Frågor och svar om läkemedel Nr 1, april 2012 Två rättelser i Rekommenderade läkemedel 2012 2013 Glipizid (Mindiab) är andrahandsval vid peroralt behandlad diabetes, inte glibenklamid. Glibenklamid angavs som andrahandsval efter metformin i nya rek-listan. Det berodde på en uppfattning om att glipizid inte skulle kunna tillhandahållas framöver. Eftersom det visade sig vara felaktigt gäller glipizid som andrahandsval. Oxytetral har avregistrerats Oxitetracyklin i per oral beredning (Oxytetral), som rekommenderades vid akne, har nyligen utgått från marknaden. Alternativ i form av lymecyklin (Tetralysal) och tetracyklin (Tetracyklin Meda) är tillgängliga. En uppdatering ska göras i den elektroniska versionen av rek-listan. På Läkemedelskommitténs hemsida, www.lul.se/lakemedel, finns alltid den senast uppdaterade versionen. Interaktion mellan NSAID och lågdos ASA Fråga I vilken utsträckning försämrar nsaid den antitrombotiska effekten av Trombyl (acetylsalicylsyra, asa) och finns det skillnader inom gruppen nsaid? Sammanfattning Olika epidemiologiska studier och efteranalyser av kliniska prövningar beträffande effekten av nsaid på den kardioprotektiva effekten av lågdos-asa har kommit fram till olika slutsatser, varierande från negativ påverkan till ingen påverkan. Det är därför inte helt klarlagt i vilken utsträckning en interaktion kan förekomma. Resultat från experimentella studier av trombocytfunktion talar för att en negativ påverkan är möjlig, men den kliniska relevansen är fortfarande osäker. I de studier som funnit en påverkan av nsaid på den kardioprotektiva effekten av asa tycks effekten kunna variera mellan olika nsaid. cox-2 selektiva nsaid liksom naproxen förefaller ha minst benägenhet till påverkan på effekten av asa, medan ibuprofen förefaller att i relativt hög utsträckning kunna påverka effekten av asa. ulic Uppsala läkemedelsinformationscentral, ulic, drivs av Landstinget i Uppsala län som en informationsservice för sjukvårdspersonal som har läkemedelsrelaterade frågor. Fyra gånger per år sammanställer ulic utvalda frågor och svar och distribuerar via e-post till personal inom primärvården som valt att prenumerera på tjänsten. Har du kollegor som vill prenumerera eller har du frågor om läkemedel? Kontakta ulic på ulic@lul.se eller telefon 018-611 20 10. Läs mer på www.lul.se/ulic.
Svar Behandling med acetylsalicylsyra (asa) i lågdos hämmar irreversibelt cyklooxygenas-1 (cox-1) i trombocyter, vilket leder till minskad produktion av tromboxan A2 och hämmad trombocytaggregation 1. Vid samtidig behandling med ett nsaid, som binder reversibelt till cox-1, kan därför en farmakodynamisk interaktion tänkas uppkomma som motverkar den trombocytaggregationshämmande effekten av asa och därmed den skyddande effekten mot kardiovaskulära händelser. Några experimentella, liksom epidemiologiska studier och efteranalyser av kliniska prövningar har undersökt om den kardioprotektiva effekten av asa påverkas av samtidig behandling med nsaid, enligt nedan. Vid intag av ibuprofen 2 h före asa har cox-1 aktiviteten i trombocyter hos friska försökspersoner visats hämmas till 53%, medan intag 2 h efter asa medförde en 99%-ig hämning 2. Beträffande trombocytaggregation observerades en 2%-ig hämning respektive 99%-ig hämning. Denna effekt befanns i en annan liknande studie vara mer uttalad för ibuprofen jämfört med diklofenak, troligen pga ibuprofens högre affinitet till cox-1 jämfört med diklofenaks 3. I en jämförande studie av sex olika nsaids påverkan på trombocytfunktionen befanns ibuprofen, indomethacin, naproxen