(pmol/l) Aromatas CYP17 Könshormoners farmakologi, del 1 Kvinnligt könshormon: HRT, antikonception, antiestrogener januari 2014 Lars Westberg Sektionen för farmakologi Institutionen för neurovetenskap och fysiologi Göteborgs universitet lars.westberg@pharm.gu.se Könshormoners farmakologi - disposition ESTROGEN OCH PROGESTERON Fysiologi Farmakologi: terapi - HRT - antikonception - övriga indikationer Antiprogesteron Antiestrogener Syntes er Kolesterol Pregnenolon Progesteron CYP17 Dehydroepiandrosteron Dihydrotestosteron CYP17 CYP17 5alfa-reduktas 17αOHprogesteron 17αOHpregnenolon Androstenedion Testosteron Estradiol Estron Estriol Estradiol: ovariellt, mest potent Estron: menopausala estrogenet Estriol Syntes: - Män/Premenopausala kvinnor gonader, binjure, fettväv m.m. - Postmenopausala kvinnor binjure, fettväv Transport i blodet: bundet till albumin, SHBG eller som fritt estrogen Receptorer: ER-alfa, ER-beta, Gper Estradiolnivåer i serum Verkningsmekanism 200 160 120 80 40 0 Premenopausal Postmenopausal Young Middleaged Elderly women men Adapted from Khosla et al. JCEM, 2001 1
Frisättningsreglering Menstruationscykeln Hypothalamus - Östrogen Progesteron (+östrogen) GnRH + Ägglossning Menstruation Hypofysen - LH och FSH Progesteron FSH LH Ö P + Äggstockarna Follikelfas Ovulationssfas Lutealfas Fysiologiska effekter hos kvinnor: Pubertet: - utveckling av reproduktiva organ, sekundära könskaraktäristika - hämning av skelettets tillväxtzoner Reglering av menstruationscykeln Reproduktionsorganen: - stimulerar tillväxt av endometriet - ökar tubulär kontraktilitet - gör cervixsekretet mer genomträngligt för spermier Metabola effekter: - stimulerar benmassan - påverkar lipidmetabolism Koagulationssystemet CNS: neuroprotektiva effekter, humörpåverkan Progesteron Fysiologiska effekter hos kvinnor: Pubertet: - brösttillväxt Reglering av menstruationscykeln Reproduktionsorgan: - utvecklar det sekretoriska endometriet - minskar tubulär kontraktilitet - cervixsekretet görs mindre genomträngligt för spermier Graviditet CNS: humörpåverkan Farmakologi: estrogen, gestagen er: - endogena: estradiol, estron, estriol - övriga molekyler med effekt på estrogenreceptorer Gestagener: - endogent: progesteron - övriga molekyler med effekt på progesteronreceptorn Hormonal Replacement Therapy (HRT) Hormonell substitutionsbehandling efter menopaus 2
Hormonal Replacement Therapy (HRT) Behandlingsregimer - - och Gestagen - Kontinuerlig eller sekventiell behandling Beredningsformer - Tabletter - Depotplåster - Implantat - Vaginalt inlägg Menopausala besvär Symtom - Blodvallningar - Svettningar - Hjärtklappning - Humörsvängningar, depression - Sömnlöshet - Vaginal slemhinneatrofi - Urinvägsbesvär HRT har god effekt på dessa symtom Ökad sjukdomsrisk efter menopaus - Osteoporos HRT och osteoporos - Kardiovaskulärsjukdom - Demens, Alzheimerssjukdom Post-menopausal osteoporosis (Albright et al, Trans Assoc Am Phys, 1940) Fuller Albright, 1900-1969 och skelett - djurmodeller Ovariectomy (ovx) menopaus = estrogen deficiency Menopaus = estrogenbrist. Trabecular bone trabecular thickness Cortical bone endosteal bone formation cortical thickness Börjesson A E et al. PNAS 2011;108:6288-6293 3
