Dok-nr 05242 Författare Version Göran Gyllenhammar, Apotekare, Klinisk farmakologi 2 Godkänd av Giltigt fr o m Martin Magnusson, vårddirektör, Regionledning lednstab 2018-02-01 Läkemedelskommitténs expertgrupp Endokrinologi - rekommendation av läkemedel vid hypertoni Sammanfattning En enkel behandlingstrappa att följa, om patienten inte har någon annan sjukdom eller kontraindikation som gör att man vill starta/välja annorlunda är; T. Losartan 50 mg 1x1, med en blodtryckskontroll efter 4 veckor. Om målblodtryck inte nåtts öka till 2x1, med ny kontroll efter 4 veckor. Om målet fortfarande ej nåtts, byt till T. Losartan/Hydroklortiazid 100/25 mg 1x1, med en ny kontroll efter 4 veckor. Vid varje återbesök/blodtryckskontroll bör Na, K samt Krea/eGFR kontrolleras. Om målblodtryck fortfarande inte uppnåtts komplettera med T. Amlodipin 5 samt 4 veckor senare vid behov öka till 10 mg 1x1, förslagsvis till kvällen för att undvika hypotensiva besvär dagtid och en bättre blodtryckssänkning under efternatten, och därefter med T. Atenolol 50 mg 1x1. Om målblodtrycket fortfarande inte uppnåtts, komplettera med mer diuretika (spironolakton vid normalt kalium samt kreatinin, eller loopdiuretika vid kalium samt kreatinin i överkant eller stegrat). Börja med T Spironolakton 25 mg 1x1, eller C Furix R 30 mg 1x1 och öka därefter vid behov beroende Krea samt K den ena eller den andra eller komplettera med varandra. Data visar på en bättre blodtryckssänkande effekt vid resistent hypertoni (RAASblockad + diuretika + Ca-antagonist) med spironolakton 25 samt vb 50 mg 1x1 jämfört med betareceptorblockerare eller alfareceptorblockerare, varför detta rekommenderas i första hand, om inte allvarliga problem med Kreatinin samt Kalium föreligger. Rekommendation om uppföljande blodtrycks samt labkontroll 2-4 veckor efter start, eller fortsatta justering av doserna. Därefter kan behandlingen kompletteras med en alfareceptorblockerare. OBS; att kombinationen Calciumantagonist och alfareceptorblockerare leder till en ökad risk för ortostatism. Var därför noggrann med att efterfråga yrsel vid uppresning liksom vid behov blodtryck i stående. Vid risk för blodtrycksfall, läkemedelsbiverkningar rekommenderas halverade startdoser, samt att frikostigt mäta blodtrycket utanför mottagningen, med t ex hem- eller 24- timmarsblodtryck. Angiotensinreceptorblockerare (ARB), Angiotensin converting enzyme hämmare (ACE), Calciumantagonister (CA), Diuretika (D) samt betareceptorblockerare (BB) har likartad blodtryckssänkande effekt, likartad frekvens biverkningar, likartad kardiovaskulär skyddseffekt, och en likartad kostnad, ca 300 kr/år. ACE-hämmare (Enalapril) är mer väldokumenterade än ARB (Losartan), men då ca 10-15 % av patienterna får hosta på behandlingen, den blodtryckssänkande effekten är likartad, priset väsentligen detsamma och en kombinationstablett med 25 mg hydroklortiazid saknas, har Losartan valts före Enalapril som startläkemedel i behandlingstrappan, men för de som är välinställda och ej uppvisar biverkningar ska behandlingen ej bytas. Amlodipin 5 mg rekommenderas som startdos, då fler får biverkningar vid start med 10 mg. Riktlinjer - medicinska Sida 1/7 3. Allmänheten
De flesta patienter behöver två eller fler läkemedel för att nå behandlingsmålet; ett systoliskt blodtryck under 140 mm Hg. Med fördel kan det tredje läkemedlet läggas till kvällen, enligt nyare rekommendationer, för att undvika ortostatiska besvär dagtid och för att få en bättre blodtryckssänkande effekt under efternatten. För personer med proteinuri, kan man sträva mot ett målblodtryck på <130/80 och vid diabetes <140/85. För patienter > 50 år och med en förhöjd risk för en kardiovaskulär händelse eller > 75 år och ett systoliskt blodtryck (SBP) > 130 kan man överväga ett SBP mål < 120. Jmfr nedan, SPRINT-studien. En förenklad behandling är kombinationstabletten med losartan och hydroklortiazid, som är billigare och underlättar compliance