och tiaprofensyra (ej tillgänglig i Sverige) blockera den trombocythämmande effekten av asa, medan sulindac och celecoxib inte uppvisade någon sådan effekt 4. I en post-hocanalys av Physicians Health Study, där drygt 22000 individer randomiserades till primärprofylaktisk behandling med lågdos-asa eller placebo och följdes i 5 år, observerades att den kardioprotektiva effekten av asa var obefintlig hos patienter som samtidigt hade fått regelbunden behandling med nsaid (definierat som >60 dagar/år, vilket förekom hos cirka 6% av studiepopulationen) 5. I denna studie saknades information om typ av nsaid. I en observationsstudie av den sekundärpreventiva effekten av asa bland drygt 7000 patienter befanns samtidig behandling med ibuprofen försvaga den kardioprotektiva effekten av asa, medan andra nsaid, vilket huvudsakligen var diklofenak, inte uppvisade någon sådan effekt 6. I en kanadensisk observationsstudie av drygt 18000 patienter som hade genomgått en akut hjärtinfarkt och förskrivits asa sågs en trend mot en negativ påverkan av ibuprofen på den kardioprotektiva effekten, medan en trend mot en förstärkt kardioprotektiv effekt sågs för naproxen 7. Ovanstående fynd har dock inte kunnat ses i två fallkontrollstudier med 25 000 40 000 patienter från den engelska forskningsdatabasen gprd (General Practice Research Database) 8-9. I båda dessa studier fanns inga belägg för att ibuprofen eller andra nsaid påverkade den kardioprotektiva effekten av ASA i negativ riktning. En annan observationsstudie fann heller inget sådant samband för ibuprofen eller andra nsaid 10. I en post-hocanalys av studien target, där patienter med artros randomiserades till behandling med lumiracoxib, naproxen eller ibuprofen sågs bland dem som intog asa för kardiovaskulär prevention ingen skillnad i risk för kardiovaskulära händelser vid samtidig behandling med nämnda nsaid 11. 2
Systempåverkan av olika inhalerade kortikosteroider Fråga Vilket kortisonpreparat i inhalationsform har minst systemisk påverkan? Frågeställaren har en ung vuxen patient som har utvecklat binjureinsufficiens efter flera kurer med peroralt prednisolon som patienten fick på grund av astmaexacerbation. Patienten står på substitutionsterapi på grund av insufficiens. Patientens astma kräver dock höga doser inhalerad steroid. Nu används dosen 1600 µg Pulmicort (budesonid) per dag. Frågeställaren vill byta inhaltionssteroiden till något som har mindre systemiska biverknigar än Pulmicort. Är Alvesco (ciklesonid) eller Asmanex (mometason) bättre i detta avseende? Sammanfattning Mometason, flutikason och ciklesonid har lägre systemupptag än budesonid och beklometason. En jämförelse mellan olika inhalerade kortikosteroider beträffande grad av systempåverkan är svår att göra till följd av motstridiga studieresultat. Mätt som minskning av 24-h plasma-kortisol auc har uppskattningsvis ciklesonid och mometason mindre påverkan än budesonid. Svar Den systemiska biotillgängligheten av mometason (Asmanex) hos friska frivilliga försökspersoner är låg och plasmakoncentrationen har i studier i allmänhet legat nära eller under detektionsgränsen, med stor variation 1. Efter en inhalation av 400 ug mometason har systemupptaget motsvarat <1% 2. Den systemiska biotillgängligheten av budesonid (Pulmicort) som inhalationspulver är cirka 38% av uppmätt dos 3-4. Systemupptaget av ciklesonid (Alvesco) efter inhalation motsvarar omkring 22% 2. Beklometason genomgår en omfattande nedbrytning i lungorna till den aktiva metaboliten B-17-MP 4. Systemupptaget efter inhalation