Bilaga I. EMA:s vetenskapliga slutsatser och skäl till avslag

Bilaga I EMA:s vetenskapliga slutsatser och skäl till avslag

EMA:s vetenskapliga slutsatser och skäl till avslag Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av Labazenit Kvalitetsfrågor Kvaliteten för denna produkt anses acceptabel. Fysikokemiska och biologiska aspekter som är relevanta för produktens enhetliga kliniska prestanda har undersökts och är kontrollerade på ett tillfredsställande sätt. Vid tiden för yttrandet finns det inga kvarstående frågor om kvaliteten på den aktiva substansen eller läkemedlet. Effektfrågor Klinisk farmakologi Verkningsmekanismen, primär och sekundär farmakologi för både salmeterol och budesonid är välkända. Vid utvärdering av den systemiska effekten på HPA-axeln visades det att 24-timmars AUC för plasmakortisol förblev stabil i placebogruppen medan den minskade i alla grupper med aktiv behandling. Labazenit 300/25 µg föreföll att sänka serumkortisol (AUC0-12 tim.) mer än Labazenit 150/25 µg och den aktiva komparatorn, men skillnaden ligger inom de i förväg definierade ekvivalensmarginalerna. Dessa fynd fick stöd av 24-timmarsobservationerna av urinkortisol. Farmakokinetiska data och in vitro-data ger stöd för dosproportionalitet när det gäller budesonid mellan Labazenit 300/25 μg och Labazenit 150/25 μg. Den farmakokinetiska profilen för salmeterol var densamma för Labazenit 150/25 μg och 300/25 μg i studien BUSAL-DP102. Frånvaron av någon farmakokinetisk interaktion mellan budesonid och salmeterol bekräftades av resultat från studien SMB- BUSAL-SD101. I tre farmakokinetiska studier jämfördes budesonidexponering efter inhalation av Labazenit med en budesonid aktiv komparator (antingen Pulmicort eller Symbicort). Två studier (SMB-BUSAL-SD032, SMB-BUSAL-SD033) visade punktskattningar för C max och AUC som var rimligt nära enighet men de individuella studierna visade inte formellt någon bioekvivalens för båda parametrarna för budesonid baserat på ett 90 % konfidensintervall på 80 125 %. Den tredje studien (SMB-BUSAL-SD111) visade runt 20 % lägre lungdeposition för budesonid när Labazenit jämfördes med Pulmicort. Skillnaden i fin partikeldos (FPD) har potentiellt bidragit till skillnaderna som observerades i de farmakokinetiska parametrarna. Genom att justera för FPD hamnade resultaten inom marginalerna för bioekvivalens. Detta anses dock olämpligt eftersom FPD-korrigering inte var specificerat i förväg i studieprotokollet och en sådan korrigering av de farmakokinetiska parametrarna kan inte accepteras såvida inte något tydligt samband in vitro/in vivo har fastställts. Därför ger farmakokinetiska data inte tillräckligt stöd för en jämförbar antiinflammatorisk kontroll av budesonid mellan Labazenit och jämförelseläkemedlet och den antiinflammatoriska kontrollen av budesonid måste fastställas i de kliniska studierna. Den farmakokinetiska studien BUSAL-SD21 på friska försökspersoner visade att systemisk biotillgänglighet (C max och AUC) för salmeterol var högre efter inhalation av Labazenit 150/25 µg jämfört med Serevent Diskus 50 µg (salmeterol). Den högre systemiska exponeringen för salmeterol ledde inte till svårare biverkningar utan relation till lungorna. Jämförande effekt och säkerhet för salmeterol ska fastställas i de kliniska studierna.

