Beslut i anmälningsärende Dnr. W654/04 2004-12-19 Ärende Eli Lilly Sweden AB./. Bristol-Myers Squibb AB angående marknadsföring av Abilify på ett tema om att preparatet är det första läkemedlet som verkar genom stabilisering av dopaminsystemet. Abilify (aripiprazol) är ett nytt antipsykotikum med ATC kod N05A X12 Anmärkning Eli Lilly Sweden AB (EL) anmärker på formuleringen att Abilify är det första läkemedlet som verkar genom stabilisering av dopaminsystemet (bil 1), med referens till Stahl. EL finner inte att vare sig Stahls artikel eller produktresumén (SPC) stödjer marknadsföringen på denna punkt, och anser därför att påståendet om stabilisering inte är meningsfullt eller balanserat. Som jämförelse mellan Abilify och andra antipsykotiska läkemedel är det enligt EL direkt och indirekt ägnat att vilseleda, såsom ett suggestivt förledande uttryck, i strid med artikel 1, 2, 4 och 12 i Regler för Läkemedelsinformation. EL menar att stabilisering är ett mycket starkt suggestivt uttryck. Alternativa tillstånd är instabila, vilket leder tankarna till kritiska situationer och onormala förhållanden. Framför allt psykiatriker använder begreppet stabil och stabilisering i sin kliniska vardag och i mer formella vårdprogram för att beskriva hur en agiterad patient lugnas ned och kan bli föremål för en mer långsiktig behandling. Begreppet är alltså enligt EL både i allmänt tal och speciellt för målgruppen, starkt positivt värdeladdat. I produktresumén beskrivs verkningsmekanismen på följande sätt: Det har föreslagits att effekten av aripiprazol vid schizofreni medieras genom en kombination av partiell agonism vid dopamin D2- och serotonin 5HT1a-receptorer och antagonism vid serotonin 5HT2-receptorer. Aripiprazol visade egenskaper som antagonist i djurmodeller av dopaminerg hyperaktivitet och egenskaper som agonist i djurmodeller av dopaminerg hypoaktivitet. Aripiprazol visar hög bindningsaffinitet för dopamin D2- och D3-, serotonin 5HT1a-, och 5HT2a-receptorer och moderat affinitet till dopamin D4-, serotonin 5HT2c- och 5HT7-, alpha1 adrenerga- och H1 histaminreceptorer. Aripiprazol visade också moderat affinitet till återupptagsreceptorer för serotonin samt ingen påvisbar affinitet till muskarinreceptorer. Interaktion med andra receptorer än dopaminreceptorer och subtyper av serotoninreceptorer kan förklara några av de andra kliniska effekterna av aripiprazol. Här saknas alltså enligt EL helt något stöd för annat än att Abilify skulle ha en viss profil i sin påverkan på olika signalsubstanser, inklusive dopamin. Något stöd för att denna profil skulle vara 1
bättre eller sämre än andra produkters motsvarande profiler saknas helt. Likaså saknas stöd för att betrakta den ena eller andra profilen som mer stabiliserande än någon annan. Tvärt om nämns också påverkan på andra signalsubstanser som en möjlig orsak till produktens kliniska profil. Som jämförelse citerar EL motsvarande stycke ur Zyprexas SPC: I de prekliniska studierna visade olanzapin (Ki; <100nM) receptoraffinitet för serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerga muskarinreceptorer m1- m5; 1-adrenoreceptorer och histamin-h1-receptorer. Beteendestudier på djur visade 5HT, dopamin och kolinerg antagonism som bekräftar receptorbindningsprofilen. Olanzapin uppvisade större in vitro affinitet för serotonin 5HT2 än för dopamin-d2-receptorn och större 5HT2 in vivo aktivitet än D2. Elektrofysiologiska studier visade att olanzapin selektivt minskade aktiviteten vid mesolimbiska (A10) dopaminerga neuron men hade liten effekt på de striatala (A9) förgreningarna som är involverade i de motoriska funktionerna. Olanzapin minskar ett