är ca 2% för beklometason och 62% för B-17-MP. Systemupptaget för flutikason motsvarar 5 11% av inhalerad dos 5. Baserat på ovanstående uppgifter kan graden av systemupptag beskrivas enligt följande: Mometason < flutiksason < ciklesonid < budesonid < beklometason Många studier har undersökt effekten på 24-h plasmakortisol auc av olika typer av inhalerade kortikosteroider. En svårighet i tolkningen av resultaten är att mycket olika påverkan har rapporterats i olika studier trots att dosering, substans, behandlingstid och kategori av försökspersoner har varit desamma. I det följande refereras till de lägsta nivåer av de olika kortikosteroiderna som i någon studie har rapporterats påverka 24-h plasmakortisol auc. Ingen påverkan på 24-h plasmakortisol auc har setts av ciklesonid i doser upp till 1280 ug/ dag, vilket är dubbelt så mycket som den högsta rekommenderade dosen enligt produktresumén 6. För mometason har vid dosering två gånger dagligen en 10 25% minskning av 24-h plasmakortisol auc setts vid doser motsvarande 800 ug/dag (högsta rekommenderade dos enligt produktresumén), och en 21 40% minskning vid doser motsvarande 1600 ug/dag 1. Vid dosering en gång dagligen har dock ingen påverkan på 24-h plasmakortisol auc setts vid doser motsvarande 1200 ug/dag. För budesonid har minskning av 24-h plasmakortisol auc setts vid inhalerade doser motsvarande 800 ug/dag 2, vilket är 50% av den högsta rekommenderade dygnsdosen enligt produktresumén. För beklometason har minskning av 24-h plasmakortisol auc setts vid doser motsvarande 500 ug/dag, vilket är omkring 30% av den högsta rekommenderade dygnsdosen enligt produktresumén 7. För flutikason har minskning av 24-h plasmakortisol auc setts vid inhalerade doser motsvarande 440 ug/dag 7, och anges till 29% vid dosering 880 ug/dag och 59% vid 1760 ug/dag. Den högsta rekommenderade underhållsdosen av flutikason enligt produktresumén är 1000 ug/dag 5.
Baserat på ovanstående uppgifter kan graden av systempåverkan, mätt som minskning av 24-h plasmakortisol auc, beskrivas enligt följande: Ciklesonid < mometason < budesonid < flutikason < beklometason Ovanstående jämförelse är en uppskattning behäftad med stor osäkerhet eftersom resultat från olika studier har varierat kraftigt, som tidigare nämnts. Jämförande studier mellan olika inhalerade kortikosteroider beträffande risk för biverkningar relaterade till systempåverkan är för få för att tillåta slutsatser om eventuella skillnader. Biverkningar av statiner hos äldre Fråga: Har äldre individer (>65 och ffa >75 års ålder) en högre risk för biverkningar (framför allt muskelsmärta, myopati) och ökar biverkningsfrekvensen med stigande ålder? Har äldre mer allvarliga biverkningar? Svar Få av de publicerade statinstudierna presenterar säkerhetsdata utifrån ålderskategori. Några efteranalyser har dock publicerats där man delat upp populationen i en yngre och en äldre grupp 1 4. Data från de individuella publikationerna beskrivs nedan. Vidare redovisas de säkerhetsdata som framkommer i publikationen som beskriver studien prosper 5, vilken inkluderade patienter från 70 år. I texten på kommande sidor förekommer begreppet adverse event. Notera att det innebär någon negativ händelse som inträffar under studien, utan att ett samband nödvändigtvis föreligger med behandlingen (jmf biverkning: adverse reaction ). Sammantaget indikerar de data som publicerats 1 5 inte någon högre förekomst av allvarliga biverkningar, eller muskelrelaterade biverkningar, med ökande ålder. Underlaget är dock begränsat och sannolikt kan inte