Klinisk effekt Step-up -indikation Resultaten av studien BUSAL III-02-01 visade att båda doserna av Labazenit ger bättre effekt än den aktiva komparatorn budesonid som monoterapi (Pulmicort 400 µg) för den primära effektvariabeln morgon-pef, och för predikterad FEV1-procent. Dock visades inget dossvar mellan de två olika styrkorna av Labazenit. Av detta skäl anses inte studien BUSAL III-02-1 vara sensitiv för att påvisa jämförbar anti-inflammatorisk kontroll för budesonid mellan Labazenit och komparatorn. Substitutionsindikation PD-studien BUSAL II-10-1 utformades för att bevisa jämförbar bronkvidgning mellan Labazenit och den aktiva komparatorn salmeterol som monoterapi (Serevent). Den primära effektvariabeln var medelförändringen av FEV 1,max (L). Konfidensintervallet på 98,33 % är 0,16 till 0,12 strax utanför den i förväg definierade ekvivalensgränsen (150 ml). Eftersom inga kliniskt relevanta skillnader i säkerhetsparametrar observerades i denna studie kunde CHMP dra slutsatsen non-inferiority för salmeterolkomponenten baserat på den totala tillgängliga evidensen trots det funna konfidensintervallet. Ett dossvar för Labazenit sågs under hela svarstiden uttryckt med FEV1AUC 8-12 tim.. När det gäller step-up -indikationen skulle man ha behövt fastställa en jämförbar antiinflammatorisk effekt av budesonid mellan Labazenit och den aktiva komparatorn budesonid, vilket inte är fallet. I stödstudierna BUSAL III-05-1 och BUSAL III-08-1 där man jämförde Labazenit med andra fasta kombinationer av en LABA (långtidsverkande betaagonist) och en ICS (inhalerad kortikosteroid) (budesonid), var svaren för lungfunktionsparametrarna och de kliniska parametrarna jämförbara med svaren i den pivotala studien BUSAL III-02-1. Endast en dos av både Labazenit och den aktiva komparatorn budesonid användes dock i båda studierna och därför var studiedesignen inte sensitiv för att slutgiltigt bedöma jämförbarheten för den antiinflammatoriska kontrollen budesonid. Säkerhetsfrågor Budesonid och salmeterol är välkända substanser som används i behandlingen av astma. Även om de för närvarande inte är godkända som en fast kombination är de separata komponenterna licensierade och har förmodligen använts i kombination genom samtidig administrering av LABA och ICS i enlighet med behandlingsriktlinjer. I de kliniska studierna var både Labazenit 300/25 µg och Labazenit 150/25 µg säkra och tolererades väl under en behandlingsperiod på upp till ett år. Det fanns inga skillnader vad gällde biverkningar efter kort respektive lång tids exponering. Biverkningarna i samband med behandlingen är jämförbara med komparatorprodukterna. Inga nya säkerhetsfrågor uppstod. Inga specifika biverkningar verkar ha ökat signifikant i någon undergrupp. I PK-studierna observerades en högre C max för salmeterol. En hög C max kan vara relaterad till en ökning av biverkningar som tremor, höjd glukosnivå, hypokalemi eller muskelkramper. Den observerade incidensen av dessa händelser var låg i den kontrollerade kohorten och långtidskohorten, vilket indikerar att den kliniska relevansen för fynden sannolikt är begränsad. När det gäller hjärthändelser fanns det inga oväntade säkerhetssignaler. Alla hjärthändelser och EKGavvikelser var i linje med vad som var väntat. Avseende effekten på serumkortisol verkar det som om Labazenit 300/25 µg inducerar en kraftigare sänkning än Labazenit 150/25 µg och den aktiva komparatorn (budesonid+salmeterol), men skillnaden är inom de i förväg definierade ekvivalensmarginalerna. Totalt sett anses säkerhetsprofilen för Labazenit vara tillräckligt beskriven och kan hanteras