än varje del för sig. Undvik kombinationen ARB+ACE-hämmare vid hypertoni. Läs mer nedan. NYHETER 1) Nya amerikanska riktlinjer Nyligen har det kommit nya amerikanska riktlinjer som helt omkullkastar nuvarande syn på vad som är högt blodtryck, samt målblodtryck och är mycket aggressivare än tidigare. Samtidigt som dessa presenterats har det kommit en ny svensk metaanalys på behandlingsstudier från Umeå, som inte instämmer i bedömningen att aktuellt målblodtryck ska vara > 130/80, för alla. Tvärtom menar man att ett blodtrycksmål < 140/90 är lagom vid primärprevention men kan övervägas för att minska risken för kardiovaskulära händelser men inte mortalitet vid känd sekundärprevention. I nuläget har expertgruppen valt att följa tidigare definition och målvärde för högt blodtryck. Samtidigt har de amerikanska riktlinjerna lyft fram hem och 24-timmars blodtrycksregistrering för diagnostik samt uppföljning och i detta instämmer expertgruppen. 2) Hemblodtryck Moderna studier har vid flera tillfällen bekräftat att även strikt standardiserat uppmätta blodtryck på mottagningen kan skilja kraftigt från värden som mäts upp utanför mottagningen. För våra patienter är det ofta en fråga om att man får högre värden på mottagningen eftersom patienten upplever stress där, men det motsatta förekommer också, dvs att patienten har högre blodtryck hemma än på mottagningen. Vid ambitiös blodtryckssänkning, hos patienter med hög kardiovaskulär risk samt hos de med symtom på hypotoni eller ortostatism rekommenderas därför särskilt att hemblodtryck eller dygnsmätning av blodtrycket utförs för att detta skall kunna ligga till grund för värdet av mottagningsblodtrycksmätningarna. Hemblodtryck har nyligen utretts av SBU och man har sett att det är minst lika bra som mottagningsblodtryck för att styra terapin. Genom att använda det kan sjukvården spara både tid, resurser och få ett riktigare blodtrycksvärde. Man fann också studier som visar att man kan minska antalet antihypertensiva läkemedel hos många patienter om man utgår från hemblodtrycksmätningar. Säkerligen består en stor del av de biverkningar som patienter erfar vid blodtrycksbehandling (yrsel, ostadighet) på att man ger onödigt mycket läkemedel om man styr terapin enbart utifrån mottagningsblodtryck. Nyligen har data från användande av automatiska blodtrycksmätare på mottagningen publicerats. Dessa kan tyvärr ge upphov till såväl falskt förhöjda som låga blodtryck. Undersökningsmetoden bör således undvikas, och ersättas av i första hand hemblodtryck och Riktlinjer - medicinska Sida 2/7 3. Allmänheten
i andra hand 24-timmarsblodtryck. OBS att hemblodtrycksutrustning och patientens teknik med densamma måste kontrolleras vid ett besök så eventuell korrektion av värdena kan göra i efterhand. Många halvautomatiska mätare visar lite för höga eller för låga värden (±10 mmhg är inte ovanligt). Vid hemblodtryck rekommenderas upprepade mätningar där man framför allt använder det genomsnittliga resultatet för att styra behandlingen, och målvärdet är då i huvudsak <135/85 mmhg. 3) Nya behandlingsmål < 140/90 (bara hypertoni), <150 för de > 80 år och där man också bör ha ett systoliskt blodtryck >140 mm Hg i stående, eller <140/85 vid påvisad diabetes, är de i dag gällande behandlingsmålen, enligt de senaste europeiska riktlinjerna. I de tidigare amerikanska riktlinjerna var målblodtrycken väsentligen desamma och man betona de här även betydelsen av ett strukturerat arbetssätt, med behandlingsalgoritmer samt täta återbesök intill dess att målblodtrycket nåtts. Man har då kunnat se en ökad måluppfyllelse från ca 50 till 80 %. Dessa, senare värderingar kvarstår. I dagens läge har fem olika läkemedelsgrupper dokumentation på blodtryckssänkning samt sekundärt till denna en minskning av kardiovaskulär sjukdom (CVS). Dessa grupper är ACEhämmare, kalciumantagonister, tiaziddiuretica, betablockerare, samt angiotensin-iireceptorblockerare (ARB). De ger alla