stereotypt beteende, ett mått på antipsykotisk effekt, i lägre doser än de som ger katalepsi (motorisk biverkan). Till skillnad från vissa andra neuroleptika ökar olanzapin svaret i ett anxiolytiskt test. Resultat från en PET-studie (Positron Emission Tomography) med friska försökspersoner som givits en oral engångsdos av 10mg visar att olanzapin binds mer till 5HT2A än dopamin-d2- receptorn. I ytterligare en studie (SPECT imaging study) på schizofrena patienter konstaterades att patienter som svarade på olanzapin hade lägre bindningsgrad till striatala D2 än de patienter som svarade på typiska neuroleptika och risperidon, en effekt jämförbar med klozapins. Endast en mycket stark motivation skulle enligt EL kunna driva någon att utifrån dessa texter slå fast att den första texten kan sammanfattas som en stabilisering av dopaminsystemet, medan den senare texten beskriver en mindre stabil påverkan. De beskriver olika profiler, men vad som är stabilt respektive inte stabilt står inte att finna i produktresuméerna, skriver EL. Ang. referensen Stahl Denna artikel är enligt EL en genomgång av de teorier som ligger till grund för viss forskning inom schizofreni och hur framtida läkemedel kan vara beskaffade inom ramen för deras reglering av dopamin. Artikeln ( en feature, enligt författaren) utgör ingen vetenskap i sig, utan är av orienterande natur och har granskats av kvalificerade vetenskapsmän. Stahl beskriver i sin featureartikel en klass av kommande substanser som sägs kallas dopamin system stabilization. Författaren har inte själv valt denna formulering, utan hänvisar till det som ett uttryck. Artikeln handlar i övrigt om hur de kommande substanserna förmår att åstadkomma en förändring i bindningen till D2-receptorer och på så sätt åstadkomma en väl avvägd kombination av antipsykotisk effekt utan motoriska biverkningar. Stahl slår enligt EL tidigt fast i artikeln att detta mål idag nås av de atypiska antipsykotiska läkemedlen, alltså av läkemedel som redan finns på marknaden och som dominerar dagens 2
behandling av schizofreni. De nya läkemedlen, har han blott förhoppningar om skall åstadkomma samma goda karamell, skriver EL. Not only do the atypical antipsychotics achieve this goal, but so may a new generation of agents, and by a novel mechanism called dopamine system stabilization. Den därpå följande beskrivningen av den nya verkningsmekanismen handlar uteslutande om hur den förmodade nya klassen av substanser teoretiskt är tänkt att fungera. Aripiprazol nämns som en av dessa nya substanser, men inget belägg ges för att de beskrivna mekanismerna skulle fungera i verkligheten, än mindre att de skulle realiseras genom aripiprazol. Tvärtom i och med att Stahl anger effekt på psykoser utan motoriska biverkningar såsom utmärkande för de nya substanserna, kan man tvivla på att aripiprazol åstadkommit det som Stahl beskriver. I produktresumén för Abilify anges ju EPS-biverkningar ligga långt över placebonivå, och i en direkt jämförelse även något högre än för Zyprexa. Stahl-artikeln är alltså enligt EL inget stöd för att hävda någonting som helst rörande Abilify, förutom att den vid artikelns författande förmodades tillhöra en ny klass av läkemedel och som då ännu bara hade teoretiska styrkor rörande god effekt och eliminerade motoriska biverkningar en kombination som Abilify i sin dokumentation visat sig sakna. Ang BMS:s svar till EL på upphörandeuppmaningen: BMS hänvisar till en rad artiklar, som de lika gärna hade kunnat hänvisa till. I BMS:s slutsats försvarar de användningen av begreppet dopaminstabiliserare men nämner inte frasen Abilify är det första läkemedlet som verkar genom