tillfredsställande i klinisk praktik. Den 21 mars 2013 drog CHMP därför slutsatsen att nytta-riskförhållandet för Labazenit är negativt. Enligt CHMP:s vetenskapliga slutsatser som antogs den 21 mars 2013 kunde inte Labazenit godkännas för följande indikation: Labazenit är indicerat för regelbunden behandling av astma hos vuxna där användning av ett kombinationsläkemedel (inhalerad kortikosteroid och långtidsverkande β 2 -agonist) är lämplig: - Patienter som inte är tillräckligt kontrollerade med inhalerade kortikosteroider och inhalerade korttidsverkande β 2 -agonister vid behov. eller - Patienter som redan är tillräckligt kontrollerade på både inhalerade kortikosteroider och långtidsverkande β 2 -agonister. Skälen till avslag av ansökan om godkännande för försäljning är följande: Jämförbarheten för antiinflammatorisk kontroll med budesonid har inte påvisats tillräckligt mellan Labazenit och komparatorn i kliniska studier. Studien BUSAL III-02-1 betraktas inte som sensitiv för att påvisa jämförbar antiinflammatorisk kontroll för budesonid mellan Labazenit och komparatorn eftersom det inte finns någon skillnad i effekt mellan de två Labazenit-doserna som undersöktes i studien. Stödstudierna BUSAL III-05-1 och BUSAL III-08-1 hade den begränsningen att endast en dos av båda, Labazenit och komparatorn, testades, vilket innebar att man använde en utformning som inte var sensitiv för att slutgiltigt bedöma jämförbarhet. Tillgängliga farmakokinetiska data ger inget stöd för jämförbar antiinflammatorisk kontroll med budesonid mellan Labazenit och referensprodukten eftersom de visade en lägre biotillgänglighet för budesonid från Labazenit, vilket indicerar lägre deposition av budesonid i lungorna. Endast genom att korrigera för fin partikeldos (FPD) var det möjligt att påvisa jämförbar biotillgänglighet, men detta anses olämpligt eftersom FPD-korrigeringen inte var angiven i förväg och sådan korrigering är inte acceptabel om inte specifika krav har uppfyllts (t.ex. måste en tydlig in vitro/in vivokorrelering vara fastställd). Den 28 april 2013 lämnade den sökande in sina detaljerade skäl för begäran om förnyad prövning av CHMP:s yttrande som rekommenderade avslag på ansökan om godkännande för försäljning. Sammanfattning av den sökandes skäl för förnyad prövning: Den sökande begärde en förnyad prövning av CHMP:s yttrande om Labazenit, för att göra en ny bedömning av nytta/risk vid behandling av vuxna patienter med astma för en step-up- och substitutionsindikation. Den sökande riktade sig till CHMP:s oro för bristen på jämförbarhet av antiinflammatorisk kontroll med budesonid mellan Labazenit och den aktiva komparatorn i de kliniska studierna och i PK-studierna. Den sökande ansåg att sådan jämförbarhet har blivit tillfredsställande påvisad i Labazenit-dokumentationen. Följande frågor togs upp av den sökande: Enligt CHMP har jämförbarheten för astmakontroll och antiinflammatorisk kontroll med budesonid inte påvisats tillräckligt mellan Labazenit och komparatorerna i kliniska prövningar. Labazenit är emellertid en ny FDC (fast doskombination) och enligt den sökande är det därför olämpligt att beakta detta i termer av bioekvivalens med komparator-fdc:er. Det primära syftet med Labazenit-utvecklingsprogrammet var att påvisa överlägsenhet och inte jämförbarhet med ICS som monoterapi till astmapatienter, i linje med riktlinjen för FDC (CHMP/EWP/240/95), OIPriktlinjen (ny fast doskombinationsprodukt utan någon godkänd fast