en jämförbar blodtryckssänkning, riskreduktion av CVS samt en väsentligen jämförbar förekomst av biverkningar, även om arten av dessa beror på det enskilda preparatet allt till ett väsentligen jämförbart pris, < 1 kr/dag. Tillsvidare rekommenderas liksom tidigare, att de patienter som redan behandlas med betablockerare att fortsätta med detta. Om patienten känner oro för sin behandling eller uppvisar biverkningar kan man byta efter sedvanlig dosuttrappning. Vid nystart av blodtryckssänkande behandling rekommenderas i första hand, om det inte finns något som talar för en betablockare (t ex migrän, angina pectoris, hjärtsvikt, hjärtklappning), att man börjar med något av de andra förstahandsmedlen, och att man använder betablockerarna som en tilläggsbehandling om blodtrycksmålen ej nås. Detta är i samstämmighet med TLV s beslut, där betablockerare bara är subventionerade om andra blodtryckssänkande läkemedel prövats först. Viktigt att komma ihåg vid behandling, är att de flesta patienter behöver två eller fler läkemedel, för att nå behandlingsmålen ovan. I november 2015 presenterades 2 nya studier, som åter ifrågasätter vårt aktuella behandlingsmål, ett SBP < 140. Se nedan; SPRINT (4), samt metaanalysen i Lancet (5). I BMJ 2016 presenterades en svensk metaanalys (6) som belyste värdet av att sänka ett systoliskt blodtryck > 140 hos patienter med diabetes. Senare behandlingsstudier 1) HYVET. 3845 patienter äldre än 80 år, väsentligen friska och med ett systoliskt blodtryck > 160 mmhg, randomiserades till diuretika samt ACE-hämmare eller placebo. Målblodtryck < 150/80, men OBS att man skulle ha systoliskt blodtryck i stående på >140 mmhg. Resultat; mycket positiva resultat på stroke, hjärtsvikt samt död. Slutsats; äldre friska kan/bör behandlas aktivt, om de har en hypertoni utan ortostatism. 2) ACCOMPLISH. 5721 patienter äldre än 60 år, med tecken på arteriosklerotisk kärlskada och med ett systoliskt blodtryck > 160 mmhg, randomiserades till ACE-hämmare + kalciumantagonist eller ACE-hämmare + diuretika. Resultat; mycket positiva resultat på kardiovaskulära endpoints. Tolkning; kombinationen ACE-hämmare + kärlselektiv kalciumantagonist kan/bör väljas före ACE-hämmare + diuretika. Riktlinjer - medicinska Sida 3/7 3. Allmänheten
3) ONTARGET. 25 620 patienter med hög kardiovaskulär risk för ett återinsjuknande eller patienter med typ 2-diabetes och riskfaktorer randomiserades till en ACE-hämmare, en ARB eller en kombination av dessa. Resultat; ARB telmisartan var inte sämre än ramipril ur kardiovaskulär synvinkel. Någon signifikant skillnad i effekt sågs inte heller mellan kombinationen och ACE-hämmaren ramipril. Ett likartat antal biverkningar sågs mellan ACE-hämmaren och ARB frånsett hosta, men fler med kombinationen. Tolkning; ACEhämmare är förstahandsmedel. Telmisartan har likartade, inte inferiora skyddseffekter på kardiovaskulär sjukdom. En kombination av en ACE-hämmare och telmisartan ger inga kardiovaskulära fördelar men fler biverkningar. 4) SPRINT. Denna studie tillsammans med en tidigare metaanalys, är de som framförallt legat till grund för de nya amerikanska riktlinjerna. 2015 publicerades SPRINT, en studie sponsrad av amerikanska myndigheter, där man randomiserade 9361 patienter med en hög kardiovaskulär risk, men ej med diabetes eller genomgången stroke och ett systoliskt blodtryck (SBP) > 130 mm Hg, till antingen ett målblodtryck < 140 eller < 120. Den första gruppen fick knappt 2 och den andra gruppen knappt 3 läkemedel per deltagare, och man nådde att SBP på 136 respektive 121 mmhg. Studien avbröts i förtid, pga signifikant färre händelser i primär endpoint samt total död. Å andra sidan uppvisade dock, den mer aktivt behandlade gruppen signifikant fler allvarliga biverkningar. 5) I en ny översiktartikel och metaanalys i Lancet i november 2015 kunde man konstatera att i en kardiovaskulär högriskgrupp, att en mer aktiv behandling till ett lägre blodtryck 133/76 vs 140/81, ledde till färre kardiovaskulära händelser men ingen minskning av hjärtsvikt, kardiovaskulär eller total mortalitet. Samtidigt noterades fler biverkningar. 