stabilisering av dopaminsystemet. BMS påstår att dopaminstabiliserare är den mest farmakologiskt korrekta beskrivningen, och hänvisar svepande till forskningsfronten inom området och namnger Nobelpristagaren Arvid Carlsson. EL avslutar sin anmärkning med att framhålla att BMS anser att uttrycket dopaminstabiliserare är den farmakologiskt mest korrekta beskrivningen av Abilify, trots att produktresumén hänvisar till denna beskrivning som ett förslag. EL anser att produktresumén därmed tydligt distanserat sig från uttrycket och att det därför måste användas med varsamhet i marknadsföringen. Den anförda och försvarade referensen saknar den vetenskapliga och kliniska relevans som skulle motivera användning av uttrycket. EL betraktar det som uteslutet att BMS skulle använda uttrycket om det inte vore intimt förknippat med positiva associationer för mottagarna, associationer som SPC saknar belägg för (den farmakologisk mest korrekta beskrivningen torde enligt EL vara den första partiella dopaminagonisten ). Att gå så långt som att i rubrikform slå fast att Abilify är det första läkemedlet som verkar genom stabilisering av dopaminsystemet, anser EL strider mot artikel 1, 2, 4 och 12 i Regler för Läkemedelsinformation. Meningen är enligt EL inte meningsfull och den är obalanserad, den bygger inte på produktresumén, den är direkt och indirekt ägnad att vilseleda såsom ett försåtligt suggestivt förledande uttryck. Slutligen ger den enligt EL mottagaren känslan att produkten i jämförelse med alternativen är klinisk överlägsen, på irrelevanta grunder. 3
Svaromål Bristol-Myers Squibb AB (BMS) inleder sitt svaromål med att vilja beskriva en del fakta angående schizofreni och dess behandling, och en del av bakgrunden inom detta forskningsområde. BMS framhåller att mekanismen för schizofreni och vad som är orsaken till denna sjukdom är inte helt klarlagd. Det finns dock ett antal teorier som innefattar olika delar av hjärnan. I den vetenskapliga litteraturen finns en samstämmighet att dopamin (DA) spelar en viktig roll. Det är också uppenbart att förändringar i dopaminnivån i olika delar av hjärnan har effekt på inte bara de positiva symtomen vid schizofreni utan även de negativa symtomen och yttringar av biverkningar såsom EPS (extrapyramidala symptom) och prolaktinrelaterade symtom. Dopaminhypotesen beskriver olika ledningsbanor i hjärnan där DA nivåerna är förhöjda (i den s.k. mesolimbiska banan, vilket orsakar de positiva symtomen) och några där DA nivåerna är sänkta (i den s.k. mesokortikala banan, vilket orsakar de negativa symtomen). När man använder en DA antagonist minskar de positiva symtomen, men samtidigt påverkas även alla andra dopaminerga system såsom den nigrostriatala banan (vilket orsakar EPS), och den tuberoinfundibulära banan (vilket orsakar förhöjda prolaktinnivåer). Beroende på affinitet till dopaminreceptorn, och det faktum att andra receptorer/signalsubstanser också kan ha effekt på dessa system, kan olika DA antagonister ha något varierande effekt/biverknings-profiler. Aripiprazol skiljer sig från dessa genom att vara en partiell DA agonist och ha en viss egeneffekt. Genom att verka som en partiell DA agonist sänker aripiprazol DA nivåer i banor med förhöjda DA nivåer, och ökar DA nivån i banor med sänkta DA nivåer (vilket beskrivs i produktresumén), och balanserar, eller stabiliserar därmed enligt BMS dopaminsystemen i hjärnan. För att karaktärisera olika substansers farmakologiska aktivitet på nervsystemet är det inom detta forskningsområde nödvändigt att använda in vitro metoder och djurstudier. Tillgängliga kliniska data, och i synnerhet de serum-prolaktinrelaterade effekterna