Coronary Artery Intimal Area (mm 2 ) och skelett - mekanismer HRT och kardiovaskulärsjukdom Indirect effects - Calcium homeostasis - Immune system - Other Direct effects - Osteoclasts - Osteoblasts - Osteocytes Bone - Decreased bone turnover Coronary Artery Atherosclerosis: Effect of (CEE) and /Gestagen (CEE/MPA) in Postmenopausal Monkeys Observational Studies of CVD Risk and ERT/HRT Rosenberg (1993) 0,12 0,09 * * Mann (1994) Psaty (1994) 0,06 P = NS 0,03 0,00 Control CEE CEE + MPA (n = 31) (n = 27) (n = 29) *P <.05 vs control. Adapted from Clarkson TB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5396-404. Sidney (1997) Grodstein (1999) Swedish cohort Grodstein (2000) Nurses Health Study Varas-Lorenzo (2000) ERT HRT 0.25 0.50 1.0 2.0 4.0 Relative Risk (95% CI) Women Health Initiative (WHI) study Ålder: 50-79 år (medelålder 63,5) Behandling: i) estrogen (CEE) + gestagen (MPA) vs. placebo ii) estrogen (CEE) vs. placebo Behandlingslängd: 5,2 år Antal: > 16 000 kvinnor Resultat: Goda effekter på benmassa och minskad risk för benfrakturer. Avbröts i förtid pga ökad risk för kardiovaskulärsjukdom, bröstcancer och demens. WHI resultat E/G och E självt "hazard ratio" 95% CI /Gestagen CHD 1.29; 1.0-1.59 0.91; 0.75-1.12 DVT 2.11; 1.58-2.82 1.47; 1.04-2.08 Stroke 1.41; 1.07-1.72 1.39; 1.10-1.77 Breast cancer 1.26; 1.00-1.59 0.77; 0.59-1.01 Fractures 0.66; 0.45-0.98 0.70; 0.63-0.79 Colon cancer 0.63; 0.43-0.92 1.08; 0.75-1.55 4
Indikation: - Osteoporos Förebyggande HRT Risker med HRT Bröstcancer Livmodercancer Ventrombos (Kranskärlssjukdom) Endometrial hyperplasia after 12 months treatment Women with histological evaluation 1mg E 2 (n=296) 1mg E 2 + 0.1 mg NETA (n=294) 1mg E 2 + 0.25mg NETA (n=291) 1mg E 2 + 0.5mg NETA (n=295) 247 249 251 241 Endometrial hyperplasia 36 (14.6%) 2 (0.8%)* 1 (0.4%)* 1 (0.4%)* * significantly (p<0.001) different from 1mg E 2 Kurman RJ et al, 2000 gestagen-tillägg förebygger riskökning för endometriecancer SERM - Selektiva estrogenreceptormodulatorer Preparat: raloxifen Indikationer - Osteoporosprofylax till postmenopausala kvinnor Verkningsmekanism - Vävnadsselektiv effekt, både agonist och antagonist Biverkningar - Venös tromboembolism, blodvallningar SERM Verkningsmekanism Endometrium Bröst Ben +++ +++ +++ Tamoxifen + - + Raloxifen - - ++ Indikationer - Menopausala besvär - Osteoporosprofylax Tibolon Verkningsmekanism - Tibolon metaboliseras till tre aktiva metaboliter med estrogen-, gestagen- eller androgeneffekter Biverkningar/Risker - Endometriecancer, Stroke, Bröstcancer 5
Tibolon Verkningsmekanism ER Antikonception AR PR Kombinationspreparat Gestagenpreparat Akut p-piller ER Metod Pearl Index Antikonception Effektivitet Glömskemarginal Biverkningar Kombinerade hormonella metoder 0,5 1,5 Oralt mellandosgestagen 0,5 1,5 Oralt lågdosgestagen 2 6 Högdosgestagen för injektion 0,1 0,5 Subkutana implantat 0,1 1,0 Hormonspiral 0,2 0,6 Kopparspiral (kopparyta >250 mm2) 0,7 1,0 Kondom 3 14 Pessar 6 20 Naturlig familjeplanering 2 20 Laktationsamenorré 0,8 1,2 Sterilisering (kvinna/man) 0,1 0,5 Verkningsmekanism Antikonception - hämmar FSH sekretion via