En studie av förskrivningen av diabetesmedel i Europa

Luleå Tekniska Universitet Institutionen för Hälsovetenskap Receptarieprogrammet Examensarbete 10 poäng Vt. 2007 En studie av förskrivningen av diabetesmedel i Europa A study of the prescription of antidiabetica in Europe Magdalena Svensson Martina Nilsson Handledare Björn Wettermark, Apoteket AB, Forskning & Utveckling

Innehållsförteckning Innehållsförteckning... 1 Sammanfattning... 2 Abstract... 3 Introduktion... 4 Bakgrund... 4 Diabetes... 4 Diabetesmedel (ATCgrupp A10)... 5 Syfte... 7 Frågeställningar... 7 Material och metod... 8 Period... 8 Data... 8 ATC-klassifikationen... 11 Resultat... 12 Diskussion... 16 Slutsats... 20 Tackord... 21 Referenser... 22 Bilagor...23-31 1

Sammanfattning Bakgrund: EuroMedstats forskar kring läkemedelsanvändning. Genom att utveckla kvalitetsindikatorer kan man mäta och jämföra kostnader och volymer i läkemedelsanvändningen mellan länder samt få en egen profil på varje lands användande. Syfte: Syftet var att i tio EU medlemsländer jämföra skillnaderna i förskrivningsmönstret av diabetesmedel (ATC A10). Material och Metod: Data på diabetesläkemedel, expedierade på apotek i öppenvård, bearbetades. Användningen analyserades på substansnivå och angavs i Definierad Dygnsdoser (DDD) och kostnad i Euro. Metoden som användes var Drug Utilization 90 % (DU90%) som granskar de läkemedel som utgör 90 % av den totala läkemedelsanvändningen mätt i antal DDD och följsamheten till behandlingsrekommendationer för de läkemedlen. I denna studie analyserades följsamheten till WHOs Essential Medicines List (EML). Resultat: Den totala förskrivningen av antidiabetika, mätt i antal DDD/TID var störst i Finland, Tyskland och Holland. Estland hade den lägsta förskrivningen av antidiabetika. Sulfonureider var den mest använda perorala gruppen och Glitazonerna stod för en mycket liten del av förskrivningarna. Följsamheten till WHO EML varierade mellan 36 % och 77 %. Av de tio länderna hade Holland, Irland och Belgien lägst följsamhet. Den bästa följsamheten hade Estland 77 %, Sverige 76 % och Ungern 70 %. Slutsats: Vår studie visade på skillnader i förskrivningsmönstret mellan de tio länderna. Skillnaderna kan dels beror på att de data som erhölls saknade komplett information och därmed inte visade ett tillförlitligt resultat, men också på olika sätt att behandla diabetes. Inställningen till att använda insulin till diabetiker med typ 2 tror vi är restriktiv i vissa länder och att man föredrar kostbehandling och motion till dessa patienter. 2

Abstract Background: EuroMedstat is performing research about drug utilization. By developing quality indications it is possible to measure and compare costs and volumes in the drug utilization between countries, and get a personal profile on each countries utilization. Objectives: The aim of the study was to compare the differences between prescription patterns of antidiabetica in ten countries, all members of the European Union Material and method: Data of antidiabetica, served over the counter was processed. Utilization was analysed on the substance of the drug and was stated in Defined Daily Doses (DDDs) and the costs in Euro. The method that was used was Drug Utilization 90 % (DU90%) which focuses on the drugs accounting for 90% of the total drug utilization, measured in numbers of Defined Daily Doses (DDDs) and the adherence to treatment recommendations for those drugs. In this study the adherence was analysed compared to WHO, Essential medicines list (EML) Result: The total dispensed prescription of antidiabetica, measured in DDD/TID was most common in Finland, Germany and The Netherlands. Estonia had the lowest dispensed prescription of antidiabetica Sulfonureider was the most common group of drugs being used and Glitazonerna was the least common drug. The adherence to WHO EML varied between 36 % and 77 %. Of the ten different countries, The Netherlands, Ireland and Belgium had the lowest adherence. Best adherence was seen in Estonia 77 %, Sweden 76 % and Hungary 70 %. Conclusion: This study showed differences of the prescription patterns between the ten countries. The differences can be explained by the fact that the data that was collected was missing complete information and by that did not show reliable results, but also different ways of treating diabetes in different countries. The attitude towards using insulin to patient with diabetes type 2 could be restricted in some countries we believe, and treatment through food and exercise is preferred instead. 3