doskombinationsreferensprodukt) och GINA-riktlinjer. Det faktum att Labazenitdokumentationen främst var baserad på överlägsenhet jämfört med en ICS-monoterapi har varit konsekvent genom hela utvecklingsprogrammet och förklarades tydligt för CHMP vid alla tidpunkter under hela utvecklingen av detta nya läkemedel. Målet med PK-studierna för en ny FDC är att ge stöd åt kliniska data. Detta har varit fallet i Labazenit-dokumentationen eftersom PK-data påvisade att tillförseln av de aktiva innehållsämnena i Labazenit jämfört med referensmonoprodukterna ledde till en likartad biotillgänglighet. Utan korrigering för FPD visade endast en av fyra studier där man jämförde budesonidexponeringen resultat som var något lägre än den lägre gränsen för de i förväg definierade accepterade marginalerna (0,8 punktuppskattning för budesonid). De övriga studierna betonade inte någon sämre exponering för budesonid som ingick i Labazenitprodukten jämfört med referensprodukter som innehöll budesonid. På grund av variabiliteten hos referensprodukten, särskilt Pulmicort Turbohaler har i stor utsträckning (för 16 tillverkningssatser) påvisats vara extremt variabel från en puff till en annan, förefaller det dessutom vara mycket svårt att erhålla bioekvivalens med Labazenit varje gång. Ett viktigt faktum är den lägre variabiliteten och luftflödesberoendet för läkemedelstillförseln och lungdepositionen som är följden av administreringseffektiviteten för Labazenit via Axahaler jämfört med den befintliga inhalatorn. Utvecklingen av denna nya FDC med en inhalator som erbjuder en signifikant fördel jämfört med befintliga inhalatorer anses av den sökande som en signifikant fördel för Labazenit Axahaler jämfört med de marknadsförda produkterna. Dossvarsfrågan som diskuterades under vetenskaplig rådgivning (Scientific Advice, SA) och behandlades enligt rekommendationerna av CHMP/SAWP (EMA/CHMP/SAWP/14715/2010) kom upp som ej åtgärdad under hela bedömningen av Labazenit-dokumentationen. De ytterligare PK- och in vitro-testerna som rekommenderades av SA utfördes och påvisade tydligt dossvaret för budesonid. I CHMP:s utredningsprotokoll noteras tydligt att rekommendationerna från SA har följts. Den särskilda nyttan med Labazenits formulering jämfört med liknande befintliga produkter har inte värderats tillräckligt under bedömningen. Under utvärderingen har CHMP nämnt den lägre resistensen hos Axahaler-inhalatorn jämfört med marknadsförda inhalatorer som en tydlig fördel för patienter med lägre luftflödeshastigheter vid inandning, men denna fördel tas inte upp i bedömningen av nytta-riskförhållandet, medan denna fördel, enligt den sökande, är av klinisk relevans för patienter med måttlig till svår astma. Den sökande anser att det har förekommit ett flertal inkonsekvenser i bedömningsprocessen av Labazenit-dokumentationen: Den sökande har noterat fel och inkonsekvenser i D180 LOI (avsiktsförklaring) med potentiella missledande uppfattningar av dokumentationens faktiska värde och dessutom inkonsekvenser i utvecklingen av de viktigaste invändningarna från D120 LOQ (frågelista) till och med D180 LOI. Den sökande begär att Labazenit-dokumentationen ska bedömas baserat på samma vetenskapliga resonemang av CHMP som ICS/LABA FDC Flutiform eftersom liknande invändningar, särskilt när det gällde farmakokinetiska data, togs upp när det gällde Flutiform men dessa ansågs nyligen (28 juni 2012) sakna klinisk relevans under CHMP:s skiljedomsförfarande. CHMP beaktade följande: CHMP bedömde de detaljerade skälen för förnyad prövning och argumentationen som presenterades av den sökande och beaktade synpunkterna från ad hoc-expertgruppens möte den 11 juni 2013.