negativ feed-back och därmed även follikelutvecklingen - Gestagen hämmar LH sekretion via negativ feed-back och därmed även ovulationen - Gestagen gör cervixsekret mindre genomträngligt för spermier - och gestagen tillsammans påverkar endometriet så att implantation av befruktat ägg försvåras. Antikonception Kombinationspreparat - : ethinylestradiol - Gestagener: 2:a generat..: testosteronderivat levonorgestrel 3:e generat.: progesteronderivat desogestrel 4:e generat.: spironolaktonderivat drospirenon - Beredningsformer: tablett, vaginalinlägg, depotplåster - Cyklisk dosering 6
Dos Dos Gestagen Gestagen Kombinationsprep - Tabletter Monofasiska vs. di-/trifasiska Monofaspreparat Trefaspreparat 1 7 14 21 Dag Dag Gestagenmetoder Tabletter Lågdosgestagen (Minipiller) Mellandosgestagen Tas alla dagar - Tas alla dagar Begränsad effekt på ägglossning - Effekt på ägglossning Ffa sekundära effekter (Cerazette ) (Mini-Pe ) P-stav Implantation subkutant, effekt beroende av vikt Kan bäras i 3-5 år Fullständig hämning av ovulationen (Implanon, Norplant ) P-spruta Ges var tredje månad Fullständig hämning av ovulationen (Depo-Provera ) P-spiral Intrauterint Lokal gestageneffekt (Levonova ) Biverkningar vid antikonception beroende - Illamående, ödem, bröstspänning Gestagenberoende - Ökad aptit/viktökning, nedstämdhet/depression, bröstspänning, akne, stört blödningsmönster, amenorré & Gestagen-beroende - leverpåverkan, blödningsrubbningar Interaktioner Antibiotika och antiepileptika kan påverka nedbrytning av hormonerna och således också dess effekter Risker med antikonception Djup ventrombos Bröstcancer (Hypertension) (Hjärtinfarkt/Stroke) Positiva hälsoeffekter av kombinationspreparat Minskad risk för: Endometriecancer Ovarialcancer Minskad förekomst av: Menstruationssmärtor PMS benigna ovarialcystor rikliga menstruationsblödningar anemi Akut p-piller - Postkoitalantikonception Yuzpe-metod - högdos av estrogen + gestagen Gestagen-metod - Levonorgestrel - Norlevo, Postinor Tas så snart som möjligt efter oskyddat samlag, inom 3 dygn. Verkningsmekanism: fördröjer eller hämmar ägglossning via effekter på negativ feedback Progesteronreceptor-modulerare - Ulipristal - ellaone Tas inom 5 dygn Verkningsmekanism: fördröjer eller hämmar ägglossning via effekter på negativ feedback ; hämmar follikelutvecklingen via direkta effekter på follikeln; hämmar implantation av ägg 7
Övriga indikationer för estrogenterapi Primär hypogonadism Primär amenorre - cyklisk behandling med estrogen och gestagen ger artificiel cykel Antiprogesteron Indikation: abortpiller - Används upp till 9:e graviditetsveckan Preparat: Mifepriston, ges ihop med prostaglandin-analog som ger kontraktioner i livmodern. Verkningsmekanism: - Progesteronreceptor-antagonist. Antiestrogener Frisättningsreglering Hypothalamus - receptorantagonister Aromatashämmare GnRH + Hypofysen - er och progesteron LH och FSH + Äggstockarna Antiestrogen Hormonberoende bröstcancer 1. receptor-antagonist tamoxifen 2. Aromatashämmare anastrozole Infertilitet beroende på avsaknad av ovulation 1. receptor-antagonist klomifen - Hämmar negativ-feedback vilket gör att LH/FSH sekretionen induceras 8