Introduktion Bakgrund EuroMedstat som har representanter från EU-länderna, Världs Hälso Organsiationen och Europa kommissionen, forskar kring läkemedelsanvändningen och har som huvudsyfte att sträva efter en rationell läkemedelsanvändning i befolkningen.(1) Genom att utveckla kvalitetsindikatorer kan man mäta och jämföra kostnader och volymer i läkemedelsanvändningen mellan länder samt få en egen profil på varje lands användande. Målet är att få en förskrivning av så bra och väldokumenterade läkemedel som möjligt med en optimal dosering till den bästa kostnaden. Utan att veta hur läkemedlen förskrivs och används är det svårt att veta vilka åtgärder som behövs för en förbättring. Föreliggande studie som ingår i EuroMedstat projektet där syftet var att möjliggöra jämförelser av läkemedelsanvändningen mellan olika EU-länder, genom att inventera datakällor. I denna studie har vi använt data som genererats i projektet och jämfört användningen av diabetesmedel i tio olika länder. Diabetes Diabetes mellitus är en av våra vanligaste förekommande folksjukdomar - mer än 350 000 svenskar är drabbade. Finland och Sverige toppar världsstatistiken gällande insjuknandet i diabetes typ 1 och i länder som Kina, Taiwan samt Thailand är förekomsten som lägst.(1). Forskarna uppskattar att år 2025 har 300 miljoner av världens befolkning insjuknat i diabetes mellitus vilket motsvarar 5,4 % av världens totala befolkning. Diabetes är en sjukdom som innebär ett tillstånd med kronisk hyperglykemi. Den delas in i två typer. Insulinberoende typ 1 och icke insulinberoende typ 2. 4

Typ 1 Vid typ 1-diabetes föreligger en autoimmun destruktion av de insulinbildande betacellerna i de langerhanska öarna i pankreas. Följden av detta blir att insulinproduktionen upphör. Typ 1 debuterar vanligen före 40 års ålder. Insjuknandet går vanligtvis snabbt, med symtom som 2-3 veckors ökad urinmängd, törst, trötthet, viktnedgång och synstörningar. Typ 1-diabetes behandlas enbart med insulin(2) Typ 2 Vid typ 2-diabetes förekommer ofta en markant insulinkänslighet i kombination med att beta-cellsfunktionen gradvis börjar svikta. Den nedsatta insulikänsligheten visar sig genom minskat glukosintag i skelettmuskulaturen och ökad glukosproduktion från levern. Typ-2 diabetes kan behandlas med perorala antidiabetika, men det kan även förekomma ett behov av insulin i kombination med den perorala behandlingen. (2) En del har icke-farmakologisk behandling som innebär diet, viktreduktion och motion. Diabetesmedel (ATCgrupp A10) A10A Insulin/analoger Humaninsulin som är ett hormon, framställs genom rekombinant DNA teknik. De delas in i: snabbverkande kortverkande medellångverkande långverkande A10B Perorala antidiabetika Delas in i: Alfa-glukosidashämmare fördröjer nedbrytning av polysackarider i tarmen. 5

Biguanidderivat minskar glukosproduktionen i levern. Ökar glukosupptaget i skelettmuskulaturen. Sulfonureider stimulerar betacellerna till att frisätta mer insulin. Glitazoner ökar glukostoleransen och insulinkänsligheten, sänker halten av glukos och fria fettsyror i blodet. Glinider stimulerar betacellerna till ökad insulinproduktion. 6

Syfte Syftet med denna studie var att i tio EU medlemsländer jämföra skillnaderna i förskrivningsmönstret av diabetesmedel (ATC A10). Fokus lades på antalet läkemedel som utgör 90 % av den totala förskrivningen (DU90%) och följsamheten till WHO Essential Medicines List. Frågeställningar Hur många olika läkemedel förskrivs totalt per land? Hur många läkemedel utgör 90 % av volymen (=Drug Utilization 90 %, DU90%)? Hur är följsamheten till WHO Essential Medicines List? Hur varierar kostnaden per dygnsdos (Euro/DDD) 7