6) Vid en metaanalys av 49 studier, som inkluderade närmare 75000 patienter med typ 2- diabetes, kunde man konstatera att om man sänkte ett initialt systoliskt blodtryck > 140 till lägre värden minskade total och kardiovaskulär död. Om man startade vid ett lägre systoliskt blodtryck och sänkte det ytterligare ökade i stället risken för kardiovaskulär död, utan någon annan vinst. Förstahandsmedel, förutom losartan (se ovan) Då det föreligger indikation för medicinsk behandling av högt blodtryck är; ACE-hämmare i form av enalapril, kalciumantagonisten amlodipin (alt felodipin) samt hydroklortiazid ev kombinerat med amilorid, alla rekommenderade försthandsmedel. Enalapril är idag den bäst dokumenterade och mest prisvärda ACE-hämmaren. Dos är 20 mg 1x1, om ej hjärt- eller njursvikt föreligger, då en lägre startdos och försiktig upptitrering rekommenderas. Ramipril har numera likvärdigt dokumenterade effekter och samma pris. Av de kärlselektiva kalciumantagonisterna rekommenderas amlodipin alt. felodipin 5-10 mg 1x1 av dokumentationsskäl och lokal terapitradition. De kan i första hand kombineras med ACE-hämmare och betablockerare. Lerkanidipin 10 och 20 mg 1x1, är en kärlselektiv calciumantagonist, som ffa kan användas till de patienter som får besvärande benödem vid användande av den här läkemedelsgruppen. Tidigare patent på läkemedlet är nu slut och priset väsentligen jämförbart med de andra förstahansmedlen. Diuretika, i form av bendroflumetiazid eller hydroklortiazid är bland våra bäst dokumenterade preparat. Då de används som singelterapi bör en kombination med amilorid användas för att minska förlust av kalium samt magnesium i urinen, rekommenderat är Amiloferm mite. Vid kombination med ACE-hämmare bör dock detta preparat ersättas av Salures, eller Esidrex, för att undvika hyperkalemi. När diuretika används i rekommenderade doser, är de metabola bieffekterna minimala. Låga doser (6,25-12,5 mg) finns även som Riktlinjer - medicinska Sida 4/7 3. Allmänheten
tilläggsbehandling i fasta kombinationer med ACE-hämmare. Många menar dock att vi i dag använder för låga doser diuretika, och att vi inte skall vara så rädda för Salures 5 mg eller Esidrex 25 mg. Jfr att i Amiloferm mite, resp Amiloferm är hydroklortiaziddoserna 25 resp 50 mg. Den låga dosen hydroklortiazid är idag den största nackdelen med en del av kombinationstabletterna med ACE-hämmare. Användning av loop-diuretika vid blodtrycksbehandling bör begränsas, då den blodtryckssänkande effekten är måttlig, dokumentation på kardiovaskulär sjukdom saknas, biverkningar som pollakisuri är vanligt samt av kostnadsskäl. De bör först bli aktuella vid ett stegrat kreatinin, eller då patienten redan behandlas med en kombination av de fyra förstahandsmedlen. Vid en normal njurfunktion rekommenderas en retardberedning, och först vid ett egfr ned mot 30, att det ersätts av en vanlig tablett. Aldosteronantagonisten spironolakton har en god blodtryckssänkande effekt och har sedan tidigare rekommenderats i Östergötland. Den kan av dessa skäl rekommenderas som ett alternativ, men end-pointdata saknas vid hypertoni, och kostnaden är högre. Positivt är att det finns endpointdata vid hjärtsvikt (RALES), vilket kan öka möjligheten för kardiovaskulära behandlingsvinster även vid enbart hypertonibehandling. Den kan framförallt bli aktuellt vid en terapiresistent hypertoni, trots en kombination av de fyra "förstahandsmedlen". Startdos, 25 mg 1x1, med möjlighet till dosökning 50 mg 1x1 om målblodtryck ej uppnås och Kreatinin samt K tillåter detta. Betablockerare, i form av atenolol (T. Atenolol 50 mg 1x1) har sedan tidigare ansetts som ett lämpligt förstahandsmedel. Så var det även i den 2004 publicerade SBU-rapporten. De kardiovaskulära vinsterna vid behandling med atenolol