CHMP:s ståndpunkt när det gäller det första skälet I OIP-riktlinjen (CPMP/EWP/4151/00 Rev. 1) beskrivs kraven för utveckling av kombinationsprodukter. Med hänsyn till den specifika situationen inom ICS/LABA-kombinationen med fast dos, kräver riktlinjen att man kan visa terapeutisk ekvivalens specifikt för både LABA och ICS. Med hänsyn till den stegvisa metoden och i det fall ekvivalens inte kan bevisas, antingen för LABA- eller för ICS-komponenterna (eller ingen av dem) i PK-termer, kan effekten av LABA-komponenten bedömas efter inhalation av en engångsdos, antingen genom mätning av bronkvidgning under minst 80 % av verkningstiden eller bronkiala provokationsstudier; effekten av ICS-komponenten bedöms via studien av inhalationer av flera doser över tid. I studien BUSAL III-02-1 var både behandlingarna med Labazenit 150/25 µg och Labazenit 300/25 µg bättre än Pulmicort efter 12 veckors behandling avseende den primära parametern PEF. Bytet från Pulmicort efter 12 veckor till Labazenit 150/25 µg eller Labazenit 300/25 µg resulterade i statistiskt signifikanta ökningar av PEF-värdena på morgonen från vecka 12 till vecka 18 och 24 inom båda behandlingsgrupperna. För PEF var dock varken vid vecka 12 eller vid vecka 24 skillnaden mellan Labazenit 150/25 µg och Labazenit 300/25 µg statistiskt signifikant. De genomsnittliga PEF-värdena på morgonen med den lägre dosen var ännu bättre än med den högre dosen vid båda tidpunkterna. Någon klinisk dossvarsskillnad mellan de två doserna av Labazenit har därför inte påvisats. Misslyckandet att visa någon signifikant skillnad i klinisk effekt mellan de båda styrkorna visar att det inte går att skilja mellan de två doserna som man vet är olika, vilket gör att studien inte är beviskraftig. Det skulle behövas mer kunskap om sambanden mellan dos och kliniskt svar för en säker och effektiv användning av kombinationen till enskilda patienter. Eftersom endast en dos utvärderades i studierna BUSAL III-05-1 och BUSAL III-08-1 saknas analyssensitivitet för dessa studier. Det är fortfarande oklart om studierna är sensitiva för att visa skillnader mellan Labazenit och komparatorprodukterna. Non-inferiority är alltså inte bevisad i de båda studierna. Som en del av SA (EMA/CHMP/SAWP/14715/2010) informerades den sökande om att endast studien BUSAL III-02-1 är i närheten av att uppfylla de erforderliga kriterierna för en pivotal studie av effekt. CHMP bekräftade vidare att det inte fanns några skillnader i effekt mellan de två styrkorna av den nya FDC:n. När det gällde de två effektstudierna BUSAL-III-08-1 och BUSAL-III-05-1 noterade CHMP att båda saknar analyssensitivitet och därför är det ovisst om samma slutsats hade dragits om olika regimer för styrka/dos hade jämförts. CHMP drog även slutsatsen att det skulle krävas avsevärda ytterligare uppgifter om klinisk effekt. Inhalationskortikosteroiden (ICS) i Labazenit-FDC:n föreslogs med två olika dosstyrkor (budesonid 150 μg och 300 μg) av den sökande för att underlätta flexibilitet för förskrivare vid uppnåendet och upprätthållandet av adekvat kontroll av astma. Även om dosen av budesonid fördubblas har det dock ingen tydlig påverkan på effektparametrarna vilket ifrågasätter lämpligheten för de föreslagna ICSdosstyrkorna. Dessutom, så snart astmakontroll har uppnåtts rekommenderas det i riktlinjerna att behandlingsdosen bör sänkas. Enligt den sökande har det inte påvisats någon signifikant dossvarseffekt för några ICS-LABAkombinationer för alla marknadsförda och undersökta kombinationer. Dossvarskurvan har traditionellt betraktats som plan för ICS. Ett av skälen som förklarar bristen på dossvar i studien BUSAL-III-02-01 är att den utfördes på platån av dossvarskurvan och inte på den stigande delen av kurvan. Dossvar är dock även beroende av parametern som mäts och astmans allvarlighetsgrad.