Material och metod Period 2004 Data Data över förskrivna och uthämtade diabetesläkemedel erhölls från EuroMedstat projektet från de tio länderna.(tabell 1) All data bearbetades i Microsoft Excel och med DU90% metoden. Läkemedelsanvändningen angavs i Definierade Dygnsdoser (DDD) och kostnad i Euro. Diabetesmedlen analyserades på substansnivå, Anatomical Terapeutic Chemical (ATC) 5th level.(se tabell 3) Metoden som användes var Drug Utilization 90 % (DU90%) som granskar de läkemedel som utgör 90 % av den totala läkemedelsanvändningen mätt i antal DDD.(3) Metoden granskar också den övergripande följsamheten till vårdprogram/rekommendationer. I det här fallet användes WHO Essential Medicines List (EML) 2003 för jämförelsen.(4) WHO EML rekommenderar nedanstående diabetesmedel (terapiområde A10): Glibenclamide tablet, 2.5 mg, 5 mg Insulin injection (soluble) injection 40 IU/ml in 10-ml vial, 100 IU/ml in 10-ml vial Intermediate-acting insulin injection 40 IU/ml in 10 ml vial; 100 IU/ml in 10 ml vial Metformin tablet 500 mg (hydrochloride)(5) Essential Medicines List grundades 1977 av WHO i syfte att vara en riktlinje för läkemedelanvändningen. Den innehåller nu 312 läkemedel och den har uppdaterats fjorton gånger under åren.150 länder har anpassat sig efter EML:s riktlinjer för att få en så säker och kostnadseffektiv hälso-och sjukvård som möjligt.(6) 8

Deltagande länders data Expedierade recept inom förmånen hade samlats in och angivits i Euro. Tjeckien var det enda land som hade kostnad i sin egen valuta (CZK). (Tabell 1) I Ungern och Tyskland fanns ingen kostnadsuppgift registrerad alls. Länder ATC Substans DDD/ value DDD/ unit * Exp in million Euro Utilization in million DDD Exp/DDD DDD/TID Finland Tyskland Holland Spanien Ungern Sverige Belgien Tjeckien Irland Estland Tabell 1. Uppgifter från orginalfilerna. * De DDD som legat till grund för beräkningen har angetts. 9

Länder Dataselektion Totala folkmängden x 10 6 Folkmängd som omfattas x 10 6 Folkmängd som omfattas i % Finland Expedierade 5.2 5.2 100 recept Tyskland Expedierade 82.4 70.7 86 recept Holland Expedierade 16.1 14.9 93 recept Spanien Expedierade 40.4 40.4 100 recept Ungern Expedierade 10.1 recept Sverige Expedierade 8.9 8.9 100 recept Belgien Expedierade 10.3 9.2 90 recept Tjeckien Grossistdata 10.2 Irland Expedierade 3.9 1.15 29 recept Estland Grossistdata 1.3 Tabell 2. Data över folkmängd och varifrån uppgifterna är hämtade. Förklaring till tabellen finns i figur 1. 10

Grossistdata OTC Apotek Expedierade recept Sjukhus Figur 1. Förklaring till hur läkemedlen distribueras från grossisten och vidare ut till de olika instanserna. ATC-klassifikationen A Matsmältningsorgan och ämnesomsättning 1:a nivå huvudgrupp 10 Diabetesmedel 2:a nivå, terapeutisk undergrupp A Insuliner och analoger 3:e nivå, terapeutisk B Insuliner och analoger för injektion, snabbverkande undergrupp 4:e nivå, kemisk terapeutisk undergrupp 01 Insulin human 5:e nivå, undergrupp för kemisk substans Tabell 3. En förklaring till ATC-systemet för klassificering av läkemedel. Varje substans får där en kod med fem olika led. 11

Resultat Under 2004 var den totala förskrivningen av antidiabetika, mätt i antal DDD/TID, störst i Finland, Tyskland och Holland (Figur 2). Finlands andel insulin var 33 %, Tyskland hade 43 % och Holland 38 %. Irlands totala förskrivning av antidiabetika bestod till en väldigt lite del av insulin, endast10 %. Estland hade den lägsta förskrivningen av antidiabetika. Antidiabetika 70,0 60,0 50,0 DDD/TID 40,0 30,0 20,0 10,0 Peroral Insulin 0,0 Finland Tyskland Holland Spanien Ungern Sverige Belgien Tjeckien Irland Estland Figur 2. Den totala förskrivningen av diabetesmedel i de tio länderna. 12