har dock därefter ifrågasatts (mindre skydd mot ffa. stroke) och dess värde är nu mer oklart (se ovan). Atenolol är den klart bäst dokumenterade betablockeraren. Andra betablockerare har ej bättre dokumentation. Gruppen används nu ffa som andrahandsmedel om det inte föreligger speciella skäl (se ovan). Behandlingen kostar ca 200 kronor/år. Om blodtrycket ligger kvar över målnivån 140/90 eller 140/85 vid diabetes kan preparaten ovan kombineras. Vid ev. biverkningar bör man i första hand byta till ett preparat från någon av de andra grupperna. Andrahandsmedel Andrahandsmedel är icke kärlselektiva kalciumantagonister. Av icke kärlselektiva kalciumantagonister finns diltiazem (Cardizem ) och verapamil (Isoptin ). Båda är idag väldokumenterade avseende blodtryckssänkande effekter, biverkningar samt kardiovaskulära vinster. Effekter som är jämförbara med förstahandsmedlen ovan. Diltiazem ges liksom verapamil till patienter utan betablockerare för att undvika kardiella retledningsstörningar (AV-block I-III). De har en begränsad subvention. Tredjehandsmedel Tredjehandsmedel är alfareceptorblockerare (Alfadil ) och imidazolinreceptorblockerare (Physiotens ). Efter ALLHAT-studien samt av kostnadsskäl finns det ingen anledning att använda alfareceptorblockerare, mer än i mycket speciella lägen, då man inte når tillräcklig blodtryckskontroll med de andra antihypertensiva läkemedlen. Physiotens är ett nyare läkemedel, som likt clonidin (Catapressan ) interagerar med centrala receptorer och på detta sätt leder till en minskad sympatikusaktivitet perifert, samt kärldilatation, och på grund av detta en blodtryckssänkning. Physiotens ger mindre biverkningar, fr a muntorrhet, än klonidin. Det är metabolt inert och kan kombineras med Riktlinjer - medicinska Sida 5/7 3. Allmänheten
andra blodtryckssänkande läkemedel. Endpointdata saknas och läkemedlet är dyrt. De har bägge en begränsad subvention. Äldre Äldre kan behandlas med samma blodtryckssänkande läkemedel som yngre. Målblodtryck för välmående patienter < 80 år är < 140/90 samt för de > 80 år är det 140-150 mmhg (jmfr HYVET ovan). Jämför dock även den nya SPRINT, som pekar på behandlingsvinter med ett målblodtryck < 120. Se ovan. Det är dock viktigt att vara observant på ortostatiska blodtrycksfall och ofta kombinera sittande med ett stående blodtryck, för att hitta detta. Om det föreligger, begränsar detta blodtrycksfall samt ev ortostatisk yrsel möjligheten att nå målblodtrycket. Män med prostatabesvär kan behandlas med en alfareceptorblockerare, då det minskar problemen med urinträngningar. Detta läkemedel leder dock till en ökad risk för ortostatism, inte minst i kombination med kärlselektiva kalciumantagonister. Referenser 1) Klingbeil A U., et al. A Meta-analysis of the Effects of Treatment on Left Ventricular Mass in Essential Hypertension. Am J Med. 2003; 115:41-46 2) Carlberg B., et al. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;364:1684-89 3) Lindholm L.J., et al. Should b-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005;366:1545-53. 4) SBU-Rapport nr 170, 2004. Måttligt förhöjt blodtryck. En systematisk litteraturöversikt. 5) Strippoli G F M., et al: Effects of angiotensin convertin enzyme inhibitors and angiotensin II receptor entagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy:systemtic review. BMJ 2004;329:828. 6) Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D, et al; the HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. Epub 2008 Mar 31. 7) Jamerson KA; Avoiding Cardiovascular events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension Trial. The first hypertension trial comparing the effects ot two fixed-dose combination therapy regimens on cardiovascular events: Avoiding Cardiovascular events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH). J Clin Hypertens. (Greenwich 2003;5 (4 Suppl 3):29-35. 8) The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358:1547-59. 9) Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiontensinconverting-enzyme inihibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. NMed.2000;342:1453. 10) Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket. 11) Cushman WC., Evans GW., Byington RP., Goff DC Jr., Grimm RH Jr., Cutler JA., et al.; ACCRD Study Group. Effects of Intensive Blood-pressure Control in Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2010; 362: 1575-85 12) Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: A European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27: 2121-2158. 13) Cooper-DeHoff RM, Gong Y, Handberg EM, Bavry AA, Denardo SJ, Bakris GL et al. Tight Blood Pressure Control and Cardiovascular Outcomes Among Hypertensive Patients With Diabetes and Coronary Artery Disease JAMA. 2010; 304: 61-68. 14) Cederholm J, Gudbjörnsdottir S, Eliasson B, Zethelius B, Eeg-Olofsson K, Nilsson PM. Systolic blood pressure and risk of cardiovascular diseases in type 2 diabetes: an observational study from the Swedish national diabetes register. J Hypertens 2010; Jul 14. [Epub ahead of Print]. 15) Patel A; ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Woodward Riktlinjer - medicinska Sida 6/7 3. Allmänheten
M, Billot L et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007; 370: 829-40. 16) Östgren CJ,. Nilsson Peter M. Blodtrycksmålet 130/80 vid typ 2-diabetes bör omprövas. Läkartidningen 2010; 107: 2946-47 17) 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Journal of Hypertension 2013; 31: 1281-1357 18) Go A.S. et al. An effective approach to high bloopressure control: A science advisory from the American Heart Association, the American College of Caridology, and the Centers for Disease Control and Prevention. Hypertension, published online November 15, 2013 19) The Blood Pressure Lowering Treatment Trialist s Collaboration: Blood pressurelowering treatment based on cardiovascular risk: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2014; 384: 591 98. 20) Att förebygga aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom med Läkemedel bakgrundsdokumentation. Information från Läkemedelsverket 5: 2014. 23. 21) 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in AdultsReport From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014;311(5):507-520. doi:10.1001/jama.2013.284427. 22) The Sprint research group. A randomized Trial of Intensive versus Standard Blood- Pressure Control. Published November 9 2015 at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1511939. 23) Xie E., Atkins E., Lv J., et al Effects of intensive blood-pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta-analysis. Published online November 6, 2015. http//:dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(15)0085-3 24) Willamis B., MacDonald T., Marant S., et al. Spironolakton versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double.blind, crossover trial. Published online September 21, 2015. http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(15)00257-3 25) Brunström M, Carlberg B. Effect of antihypertensive treatment at different blood pressure levels in patients with diabetes mellitus: systematic review and meta-analyses. BMJ 2016; 352: i717 26) Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE Jr, Collins KJ, Dennison Himmelfarb C, DePalma SM, Gidding S, Jamerson KA, Jones DW, MacLaughlin EJ, Muntner P, Ovbiagele B, Smith SC Jr, Spencer CC, Stafford RS, Taler SJ, Thomas RJ, Williams KA Sr, Williamson JD, Wright JT Jr. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2017 27) Brunstrom M., Carlberg B. Association of Blood Pressure Lowering With Mortality and Cardiovascular Disease Across Blood Pressure Levels A Systematic Review and Metaanalysis. JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2017.6015 28) Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2016;387(10022):957-967. Riktlinjer - medicinska Sida 7/7 3. Allmänheten