säkerhetsdata från de selekterade patienter som ingått i studierna appliceras på alla äldre patienter. Faktorer som till exempel att äldre patienter i större utsträckning kan ha nedsatt njurfunktion samt vara föremål för polyfarmaci (med eventuell interaktionsrisk), bör beaktas. Avseende muskelbiverkningar så anges i fass-texterna för statiner ålder över 70 år i sammanhanget Patienter med faktorer som predisponerar för rabdomyolys, samt att man hos dessa patienter bör mäta ck innan behandlingsstart för att ha ett referensvärde 6. LIPID I en efteranalys av sekundärpreventionsstudien lipid (pravastatin 40 mg/dag vs placebo, genomsnittlig uppföljningstid 6,1 år) jämfördes data för åldersgrupperna 31 64 år respektive 65 75 år 1. Ingen skillnad mellan grupperna sågs i förekomst av hepatiska, muskulära, dermatologiska, respiratoriska, gastrointestinala, renala eller traumatiska negativa händelser ( adverse events ), och den var inte signifikant skiljd från placebo. I den äldre pravastatingruppen sågs högre förekomst av cancer jämfört med den yngre gruppen, men den var inte signifikant skiljd från placebo i samma åldersgrupp. Antalet randomiserade patienter i åldersgruppen <65 var 2771 på pravastatin respektive 2729 på placebo och i åldersgruppen 65 år 1741 på pravastatin och 1773 på placebo. Totalt 1346 patienter var 70 75 år. JUPITER I en efteranalys av primärpreventionsstudien jupiter (rosuvastatin 20 mg/dag vs placebo, median uppföljningstid 1,9 år) presenteras säkerhetsdata uppdelat i åldersgrupperna 50 69 år (n=12107) respektive 70 97 år (n=5695) 3. Se tabell nedan. Medianåldern i den äldre gruppen var 74 år. Det var ingen statistiskt signifikant skillnad jämfört med placebo för någon av händelserna i den äldre åldersgruppen. Få fall av myopati förekom i båda åldersgrupperna. Ett
fall av icke-fatal rabdomyolys rapporterades och gällde en 90-årig patient med febril influensa, pneumoni och traumainducerad myopati som ingick i rosuvastatingruppen 7. 0 69 år 70 97 år Rosuvastatin Placebo HR Rosuvastatin Placebo HR n=6023 n=6084 (95% CI) n=2878 n=2817 (95% CI) n (frekvens/ 00 personår) n (frekvens/ 100 personår) Någon allvarlig AE 730 (6,07) 793 (6,51) 0,93 622 (10,93) 584 1,05 (0,84-1,03) (10,45) (0,93-1,17) Muskelsvaghet, stelhet 927 (8,14) 908 (7,85) 1,04 494 (8,92) 467 1,04 eller smärta (0,94-1,13) (8,50) (0,92-1,19) Myopati 6 (0,05) 6 (0,05) 1,01 4 (0,06) 3 (0,05) 1,31 (0,33-3,14) (0,29-5,84) Rabdomyolys 0 0 1 0 Nydiagnosticerad cancer 154 (1,21) 159 (1,23) 0,98 144 (2,30) 155 (2,54) 0,91 (0,79-1,22) (0,73-1,14) Dödsfall cancer 17 (0,13) 27 (0,20) 0,63 18 (0,27) 31 (0,48) 0,58 (0,35-1,16) (0,32-1,03) Gastrointestinala besvär 1088 (9,72) 1090 (9,54) 1,02 665 (12,41) 621 (11,71) 1,06 (0,94-1,11) (0,95-1,18) Renala störningar 313 (2,51) 289 (2,28) 1,10 222 (3,63) 191 (3,17) 1,14 (0,94-1,29) (0,94-1,39) Blödning (1,03) 169 (1,32) 0,78 127 (2,04) 106 (1,73) 1,18 (0,62-0,98) (0,91-1,53) Hepatiska störningar 155 (1,22) 127 (0,99) 1,24 61 (0,96) 59 (0,95) 1,01 (0,98-1,57) (0,71-1,45) Nydiagnosticerad diabetes 188 (1,48) 152 (1,18) 1,26 82 (1,30) 64 (1,03) 1,2 (1,02-1,56) (0,90-1,74) HR=hazard ratio, Cl=confidence interval, AE=adverse event Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) I en efteranalys av data från sekundärpreventionstudien 4S (simvastatin 20 40 mg/dag vs placebo, genomsnittlig uppföljningstid 5,4 år) presenteras vissa säkerhetsdata uppdelat i åldersgrupperna <65 år respektive 65 år 4. Se tabell nedan. Antalet statinbehandlade patienter 65 år var dock begränsat i denna studie.