Av de tre perorala läkemedelsgrupperna var sulfonureider den störta generellt sett, förutom i Belgien och Sverige där förskrivningen av Biguanider var den största andelen. (Figur 3) Tjeckien hade en mycket liten andel förskrivning av Glitazoner, endast 1 %. Finland hade den största förskrivningen av perorala antidiabetika totalt sett. Peroral antidiabetika DDD/TID 45,0 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 Biguanider Sulfonureider Glitazoner Finland Tyskland Holland Spanien Ungern Sverige Belgien Tjeckien Irland Estland Figur 3. Den totala förskrivningen av peroral antidiabetika Länder Antal olika DU90% läkemedel Finland 18 7 Tyskland 21 9 Holland 18 10 Spanien 19 6 Ungern 13 7 Sverige 20 10 Belgien 20 11 Tjeckien 20 8 Irland 19 6 Estland 14 7 Tabell 4. Antalet antidiabetika som utgjorde 90 % av den totala volymen förskrivna läkemedel, (DU90%) varierade mellan 6 och 11. 13

Följsamheten till WHO EML varierade mellan 36 % och 77 % (Figur 4). Av de tio länderna hade Spanien, Holland, Irland och Belgien lägst följsamhet. Den bästa följsamheten hade Estland 77 %, Sverige 76 % och Ungern 70 %. Följsamhet till WHO Essential Medicines List 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 61% 65% 42% 38% 70% 76% 51% 65% 50% 77% 10% 0% Finland Tyskland Holland Spanien * Ungern Sverige Belgien Tjeckien Irland Estland Figur 4. Följsamheten till guidelines (WHO Essential medicines List) angiven i procent. * Spaniens ATC kod för insulin hade angetts i 3rd level och inte i 5th level. Värdet blir därför underskattat. 14

Kostnaden Euro/DDD 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Euro/DDD 0 Finland Tyskland Holland Spanien * Ungern Sverige Belgien Tjeckien Irland Estland Figur 5. Den totala kostnaden i Euro/DDD i de tio länderna. 15

Diskussion Totala förskrivningen av antidiabetika Det finns en del skillnader i förskrivningsmönstret av diabetesmedel mellan de tio länder vi har studerat. De som har den högsta förskrivningen totalt sett är Finland, Tyskland, Holland och Spanien. Finland har den högsta prevalensen av diabetes typ 1 i världen, (7) men har trots det inte störst förskrivning av insulin. Tyskland och Holland som har en lägre prevalens av diabetes typ-1 förskriver mer insulin än Finland och man kan anta att man behandlar diabetiker med typ 2 med insulin i högre utsträckning i dessa länder. Vid typ 2 diabetes med insulinresistens har kombinationsbehandling med metformin och insulin en tilltalande effekt. Hos patienter med kvarvarande insulinproduktion medför kombinationsbehandlingen att man uppnår lägre glukosnivåer än vid enbart insulinbehandling.(2) I Spanien är förekomsten av insulinförskrivning betydligt lägre än den perorala förskrivningen. Detta kan bero på att de har en större del typ 2 diabetiker och att en del av dessa antas vara kostbehandlade. Ungern, Sverige, Belgien, Tjeckien och Irland har lika stor total förskrivning av antidiabetika. Vi har kunnat se att Sverige av sin totala förskrivning har en större andel insulin än peroral antidiabetika. Sverige som har lägre förekomst av typ1 diabetes än Finland, har trots det högre insulinförskrivning. En möjlig förklaring till detta är återigen att kombinationsbehandling till typ 2 diabetiker förekommer i större utsträckning. Irlands insulinförskrivning är mycket lägre än de övriga tio länderna och av sin totala förskrivning representerar insulinet bara 1/10. Enligt WHO (7) så har Irland en prevalens av typ 1 diabetes som är dubbelt så hög som Tjeckien och Ungern, vilket ju då inte överensstämmer med den låga insulinförskrivningen. Skillnader i förmånssystemet kan vara en förklaring till detta. Den databas som Irland uppgett består av information från den läkemedelsförskrivning som ingår i GMSförmånssystem.(8) GMS-systemet tillhandahåller fri hälso- och sjukvård inkluderat fria läkemedel till uppskattningsvis 29 % av Irlands befolkning. Äldre, sjuka och socialt utsatta grupper är de som är berättigade till systemet och som motsvarar 1,17 miljoner av 16