På basis av PK-datan kan man förvänta sig ett dossvar mellan de två Labazenit-styrkorna. Dosproportionalitet och dossvar är dock två olika begrepp. Frågan kvarstår varför man i studien BUSAL III-02-1 misslyckades med att skilja mellan två behandlingar som är konstaterat olika i termer av PK-data. Den sökande utförde så som rekommenderats under SA en studie, BUSAL-II-10-2, för att utvärdera de systemiska effekterna av de två styrkorna av den fasta doskombinationen jämfört med placebo via mätning av 24-timmars plasmakortisol, men de två styrkorna av Labazenit var ekvivalenta (och inte bättre) när det gällde att sänka AUC för 24-timmars plasmakortisol. Den sökande begärde att Labazenit-dokumentationen skulle bedömas baserat på samma vetenskapliga resonemang som Flutiform Affilia 50/5, 125/5 och 250/10 mikrogram trycksatt inhalation, suspension, kombinationsprodukter med fast dos som innehåller de aktiva läkemedelssubstanserna flutikasonpropionat och formoterolfumarat i tre styrkor. Dessa ansökningar har inlämnats i enlighet med direktiv 2001/83/EC, artikel 10b genom det decentraliserade förfarandet och blev hänskjutna till CHMP (EMEA/H/A-29/1326) eftersom det inte gick att nå någon överenskommelse inom DC-förfarandet och inom CMD(h)-hänskjutningen. Det kliniska utvecklingsprogrammet var utformat för att jämföra effekten och säkerheten för Flutiform med dess enskilda komponenter administrerade separat, och med dess enskilda komponenter administrerade tillsammans men inhalerade från olika inhalatorer. Ytterligare stödjande studier jämförde effekten och säkerheten för Flutiform med andra kombinationsterapier inklusive Seretide. Även om tillämpningarna på vissa sätt kan vara jämförbara, så förhindrar de olika studieutformningarna och de olika studiepaketen en direkt jämförelse. Alltså går det inte att helt enkelt extrapolera invändningarna som gjordes i fallet med Flutiform till ett annat förfarande. CHMP drar slutsatsen att jämförbarheten för antiinflammatorisk kontroll med budesonid inte har påvisats tillräckligt mellan Labazenit och komparatorerna i kliniska studier. Därför är det första skälet för avslag fortfarande olöst. CHMP:s ståndpunkt när det gäller det andra skälet Den sökande ifrågasatte validiteten i att använda PK-data för att påvisa terapeutisk ekvivalens när det gäller effekt. I detta avseende har PK-studier, förutsatt att de har utformats och utförts på adekvat sätt, accepterats av CHMP i OIP-riktlinjen som surrogat för jämförelse av effekt även om exponering är en post-event. Vidare kan brist på PK-ekvivalens upphävas av PD och/eller kliniska studier med tillräcklig analyssensitivitet. SMB-BUSAL SD111 har utförts för att påvisa biotillgängligheten för den fasta doskombinationen Labazenit 150/25 µg jämfört med referensprodukten Symbicort Turbuhaler 160/45 µg som administreras tillsammans med aktivt kol. Endast när den korrigerades för FPD-värdet var biotillgängligheten för budesonid från båda produkterna likvärdig. FPD-korrigeringen kan dock endast betraktas som acceptabel om en tydlig IV/IVC för FDP har fastställts tidigare mellan in vitroparametrarna och de farmakokinetiska parametrarna (systemisk säkerhet och lungdeposition) och om FPD-korrigeringen har definierats i förväg i studieprotokollet. Skillnaden i exponering anses inte som relevant av den sökande eftersom skillnaden var av samma storleksordning som andra källor till varians för en viss oralt inhalerad förening. Flera inhalerade läkemedel är tillgängliga med en markant variation av inhalatorer från samma innehavare av godkännande för försäljning. Dessa produkter kräver olika inhalationstekniker och i praktiken tillråds en patient att ta alla inhalationsläkemedel från samma inhalator (antingen pmdi eller DPI) beroende på sin förmåga att hantera inhalatorn. Det är alltså välkänt att användningen av olika inhalatortyper kan leda till olika lungdepositioner och systemisk exponering och att de inte nödvändigtvis är utbytbara sinsemellan utan dosjusteringar.