av aripiprazol, stödjer aripiprazols verkningsmekanism som partiell dopaminagonist, vilket särskiljer aripiprazol från övriga antipsykotika. Inget annat antipsykotikum har hittills, i kliniska studier, kunnat påvisa en medelnivåsänkning av prolaktin. I den vetenskapliga litteraturen beskrivs enligt BMS partiella dopaminagonister samstämmigt som stabiliserare av dopaminsystemet, och hänvisar till medskickad referenslista (bil 2). BMS bestrider att den påtalade formuleringen skulle vara varken meningsfull eller balanserad information och strida mot artikel 1. BMS menar att man har stöd för påståendet i både SPC och tillgängliga vetenskaplig litteratur. Aripiprazol är den första tillgängliga, registrerade partiella dopaminagonisten enligt BMS. Verkningsmekanismen förklaras i SPC och stöds enligt BMS av vetenskaplig litteratur, där dopaminstabiliserare är den term som används för att beskriva hur läkemedlet verkar i hjärnan. Beskrivningen av Abilifys verkningsmekanism, som skiljer sig från övriga 4
tillgängliga antipsykotika, måste enligt BMS anses som viktig och meningsfull information för behandlande psykiater. BMS bestrider avvikelse mot artikel 2 och menar att påtalad formulering har stöd i SPC där det anges; Aripiprazol visade egenskaper som en antagonist i djurmodeller med dopaminerg hyperaktivitet, och egenskaper som en agonist i djurmodeller med dopaminerg hypoaktivitet. Det är enligt BMS inte nödvändigt att använda exakt ordalydelse från produktresumén och nya data kan användas inom ramen för informationen i SPC, och hänvisar till W631/2004. BMS skriver vidare, att som nämnts ovan beskrivs partiella dopaminagonister som dopaminstabiliserare i den vetenskapliga litteraturen. BMS har valt uttrycket Abilify det första läkemedlet som verkar genom stabilisering av dopaminsystemet för att på ett tydligare sätt beskriva verkningsmekanismerna för den praktiskt verksamme psykiatrikern som enligt BMS kan vara ovan vid farmakologiska fackuttryck. BMS anser ej heller att formuleringen är vilseledande eller suggestivt förledande (artikel 4). BMS vill framhålla att företaget inte har myntat begreppet dopaminstabiliserare och menar att det finns omfattande vetenskaplig dokumentation för att verkningsmekanismen hos aripiprazol skiljer sig från dem hos andra tillgängliga antipsykotika. Dessutom finns det enligt BMS en generell konsensus i dessa publikationer att aripiprazol verkligen är en dopaminstabiliserare, och hänvisar till den bifogade referenslistan (bil 2). BMS menar att man inte hävdar att aripiprazols farmakologiska profil är bättre, eller sämre, än andra produkters motsvarande profiler. Ej heller att profilen är mer stabiliserande än hos andra läkemedel. Påståendet är en beskrivning av verkningsmekanismen och kan enligt BMS knappast misstolkas som påstående om stabilitet/instabilitet hos patienten, ej heller stabilitet/instabilitet hos andra läkemedel. BMS bestrider också avvikelse mot artikel 12 och vill framhålla att EL medger att verkningsmekanismen för Abilify skiljer sig från andra antipsykotika; den farmakologiskt mest korrekta beskrivningen torde vara: den första partiella dopaminagonisten. BMS kan inte se hur det kan anses som en inkorrekt jämförelse att presentera aripiprazol som den beskrivs i de tillgängliga publikationerna. Sammanfattningsvis anser BMS inte att uttrycket strider mot artiklarna 1, 2, 4 eller 12. Påståendet är enligt BMS baserat på produktresumén och samstämmigheten i den vetenskapliga litteraturen och ej avsett att vara missledande eller suggestivt. Påstående hävdar enligt BMS ej klinisk överlägsenhet, utan försöker beskriva verkningsmekanismen på ett så pedagogiskt, meningsfullt och korrekt vis som möjligt. Bedömning 5