befolkningen. Detta är uppskattningsvis 70 % av den totala läkemedelsförskrivningen på Irland. Med tanke på att det är en selekterad population kan det finnas anledning att tro att insulin hanteras på ett särskilt sätt eftersom insulinförskrivningen är väldigt låg. ( Figur 2) Den lägsta läkemedelsförskrivningen i vår studie hade Estland, men de har för den skull inte lägre prevalens av diabetes än de övriga länderna. Delvis kan detta bero på att det är ett före detta östland. Landet hade tidigare en helt annan läkemedels- marknad men som nu närmar sig den västeuropeiska.(9) Nivån på diabetesmedel borde dock inte påverkas så mycket kan man tycka, däremot antalet läkemedel och kostnader. Det har också visat sig att det finns ett stort gap mellan prevalens av diabetes och läkemedelsanvändningen. Cirka 30 % -50 % av diabetes fallen förblir odiagnostiserade. (7) Perorala antidiabetika De tre grupper av peroral antidiabetika som vi valde att jämföra förskrivningsmönstret av var Biguanider, Sulfonureider och Glitazoner. Glitazoner ingår inte i WHOs rekommendationer (EML) och i resultatet kunde vi också se att Glitazoner förekom i väldigt lite utsträckning. I Tjeckien utgjorde glitazonerna endast 1 % av den totala förskrivningen av perorala diabetesmedel. En anledning till att man förskriver glitazoner fast det inte ingår i guidelines, kan vara att det används som kombinationspreparat tillsammans med metformin eller sulfonureider. En annan anledning kan också vara intensiv marknadsföring från läkemedelsindustrin. Glitazonerna är nämligen relativt nya på marknaden. Sulfonureider och metformin är patentutgångna och inte kommersiellt intressanta. Metformin d v s biguanider, i kombinationsbehandling med glitazoner har en tilltalande effekt till överviktiga typ 2 diabetiker. Glitazoner kan rekommenderas tillsammans med sulfonureider hos patienter som inte tolererar metformin eller där metformin är kontraindicerat. (2) Sulfonureider var den mest förekommande gruppen av de tre perorala antidiabetika. De var störst i åtta av de totalt tio länderna. Behandling med sulfonureider vid diabetes typ 2 17

rekommenderas till patienter som har normalvikt eller ringa övervikt, vilket kan vara orsaken till att det förekom så mycket. Kombinationsbehandlingen som vi nämnt tidigare kan vara ytterliggare en förklaring. Spanien och Estlands höga förskrivning av sulfonureider kan bero på att deras största andel av typ 2 diabetiker är äldre. Metformin rekommenderas inte till äldre med nedsatt njurfunktion, utan man föredrar då att behandla med sulfonureider som förstahandspreparat.(2) Högsta förskrivningen av biguanider hade Belgien och Sverige. Vi kan anta att eftersom incidensen av diabetes typ 2 i Sverige har sjunkit nedåt i åldrarna,(10) behandlas dessa patienter med metformin Detta är ett förstahandspreparat till patienter med fetma. Anledningen till att man använder metformin är också p.g.a.god medicinsk dokumentation från UKPDS studien. (11). Finland som har lika stor prevalens av diabetes typ 2 som Sverige,(12) hade den allra högsta totala förskrivningen av peroral antidiabetika. Sverige hade endast hälften så stor förskrivning som Finland. (Figur3) Vad anledningen till detta är har vi inte kunnat finna. Följsamheten och kostnad Vi fann att Sverige och Estland hade den högsta följsamheten till WHO Essential Medicines List. Sverige hade en kostnad på 0,63 Euro/DDD och följsamheten var 76 %. Estland var ett av de länder som också låg bland de lägsta i kostnad med 0,56 Euro/DDD och följsamhet på 77 %. Man kan därmed säga att Estland är ett föredömligt exempel när det gäller förskrivning av väldokumenterade läkemedel till en låg kostnad. Spaniens skenbart låga följsamhet 38 % förklaras delvis av att de i sin statistik angett insulinförskrivning i ATC 3rd level (se tabell 3)och att de insuliner som ingår i EML inte gått att identifiera per enskild ATCkod. Av den totala insulin som förskrivs ingår säkert kortverkande eller medellångverkande insuliner som ju finns med i EML. Hela insulinförskrivningen har i och med det registrerats på ett felaktigt sätt. Spanien har av sina sex substanser inom DU90% endast två som finns med i EML, vilket är de perorala antidiabetika. Vi antar därför att följsamheten är högre än vad som visats i resultatet. 18