Den sökande anser att variabiliteten hos samma försöksperson när det gäller inhalation av OIP (oralt inhalerad produkt) är mycket hög vilket leder till olika exponering vid varje tillfälle. HVDP (Highly variable drug products) är läkemedel vilkas variabilitet för en och samma patient för en parameter är högre än 30 %. Om en sökande misstänker att ett läkemedel kan betraktas som mycket variabel när det gäller dess hastighet och/eller omfattning av absorption, kan en replikatstudie med cross-overdesign utföras. Dessutom kan dessa HVDP:er bedömas, om det är motiverat, med ett större acceptansområde för C max. Variabiliteten i farmakokinetik för budesonid och salmeterol efter oral inhalation anses inte vara något hinder för påvisande av ekvivalens. Variabilitet i fin partikeldos mellan tillverkningssatser är ett känt problem för att påvisa ekvivalens baserat på farmakokinetik, men den sökande kan välja vilka tillverkningssatser som används för jämförelse och kan välja test- och referensprodukter som är så lika som möjligt när det gäller alla deras in vitro-parametrar. Den sökande presenterade nyligen sammanställda data från PK-studierna SMB-BUSAL SD033, SMB- BUSAL SS032, SMB-BUSAL SS071 och SMB-BUSAL SD111. Det var dock endast i studien SMB-BUSAL SD111 som man använde kolblockeringsmetodologi och uppmätt lungdeposition. I motsats till det användes i de andra tre PK-studierna uppmätt systemisk exponering och därför anses det inte acceptabelt att sammanställa data. CHMP har tagit tillräcklig hänsyn till prestandan för inhalatorn (Axahaler) avsedd för läkemedelsadministrering till lungorna jämfört med referensinhalatorn och ansett den som adekvat avseende det terapeutiska resultatet för det färdiga läkemedlet avsett för godkännande för försäljning. Kvalitetsattributen för Labazenit kan inte överväga det faktum att den kliniska prestandan inte har blivit tillräckligt påvisad. Det nuvarande negativa nytta-riskförhållandet kan inte ändras av inhalatorns egenskaper. Icke desto mindre är inhalatorns egenskaper en viktig del av den kliniska prestandan för det färdiga läkemedlet, vilket betyder att inhalatorns goda prestandaegenskaper behandlas på lämpligt sätt i CHMP:s utredningsprotokoll. Därför påvisade inte PK-data någon jämförbar antiinflammatorisk kontroll med budesonid mellan Labazenit och referensprodukten eftersom de visade en lägre biotillgänglighet för budesonid från Labazenit, vilket indicerar lägre deposition av budesonid i lungorna. Därför är det andra skälet för avslag fortfarande olöst. När det gäller den punkt som den sökande tog upp angående inkonsekvenser i bedömningsprocessen av Labazenit-dokumentationen, återger rapportörernas utredningsprotokoll (D80 AR, D150 JAR, D180 JAR) som ges till den sökande för information endast rapportörernas ståndpunkt och är inte bindande för CHMP. Nya frågor kan tas upp av CHMP när som helst under utvärderingsförfarandet. Totalt sett, baserat på bedömningen av de detaljerade skälen för förnyad prövning som lämnats in av den sökande, drog CHMP slutsatsen att nytta-riskförhållandet för Labazenit fortfarande är negativt baserat på samma skäl som ledde till den negativa slutsatsen i det första bedömningsförfarandet. Skäl till avslag Skälen är följande: Jämförbarheten för antiinflammatorisk kontroll med budesonid inte har påvisats tillräckligt mellan Labazenit och komparatorn i kliniska studier. Studien BUSAL III-02-1 betraktas inte som sensitiv för att påvisa jämförbar antiinflammatorisk kontroll för budesonid mellan Labazenit och komparatorn eftersom det inte finns någon skillnad i effekt mellan de två Labazenit-doserna som undersöktes i studien. De stödjande studierna BUSAL III-05-1 och BUSAL III-08-1 hade den begränsningen att endast en dos av båda, Labazenit och komparatorn, testades, vilket innebar att man använde en utformning som inte var sensitiv för att slutgiltigt bedöma jämförbarhet.

Tillgängliga farmakokinetiska data inte ger något stöd för jämförbar antiinflammatorisk kontroll med budesonid mellan Labazenit och referensprodukten eftersom de visade en lägre biotillgänglighet för budesonid från Labazenit, vilket indicerar lägre deposition av budesonid i lungorna. Endast genom att korrigera för fin partikeldos (FPD) var det möjligt att påvisa jämförbar biotillgänglighet, men detta anses inte lämpligt eftersom FPD-korrigeringen inte var angiven i förväg och sådan korrigering är inte acceptabel om inte specifika krav har uppfyllts (t.ex. måste en tydlig in vitro/in vivo-korrelering vara fastställd). CHMP anser att enligt artikel 12 i förordning (EG) nr 726/2004 är effekten för ovannämnda läkemedel inte korrekt eller tillräckligt påvisad. Därför har CHMP rekommenderat avslag på beviljandet av godkännandet för försäljning för Labazenit.