yr OS (många tidiga dödsfall) Charing Cross 1995-2010 N=140 94% 5-yr OS (induktion med mildare kemoterapi, genotypning exkluderade non-gestationella) 29
2:a linjens behandling Risk för senare sjukdomsprogress efter kemoterapi ~3%, de flesta inom 1 år ~20% för högriskpatienter 75-80% av dessa går i ny remission Ny kemoterapi, högdoskemoterapi med stamcellsstöd Kirurgi Strålbehandling Halveringstiden för hcg är <48 timmar efter radikal kirugi 30
Hur går det med fertiliteten efter behandling med kemoterapi? 83% blir gravida efter antingen singeldrogkemoterapi eller EMA-CO kombinationskemoterapi 31
Fyra studier, där man följt sammanlagt 1 950 graviditeter hos kvinnor som cytostatikabehandlats för GTN visar vad gäller levande födda barn missbildningar spontanaborter inga skillnader gentemot normalmaterialet i respektive länder (USA, England, Kina och Turkiet) 32
Långtidseffekter av kemoterapi Charing Cross n=1 394, Rustin et al 1996 37 sekundära maligniteter mot förväntat 25 (myeloisk leukemi* RR 17 (enbart hos patienter som fått >1 500 mg/kvm etoposid), colonca RR 5, bröstca RR 6) Ingen förhöjd risk vid singeldrogbehandling (mtx) EMA-CO resulterar i att menopaus kommer 3 år tidigare 33
Psykosociala långtidseffekter? Flam et al. 1993 Påvisade psykiska sequele hos 85% ½ och 5 år efter lyckade behandlingar av GTN Wentzel et al. 1994 Har påvisat sequele även hos patientens partner 34
Det är inte svårt att föreställa sig den förvirrande situation som patienten och hennes familj hamnar i när vi, ofta utan att hon haft några som helst symptom, påstår att hon p g a sin graviditet drabbats av en mycket allvarlig, livshotande sjukdom, som ibland kräver en kraftfull kemoterapi, som kan ge upphov till biverkningar. Dessa kan vara mycket besvärliga och t o m någon gång livshotande. Det krävs ett specialiserat team för att klara av informationen och lotsa patienten och hennes närmaste igenom sjukdoms- och rehabiliteringsperioden 35
Kom ihåg Innan kemoterapieran var detta en sjukdom med mycket hög mortalitet Majoriteten av patienter botas med bibehållen fertilitet oberoende av stadium eller riskgrupp. hcg-monitorering spelar en huvudroll. Men enstaka patienter dör i sin sjukdom trots maximala terapeutiska insatser Vi behöver även i Sverige en central organisation för att optimera behandlingen och uppföljningen (även om handläggningen av den enskilda patienten fortfarande sker lokalt) 36
GTD 37
hcg-analyser Ett bra hcg-test för trofoblastsjukdom skall mäta alla former av hcg Bra graviditetstest kan vara dåliga för monitorering av tumörer 38
För kliniker är det oroande att vara osäker på vilken analysmetod laboratoriet använder att olika laboratorier använder olika analysmetoder att det tydligen har stor betydelse vilket analyskit som används Förhoppningen från VP-gruppen är centralisering till ett fåtal laboratorier som använder samma analysmetod 39
Tack för uppmärksamheten! TH - Maj 2006 40