Anmälan ifrågasätter formuleringen att Abilify är det första läkemedlet som verkar genom stabilisering av dopaminsystemet, och då framför allt uttrycket stabilisering, och huruvida en sådan verkningsmekanism är förankrad i gällande SPC. Det framhålls också att uttrycket dopamin stabilizers är rent teoretiskt och gäller kommande tänkbara substanser, dit Abilify inte skulle höra. IGM har att ta ställning till om formuleringen och den antydda verkningsmekanismen kan anses vara förankrad i gällande produktresumé (SPC). Ostridigt är att Abilify enligt SPC och Läkemedelsverkets (LV) monografi visats ha ett flertal intressanta effekter på receptornivå som till del skiljer sig från tidigare s k typiska och atypiska antipsykotiska läkemedel, och därmed bl.a. ha en annan säkerhetsprofil jämfört med t ex haloperidol, risperidon och olanzapin, medan det kliniska effektutfallet visats vara väsentligen jämförbart enligt LV. Abilify har därmed kommit att omtalas i olika sammanhang i positiva termer som tillhörande tredje generationens antipsykotika, eller en ny klass som man ibland vill beteckna som dopamin system stabilizers (DSS). Ostridigt är att även om olika effekter av Abilify på receptornivå noterats, oaktat vad man vill kalla detta, är det fortfarande så att den kliniska signifikansen av den iakttagbara receptorbindningsprofilen inte är riktigt känd, vilket i produktresumén bland annat uttrycks försiktigt i formuleringen att det har föreslagits att effekten av aripiprazol vid schizofreni medieras (IGMs understrykning). I det aktuella fallet anges i rubrikform att Abilify är det första läkemedlet som verkar genom stabilisering av dopaminsystemet, vilket enligt IGM är generaliserande eftersom den kliniska betydelsen vid schizofreni av läkemedlets effekter på dopaminsystemet inte är fullt kända, och att den för Abilify beskrivna annorlunda profilen enligt SPC föreslagits kunna ha betydelse. Abilify karaktäriseras inte i SPC som en dopaminstabiliserare, och ej heller dess verkningsmekanismer. Uttrycket stabilisering av dopaminsystemet är därför inte förankrat i SPCn, och även om Abilify synes ha en annan verkningsprofil än tidigare godkända antipsykotika karakteriseras inte detta i SPC som en stabilisering, ett starkt och positivt värdeladdat uttryck, som dessutom antyder att Abilify därmed skulle ha en mer ändamålsenlig effekt vid schizofreni än alla andra antipsykotika, vilket enligt Läkemedelsverkets värdering inte ännu har visats. Att uttrycket dopamine-serotonin system stabilizer har använts av olika författare i olika typer av artiklar, förändrar inte denna IGMs bedömning, i synnerhet som det inte är säkert klarlagt vem som myntat och låtit sprida det, och i vilket syfte. IGM anser därför att formuleringen är i strid med artikel 2, 4 och 12 (12.4) Beslut 6
Annonsens utformning är enligt IGM i strid med artikel 2, 4 och 12 i Regler för Läkemedelsinformation, och Bristol-Myers Squibb AB har därmed handlat i strid med god branschsed på läkemedelsinformationens område. Ärendet är att bedöma mot bakgrund av det nya avgiftssystem som gäller för 2004. Ärendet är enligt IGM att hänföra till kategorin normalsvår överträdelse. IGM-avgiften bestäms därmed till 80.000 kr (faktura från LIF:s Service AB skickas över senare), och att Bristol-Myers Squibb AB med undertecknandet av bifogad blankett bekräftar att man inte avser att upprepa den påtalade åtgärden. Besvärsanvisning Beslutet kan överklagas hos NBL inom två veckor efter det att Bristol-Myers Squibb AB mottagit beslutet. Med vänlig hälsning Läkemedelsindustrins Göran Wennersten 7