Irland har en låg följsamhet med 50 % och en hög kostnad med 0,92 Euro/DDD. Irlands läkemedel är dyrast jämfört med de tio övriga länderna. Tyskland och Ungern hade inte lämnat någon kostnadsuppgift i sin data. Vi anser att deras resultat i och med det blev mindre trovärdig, men vi kunde se en följsamhet i Ungern med 70 % och i Tyskland med 65 %. Saknas det komplett statistik kan man heller inte få ett jämförbart resultat. Vi kan se att Estland o Ungern som har minst antal läkemedel totalt också har den bästa följsamheten. Kanske kan det bero på slumpen eller att de inte har så många läkemedel totalt att välja mellan. 19

Slutsats Vår studie visade på skillnader i förskrivningsmönstret mellan de tio länderna. Detta kunde vi konstatera genom att använt oss av DU90 % metoden. Skillnaderna kan bero på att de data som erhölls från vissa av de tio länderna och som bearbetedes och analyserades, saknade komplett information. Ungern och Tyskland saknade helt kostnadsuppgift och kunde inte räknas med i jämförelsen i kostnaden Euro/DDD. Irlands data representerade t e x endast 29 % av den totala befolkningen och 70 % av landets förskrivningar. Det ger inte en fullständig bild av deras läkemedelsanvändning. Dessa länders data blev därmed inte tillförlitlig. Enligt WHO skiljer sig inte prevalensen av diabetes åt så mycket i de tio länderna. Endast Spanien är det land som har dubbelt så hög prevalens av diabetes. Det som skiljer är läkemedelsanvändningen och det beror kanske på olika sätt att behandla. Användandet av insulin till diabetiker med typ 2 tror vi används restriktivt i vissa länder och att man föredrar kostbehandling och motion till dessa patienter. För att kunna förbättra läkemedelsförskrivningen och följsamheten och bli mer medveten om förskrivningsmönstret, bör varje land granska sin egen profil. Man kan då reflektera och jämföra sin profil med andra länder och på så sätt kunna åtgärda och förbättra sin läkemedelsanvändning. Det kan vara bra att forstsätta studera följsamheten kontinuerligt för att länderna ska kunna få en uppföljning och en mer rationell läkemedelsanvändning. 20

Tackord Allra först vill vi ge ett stort tack till vår handledare Björn Wettermark för all uppmuntran och ständig support genom examensarbetet samt för hans generositet att komma ner till oss i sydliga Skåne. Vi vill även tacka Dan Haupt vid Luleå Tekniska Universitet som sett till våra önskemål i val av arbete i distansutbildningen och allt det praktiska runt omkring. Ett stort tack också till alla inblandade personer som har gjort detta möjligt. 21

Referenser 1. http://www.euromedstat.cnr.it/publications/publications.asp 2. Christian Berne, Tomas Fritz, Läkemedelsboken 2005/2006, Stockholm Apoteket AB, ISBN 91-85574-52-X 3. http://www.euromedstat.cnr.it/pdf/roma1_db/23_wettermark.pdf 4. http://www.who.int/druginformation/vol20num2_2006/di20-2.pdf 5. World Health Organization. Essential Medicines list (revised April 2003), Geneva 2004. http://whqlibdoc.who.int/hq/2003/a80290.pdf 6. http://www.who.int/druginformation 7. http://whqlibdoc.who.int/hq/2004/who_edm_par_2004.7.pdf 8. http://www.gmspb.ie/ 9. Kiivet RA, Bergman U, Rootslane L, Rago L, Sjoqvist F. Drug use in Estonia in 1994-1995: a follow-up from 1989 and comparison with two Nordic countries. Eur J Clin Pharmacol. 1998 Apr; 54(2):119-24. 10. Tidningen Apoteket nr 4/2002 http://www.apoteket.se/rd/d/2124 11. http://www.janusinfo.se/imcms/servlet/getdoc?meta_id=5460 12. http://www.diabetes.fi/sivu.php?artikkeli_id=1001 22

Bilaga1 23

Bilaga2 24

Bilaga3 25

Bilaga4 26

Bilaga5 27

Bilaga6 28

Bialaga7 29

Bilaga8 30

Bilaga9 31