Genomsnittlig ålder i den äldre gruppen var cirka 67 år. En mindre andel allvarliga händelser som bedömdes vara relaterade till läkemedlet inträffade i den äldre gruppen än den yngre och andelen var lika stor som för placebo i båda åldersgrupperna. I artikeln framgår också att det i gruppen 65 år var statistiskt signifikant vanligare med ökning av ASAT och ALAT hos simvastatinbehandlade patienter jämför med placebo, men dessa var vanligen lätta stegringar och övergående. Ålder < 65 år Ålder 65år Simvastatin Placebo Simvastatin Placebo n=1703 n=1720 n=518 n=503 n (%) n (%) n (%) n (%) Studieavbrott, annan 175 (10,3) 221 (12,8) 58 (11,2) 71 (14,1) orsak än död Avbrott pga biverkning 92 (5,4) 87 (5,1) 30 (5,8) 39 (7,8) Någon klinisk AE 1472 (86,4) 1509 (87,7) 458 (88,4) 466 (92,6) Allvarlig klinisk AE 819 (48,1) 956 (55,9) 298 (57,5) 345 (68,6) Allvarlig lm-relaterad AE 14 (0,8) 14 (0,8) 2 (0,4) 2 (0,4) Icke allvarlig, lm-relaterad AE 179 (10,5) 189 (11,0) 76 (14,7) 67 (13,3) Någon AE avseende labvärden 453 (26,6) 405 (23,5) 128 (24,7) 103 (20,5) Allvarlig AE labvärden 5 (0,3) 7 (0,4) 3 (0,6) 0 Allvarlig, lm-relaterad AE 1 (0,1) 2 (0,1) 0 0 labvärden Icke allvarlig lm-relaterad AE 124 (7,3) 106 (6,2) 28 (5,4) 26 (5,2) labvärden AE=adverse event SPARCL I en efteranalys av sekundärpreventionsstudien SPARCL (atorvastatin 80 mg/dag vs placebo, median uppföljningstid 4,9 år) presenteras vissa säkerhetsdata uppdelat i åldersgrupperna <65 år respektive 65 år 2 Se tabell. Genomsnittsåldern i den äldre gruppen var 72,4 år. Andelen som rapporterade myalgi och myopati var inte större bland den äldre gruppen atorvastatinbehandlade patienter jämfört med yngre. I den yngre gruppen förekom två fall av rabdomyolys, båda i placebogruppen. I den äldre gruppen förekom 2 fall i den atorvastatinbehandlade gruppen och ett fall i placebogruppen. 6
Ålder < 65 år Ålder 65år Atorvastatin Placebo Atorvastatin Placebo n=1212 n=1270 n=1153 n=1096 n (%) n (%) n (%) n (%) Någon AE 1109 (92) 1139 (90) 1088 (94) 1016 (93) Någon allvarlig AE 392 (32) 400 (32) 534 (46) 524 (48) AE som bedömdes ha 401 (33) 349 (28) 403 (35) 260 (23) samband Myalgi 75 (6) 75 (6) 54 (5) 65 (6) Myopati 4 (0,3) 6 (0,5) 3 (0,3) 1 (0,1) Rabdomyolys 0 2 (0,2) 2 (0,2) 1 (0,1) (subgrupp av myopati) ALAT eller ASAT > 3 x ULN vid 10 (0,8) 3 (0,2) 11 (1) 0 2 konsekutiva mätningar CK > 10 x ULN vid 1 (0,1) 0 1 (0,1) 0 2 konsekutiva mätningar AE=adverse event ULN Upper Limit of Normal PROSPER Studien PROSPER inkluderade bara äldre patienter. Populationen bestod av patienter 70 82 år som i primärpreventivt eller sekundärpreventivt syfte fick pravastatin 40 mg/dag (n=2891) eller placebo (n=2913) med en genomsnittlig uppföljningstid på 3,2 år (5). Genomsnittsåldern var cirka 75 år. Någon negativ händelse (adverse event) rapporterades av 55% i placebogruppen och 56% i pravastatingruppen. Allvarliga händelser rapporterades i liknande utsträckning för båda grupperna. Inga fall av rabdomyolys förekom. Det rapporterades 36 fall av myalgi i pravastatingruppen och 32 i placebogruppen. I PROSPER, sågs en ökad förekomst av cancer i statingruppen. Senare publicerade översikter som sammanställt data avseende cancerrisk och statiner har dock inte påvisat någon säkert ökad risk 8 9. Kontakta ulic@lul.se om du vill ha referenslistorna till utredningarna. 7